SERVIZIO PER CONVALIDA LABORATORIO PMA. CIG , IMPORTO BIENNALE POSTO A BASE D ASTA ,00 DI CUI 250,00 non suscettibili di ribasso

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1 CAPITOLATO PRESTAZIONALE LOTTO 1 SERVIZIO PER CONVALIDA LABORATORIO PMA CIG , IMPORTO BIENNALE POSTO A BASE D ASTA ,00 DI CUI 250,00 non suscettibili di ribasso PREMESSA Trattasi di un servizio di convalida dei processi di allestimento in asepsi occorrente al Laboratorio di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) - Centro di Sterilità di Coppia, la Crioconservazione dei gameti e l Andrologia, UOC Ostetricia a Ginecologia - in ottemperanza alla normativa vigente della Banca dei tessuti Legge 191/2007 e DL 16/2010 che fa riferimento all EU Guidelines to Good Manufacturing Practice (GMP) Annex 1 per i requisiti minimi richiesti per la lavorazione delle cellule umane. Oggetto: Servizio per effettuare verifica concentrazione particellare e contaminazione microbiologica dell aria e delle superfici per Ambiente di Classe D e per le Cappe Biologiche di classe A del Laboratori di PMA per un importo max pari a circa 6000 per un anno (IVA esclusa). Documenti tecnici di riferimento, Norme ISO e Riferimenti internazionali - Decreto legislative 6 novembre 2007 n.191 (GURI n.261 del 9 novembre 2007) - Decreto legislative 25 gennaio 2010 n.16 (GURI n.40 del 18 febbraio 2010) - EU Guidelines to Good Manufacturing Practice (GMP) Annex 1 (update 2008) - UNI ISO e 2 in tema di Camere bianche ed ambienti associati controllati. - UNI ISO in tema di camere bianche ed ambienti associati controllati "Controllo della - biocontaminazione; - Manuale per le Banche dei Tessuti (I edizione settembre 2009) TIPOLOGIA DEL SERVIZIO La qualità e la sicurezza di tutte le fasi del processo di procreazione medicalmente assistita (PMA) che vanno dall accettazione del campione, raccolta/prelievo dei gameti, manipolazione, crioconservazione, stoccaggio e distribuzione delle cellule riproduttive dipendendo da un monitoraggio costante delle procedure. Durante queste fasi del processo esiste il rischio potenziale che si verifichino degli eventi dannosi per la salute delle cellule, gameti o embrioni con danni immediati al paziente. La fisiologia delle queste cellule riproduttive è molto delicata e risentono in modo determinante di varie condizioni ambientali (T, ph,% CO 2 ) e richiedono condizioni particolari di sterilità. Soltanto una attenzione meticolosa a tutti questi dettagli può ottimizzare le condizioni di crescita degli embrioni umani e la possibilità di avere una gravidanza di ogni paziente. In base al D.Lgs 16/2010 (All. V), che fa riferimento al EU Guidelines to GoodManufacturingPractice(GMP)Annex1(update 2008) un Centro di PMA deve possedere, dei requisitiminimi, per quanto riguardalaqualità dell aria. Una classificazione della qualità dell aria deve essere fatta inizialmente, dopo l installazione e la pulizia degli ambienti e poi monitorata periodicamente, mediante: - la conta delle particelle aerodisperse - la conta delle contaminazioni microbiologiche. La normativa richiede per la qualità dell aria una misurazione di numero di particelle e di colonie

2 microbiche (aria e superfice) in at rest equivalente al grado D secondo le linee Guida del Good Manufacturing Practice (GMP) Annex 1 (update 2008) di cui allegato 1; un controllo particellare dell aria e microbiologico di superfice in operation gradoa solo all interno delle cappe a flusso laminare. Limiti descrittinelle EU Guidelines to GMP Annex 1 (update 2008) parametri di riferimento cui è obbligatorio attenersi Limiti di concentrazione massima (particelle/m 3 ) per particelle maggiori o uguali alle dimensioni descritte in tabella. At rest In operation Grade 0.5 µm 5.0 µm 0.5 µm 5.0 µm A B C D Notdefined Notdefined Poiché talvolta i certificati rilasciati dalle ditte che effettuano i controlli della qualità dell aria riportano valori riferiti alla norma ISO, secondo la classificazione ISO il grado A della classificazione GMP equivale circa alla classe ISO 5, mentre il grado D della classificazione GMP equivale circa, nello stato atrest, alla classe ISO 8. Parametri strutturali del Laboratorio di PMA Grade Filtraggio aria Pressione positiva 99.97% (HEPA) % (ULPA) 5 Pa Ricambi d aria/ora 10 Temperatura 20 C - 24 C Umidità 40% - 60% Recommended limits for microbial contamination Air sample cfu/m 3 Settle plates (diameter 90 mm) Cfu/4 hours Contact plates (diameters 55 mm) Cfu/plate Glove print 5 fingers Cfu/glove A <1 <1 <1 <1 B C D

3 Strumenti per la conta delle particelle aerodisperse Lo strumento per la conta particellare utilizzato per le rilevazioni deve essere corredato di un certificato di taratura rilasciato da una struttura autorizzata e accreditata, copia del quale deve essere rilasciato insieme ai risultati del controllo. Numero di rilevazioni Il numero minimo di punti di campionamento è ricavato dalla tabella in funzione della superficie della camera bianca espressa in metri quadrati. (vedi norme ISO punto A4.1): N L = A dove N L è il numero minimo di rilevazioni A è l area del laboratorio espressa in metri quadrati Al fine di una significatività statistica, la campionatura dovrebbe essere effettuata tre volte per ogni singolo punto. Volume di aria da campionare Per il grado A, la rilevazione per ogni punto deve essere effettuata su almeno 1m 3 di aria, mentre per il grado D il volume dei campioni prelevati in corrispondenza di ciascun punto deve essere pari ad almeno 2 litri, con un tempo di campionamento minimo di 1 min per ogni punto (ISO :2016 parte 1, punto A4.4). Posizionamento dello strumento per la conta delle particelle (vedi ISO :2015 punto A4.2) ELENCO PROCEDURE RICHIESTE obbligatoriamente Devono essere obbligatoriamente previsti: 1) Verifica della classe di concentrazione particellare dell aria: Laboratorio di Embriologia zona pre filtro ( atrest grado D GMP): - Eseguita in stato di occupazione atrest mediante prelievo di campioni d aria e conteggio delle particelle con contatore particellare; - Il numero dei campionamenti saranno determinati in base alla radice quadrata delle superfici e dell ambiente. - Frequenza della verifica semestrale (per un totale di circa 2 verifiche l anno) 2) Verifica della classe di concentrazione particellare dell aria e visualizzazione flusso di aria smoke test Due cappe a flusso laminare in operation grado A GMP - Eseguita in stato di occupazione in operation mediante prelievo di campioni d aria e conteggio

4 delle particelle con contatore particellare; - Frequenza della verifica semestrale (per un totale di circa 2 campionamenti l anno) 3) Verifica della classe di contaminazione microbiologica dell aria Laboratorio di Embriologia, Seminologia, zona pre-filtro ( atrest grado D GMP) Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico dell aria con campionatore. - Frequenza dei campionamenti ognisei mesi con un numero minimo di 6 campionamenti per tipologia di controllo (per un totale di circa 24campionamenti l anno). Due cappe a flusso laminare in operation e atrest grado A GMP - Eseguita in stato di occupazione in operation CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico dell aria passivo. - Frequenza dei campionamenti ogni sei mesi con un numero minimo di3 campionamenti per tipologia di controllo (per un totale di circa 24 campionamenti l anno) 4) Verifica della classe di contaminazione microbiologica delle superfici Laboratorio di Embriologia e Seminologia( atrest grado D GMP): - Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT (Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico delle superfici. - Frequenza dei campionamenti ogni sei mesi con un numero minimo di 9campionamenti per tipologia di controllo (per un totale di circa 36 campionamenti l anno) Due cappe a flusso laminare ( in operation e atrestgrado A GMP) - Eseguita in stato di occupazione in operation per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) sulle superfici. - Frequenza dei campionamenti ogni sei mesi con un numero minimo di 3 campionamenti per tipologia di controllo (per un totale di circa 24 campionamenti l anno) Treincubatori CO 2 ( at rest grado D GMP): - Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) sulle superfici - Frequenza dei campionamenti ogni sei mesi con un numero minimo di 1 campionamento per tipologia di controllo (per un totale di circa 12 campionamenti l anno) Deve essere prevista la possibilità di effettuare dei controlli particellari/microbiologici immediati senza attendere le scadenze previstein caso di eventi particolari quali contaminazionio installazione di nuove apparecchiature. Si richiede la misura della pressione differenziale tra i laboratori e la zona filtro, tra l ambulatorio chirurgico e le zone attigue. I laboratori destinati alla PMA sono il laboratorio di embriologia (circa 18m2) di seminologia (circa 18m2) ed il deposito criogenico. Si precisa che il depositi criogenico non deve essere covalidato. Le procedure dovranno essere comprensive di materiali di consumo (terreni di coltura conformi alla

5 Farmacopea Italiana e Europea, flaconi sterili e apirogeni per la dispensazione dei campioni finali) e attività di supporto (istruzioni sulla sequenza operativa, modalità di consegna e conservazione dei campioni, incubazione, analisi e lettura dei campioni, documentazione e certificazione), precisando che nulla verrà fornito da questa ASL. Tutti i controlli devono essere eseguiti secondo i requisiti previsti dalla normativa vigente con rilascio finale dei report comprovanti i risultati ottenuti e le metodiche impiegate. Nello specifico dovrà essere rilasciata la seguente documentazione a seguito di ogni controllo effettuato : - Tabella della concentrazione particellare - Rapporto prove microbiologiche (laboratorio accreditato) - Rapporto analisi sterilità (laboratorio accreditato) - Elenco caratteristiche strumentazioni di prova - Certificati di taratura di strumenti - Considerazioni, commenti e suggerimenti tecnici. Lo strumento per la conta particellare utilizzato per le rilevazioni deve essere corredato di un certificato di taratura rilasciato da una struttura autorizzata e accreditata, copia del quale deve essere rilasciato insieme ai risultati del controllo. Il predetto certificato deve essere consegnato ai Responsabili dei Laboratori sopra descritti in occasione di ogni verifica, a pena di risoluzione del contratto. La consegna del rapporto deve avvenire entro 30 giorni dalla data dell intervento.

6 LOTTO 2 SERVIZIO PER CONVALIDA PER EMATOLOGIA CON TRAPIANTO CIG , IMPORTO BIENNALE POSTO A BASE D ASTA ,00 DI CUI 200,00 non suscettibili di ribasso Premessa Trattasi di un servizio di convalida dei processi di allestimento in asepsi occorrente al Laboratorio di Crioconservazione cellule staminali ematopoietiche e Reparto Trapianti-UOC Ematologia con trapianto in ottemperanza alla normativa vigente della Banca dei tessuti Legge 191/2007e DL 16/2010 che fa riferimento all EU Guidelines to Good Manufacturing Practice (GMP) Annex 1 per i requisiti minimi richiesti per la lavorazione delle cellule umane. Oggetto: servizio per effettuare verifica concentrazione particellare e contaminazione microbiologica dell aria e delle superfici per Ambiente di Classe C e D e per le Cappe Biologiche di classe A del Laboratorio di Manipolazione Cellulare e Criopreservazione di cellule staminali ematopoietiche e Reparto trapianti per un importo pari a circa per un anno (IVA esclusa) Documenti tecnici di riferimento, Norme ISO e Riferimenti internazionali - Decreto legislative 6 novembre 2007 n.191 (GURI n.261 del 9 novembre 2007) - Decreto legislative 25 gennaio 2010 n.16 (GURI n.40 del 18 febbraio 2010) - EU Guidelines to Good Manufacturing Practice (GMP) Annex 1 (update 2008) - UNI ISO e 2 in tema di Camere bianche ed ambienti associati controllati. - UNI ISO in tema di camere bianche ed ambienti associati controllati "Controllo della biocontaminazione; TIPOLOGIA DEL SERVIZIO La qualità e la sicurezza di tutte le fasi del processo di manipolazione minima di cellule staminali ematopoietiche pretrapianto dipendendo da un monitoraggio costante delle procedure. Durante queste fasi del processo esiste il rischio potenziale che si verifichino degli eventi dannosi per la salute delle cellule, con danni immediati al paziente. In base al D.Lgs 16/2010 (All. V), che fa riferimento al EU Guidelines to GoodManufacturingPractice(GMP)Annex1(update 2008) un Laboratorio di Manipolazione Cellulare e Criopreservazione di cellule staminali ematopoietiche deve possedere, dei requisiti minimi, per quanto riguarda la qualità dell aria. Una classificazione della qualità dell aria deve essere fatta inizialmente, dopo l installazione e la pulizia degli ambienti e poi monitorata periodicamente, mediante: - la conta delle particelle aerodisperse

7 - la conta delle contaminazioni microbiologiche. La direttiva richiede per la qualità dell aria una misurazione di numero di particelle e di colonie microbiche (aria e superfice) in operation equivalente al grado C, secondo le linee Guida del Good Manufacturing Practice (GMP)Annex 1 (update 2008), per l area di manipolazione; un controllo particellare dell aria e microbiologico in atrest equivalente al grado D, secondo le linee Guida del Good Manufacturing Practice (GMP)Annex 1 (update 2008), per l area di stoccaggio e un controllo particellare dell aria e microbiologico di superfice in operation gradoa solo all interno delle cappe a flusso laminare. Ogni attività richiesta nel presente atto deve essere svolta dalla Ditta aggiudicatrice a pena di risoluzione del contratto. Limiti descrittinelle EU Guidelines to GMP Annex 1 (update 2008) parametri di riferimento cui è obbligatorio attenersi Maximum permitted number of particles per m 3 equal to or greater than the tabulated size At rest In operation Grade 0.5 µm 5.0 µm 0.5 µm 5.0 µm A B C D Notdefined Notdefined Poiché talvolta i certificati rilasciati dalle ditte che effettuano i controlli della qualità dell aria riportano valori riferiti alla norma ISO, secondo la classificazione ISO il grado A della classificazione GMP equivale circa alla classe ISO5 in condizioni atrest che operation, il grado C della classificazione GMP equivale circa alla classe ISO7in condizioni atrest e all ISO8 in condizioni di operation, mentre il grado D equivalecirca alla classe ISO8 in condizioni atrest. Filtraggio aria Parametri strutturali del laboratorio Pressione positiva 99.97% (HEPA) % (ULPA) 5 Pa Ricambi d aria/ora 10 Temperatura 20 C - 24 C Umidità 40% - 60% Recommended limits for microbial contamination Grade Air sample cfu/m 3 Settle plates (diameter 90 mm) Cfu/4 hours Contact plates (diameters 55 mm) Cfu/plate Glove print 5 fingers Cfu/glove A <1 <1 <1 <1

8 B C D Strumenti per la conta particellare Lo strumento per la conta particellare utilizzato per le rilevazioni deve essere corredato di un certificato di taratura rilasciato da una struttura autorizzata e accreditata, copia del quale deve essere rilasciato insieme ai risultati del controllo. Il predetto certificato deve essere consegnato al Responsabile del Laboratorio di Manipolazione Cellulare e Criopreservazionein occasione di ogni verifica, a pena di risoluzione del contratto. Numero di rilevazioni Il numero delle rilevazioni deve essere di almeno due punti; per ambienti con una superficie superiore ai 4 m 2 il numero dei punti da campionare deve essere calcolato secondo la seguente formula (vedi norme ISO ): N L = A dove N L è il numero minimo di rilevazioni A è l area del laboratorio espressa in metri quadrati Al fine di una significatività statistica, la campionatura dovrebbe essere effettuata tre volte per ogni singolo punto. Volume di aria da campionare Per il grado A, la rilevazione per ogni punto deve essere effettuata su almeno 1m 3 di aria, mentre per il grado C il volume dei campioni prelevati in corrispondenza di ciascun punto deve essere pari ad almeno 2 litri, con un tempo di campionamento minimo di 1 min per ogni punto (ISO B 4.2.2). ELENCO DELLE PROCEDURE RICHIESTE PER IL LABORATORIO DI MANIPOLAZIONE CELLULARE E CRIOPRESERVAZIONE Verifiche ambientali da effettuare: 1) controllo particellare e microbiologico dell aria dei seguenti ambienti - Laboratorio di Manipolazione cellulare-stanza n 4- modalità atrest e operational-5 piastre per CBT(Carica Batterica Totale) e 5-piastre per CMT (carica Micetica Totale)(per un totale di 20 campionamenti l anno) - Zona filtro-stanza n 3- modalità atrest -2 piastre per CBT(Carica Batterica Totale) e 2-piastre per CMT (carica Micetica Totale)(per un totale di 8 campionamenti l anno) - Area di accettazione-stanza n 2- modalità atrest -2 piastre per CBT(Carica Batterica Totale) e 2- piastre per CMT (carica Micetica Totale)(per un totale di 8 campionamenti l anno) - Area di stoccaggio-stanza n 1-modalità atrest -5 piastre per CBT(Carica Batterica Totale) e 5- piastre per CMT (carica Micetica Totale)(per un totale di 20 campionamenti l anno) Verifiche microbiologiche di superficie:

9 2) controllo microbiologico della strumentazione: - Centrifuga-2 piastre per CBT(Carica Batterica Totale) e 2-piastre per CMT (carica Micetica Totale)(per un totale di 8 campionamenti l anno) - Bilancia-1 piastra per CBT(Carica Batterica Totale) e 1-piastre per CMT (carica Micetica Totale)(per un totale di 4 campionamenti l anno) - congelatore a discesa programmata-1 piastraper CBT(Carica Batterica Totale) e 1-piastre per CMT (carica Micetica Totale)(per un totale di 4 campionamenti l anno) - bagnetto termostatato-1 piastraper CBT(Carica Batterica Totale) e 1-piastre per CMT (carica Micetica Totale)(per un totale di 4 campionamenti l anno) Verifica di una cappa a flusso laminare biohazard - controllo microbiologico e particellare dell aria - il controllo microbiologico deve essere fatto valutando 4 punti per CBT (Carica Batterica Totale) e 4-punti per CMT (carica Micetica Totale)(per un totale di 16 campionamenti l anno) Deve essere prevista la possibilità di effettuare dei controlli particellari/microbiologici immediati senza attendere le scadenze previste in caso di eventi particolari quali contaminazioni o installazione di nuove apparecchiature. Si richiede la misura della pressione differenziale tra la zona di accettazione, zona filtro e laboratorio di manipolazione cellulare. Il laboratorio è 50m 2 di superficie suddiviso in tre aree una di stoccaggio (ambiente classe D), una di accettazione, una zona filtro (classe D) e una di manipolazione cellulare (ambiente classe C). I controlli devono avvenire con scadenza semestrale così come stabilito dagli standard JACIE. ELENCO DELLE PROCEDURE RICHIESTE PER REPARTO TRAPIANTI L area trapianti è composta da 4 stanze con bagno attiguo e tutta l area è di circa 50m 2 Verifiche ambientali da effettuare: 1) controllo particellare e microbiologico dell aria nelle 4 stanze-modalità atrest -Verifica portata d aria, unidirezionalità, ricambi orari -Verifica livello pressurizzazione -Verifica microclima: temperatura e umidità 2) Verifiche microbiologiche di superficie - controlli microbiologici pareti e superfici di tutti gli ambienti-3 piastreper CBT(Carica Batterica Totale) e 3-piastre per CMT (carica Micetica Totale)(per un totale di 12 campionamenti l anno). - controllo microbiologico del tavolo e della struttura del letto-5 piastre per CBT(Carica Batterica Totale) e 5-piastre per CMT (carica Micetica Totale)(per un totale di 20 campionamenti l anno). - controllo microbiologico bagno-5 piastre per CBT(Carica Batterica Totale) e 5-piastre per CMT (carica Micetica Totale)(per un totale di 20 campionamenti l anno).

10 Si richiede inoltre misurazione dei parametri ambientali quali, temperatura, pressione e umidità. I controlli devono avvenire con scadenza semestrale così come stabilito dagli standard JACIE. Le procedure dovranno essere comprensive di materiali di consumo (terreni di coltura conformi alla Farmacopea Italiana e Europea, flaconi sterili e apirogeni per la dispensazione dei campioni finali) e attività di supporto (istruzioni sulla sequenza operativa, modalità di consegna e conservazione dei campioni, incubazione, analisi e lettura dei campioni, documentazione e certificazione), precisando che nulla verrà fornito da questa ASL. Tutti i controlli devono essere eseguiti secondo i requisiti previsti dalla normativa vigente con rilascio finale dei report comprovanti i risultati ottenuti e le metodiche impiegate. Nello specifico dovrà essere rilasciata la seguente documentazione: - Tabella della concentrazione particellare - Rapporto prove microbiologiche (laboratorio accreditato) - Rapporto analisi sterilità (laboratorio accreditato) - Elenco caratteristiche strumentazioni di prova - Certificati di taratura di strumenti - Considerazioni, commenti e suggerimenti tecnici. Lo strumento per la conta particellare utilizzato per le rilevazioni deve essere corredato di un certificato di taratura rilasciato da una struttura autorizzata e accreditata, copia del quale deve essere rilasciato insieme ai risultati del controllo. Il predetto certificato deve essere consegnato ai Responsabili dei Laboratori sopra descritti in occasione di ogni verifica, a pena di risoluzione del contratto. La consegna del rapporto deve avvenire entro 30 giorni dalla data dell intervento. LOTTO 3 SERVIZIO DI CONVALIDA PER IMMUNOEMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE CIG IMPORTO BIENNALE POSTO A BASE D ASTA ,00 DI CUI 350,00 non suscettibili di ribasso Oggetto: servizio per effettuare verifica concentrazione particellare e contaminazione microbiologica dell aria e

11 delle superfici per Ambiente di Classe A e D e per le Cappe Biologiche di classe A del Laboratorio di Manipolazione Cellulare e Criopreservazione di cellule staminali ematopoietiche e Reparto trapianti per un importo pari a circa per un anno (IVA esclusa) Documenti tecnici di riferimento, Norme ISO e Riferimenti internazionali Accordo Conferenza Stato-Regioni n. 242 ESR del , recepito con D.G.R. n. 139 del 2012, D.C.A. n di Accreditamento Istituzionale del SIMT di Latina all esercizio delle attività trasfusionali, Decreto Ministeriale n. 69 del Disposizioni relative ai Requisiti di qualità e sicurezza del sangue e degli emocomponenti, Decreto Legislativo n. 16 del 2010 European Union Guidelines to GoodManifacturingPractice, All. V, Rif. Annex 1 del Certificazione ISO edz ottenuta nel 2012, Direttiva UE n del 2016 GoodPracticeGuidelines in Medicina Trasfusionale TIPOLOGIA DEL SERVIZIO La qualità e la sicurezza di tutte le fasi di raccolta, produzione e conservazione degli emocomponenti dipendono da un monitoraggio costante delle procedure. Il controllo particellare e microbiologico consente di monitorare attentamente eventuali contaminazioni nel corso delle varie fasi del processo. In base al D.Lgs 16/2010 (All. V), che fa riferimento al EU Guidelines to Good Manufacturing Practice (GMP) Annex 1(update 2008) il SIMT deve possedere, dei requisiti minimi, per quanto riguarda la qualità dell aria. Una classificazione della qualità dell aria deve essere fatta inizialmente, dopo l installazione e la pulizia degli ambienti e poi monitorata periodicamente, mediante: - la conta delle particelle aerodisperse - la conta delle contaminazioni microbiologiche. La direttiva richiede per la qualità dell aria una misurazione di numero di particelle e di colonie microbiche (aria e superfice) in atrest equivalente al grado D secondo le linee Guida del Good Manufacturing Practice (GMP) Annex 1 (update 2008) di cui allegato 1; un controllo particellare dell aria e microbiologico di superfice in operation gradoa solo all interno delle cappe a flusso laminare. Limiti descritti nelle EU Guidelines to GMP Annex 1 (update 2008) cui bisogna obbligatoriamente attenersi Limiti di concentrazione massima (particelle/m 3 ) per particelle maggiori o uguali alle dimensioni descritte in tabella. At rest In operation Grade 0.5 µm 5.0 µm 0.5 µm A B C D Notdefined Poiché talvolta i certificati rilasciati dalle ditte che effettuano i controlli della qualità dell aria riportano valori riferiti alla norma ISO, secondo la classificazione ISO il grado A della classificazione GMP equivale circa alla classe ISO 5, mentre il grado D della classificazione GMP equivale circa, nello stato atrest, alla classe ISO 8. Parametri strutturali del SIMT

12 Filtraggio aria Pressione positiva 99.97% (HEPA) % (ULPA) 5 Pa Ricambi d aria/ora 10 Temperatura 20 C - 24 C Umidità 40% - 60% Recommended limits for microbial contamination Grade Air sample cfu/m 3 Settle plates (diameter 90 mm) Cfu/4 hours Contact plates (diameters 55 mm) Cfu/plate A <1 <1 <1 B C D Strumenti per la conta delle particelle aerodisperse Lo strumento per la conta particellare utilizzato per le rilevazioni deve essere corredato di un certificato di taratura rilasciato da una struttura autorizzata e accreditata, copia del quale deve essere rilasciato insieme ai risultati del controllo. Numero di rilevazioni Il numero minimo di punti di campionamento è ricavato dalla tabella in funzione della superficie della camera bianca espressa in metri quadrati. (vedi norme ISO punto A4.1): N L = A dove N L è il numero minimo di rilevazioni A è l area del laboratorio espressa in metri quadrati Al fine di una significatività statistica, la campionatura dovrebbe essere effettuata tre volte per ogni singolo punto. Volume di aria da campionare Per il grado A, la rilevazione per ogni punto deve essere effettuata su almeno 1m 3 di aria, mentre per il grado D il volume dei campioni prelevati in corrispondenza di ciascun punto deve essere pari ad almeno 2 litri, con un tempo di campionamento minimo di 1 min per ogni punto (ISO :2016 parte 1, punto A4.4). Posizionamento dello strumento per la conta delle particelle (vedi ISO :2015 punto A4.2) ELENCO PROCEDURE RICHIESTE Devono essere obbligatoriamente previsti: 1) Verifica della classe di concentrazione particellare dell aria : - Area raccolta sangue intero ed emocomponenti ( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest mediante prelievo di campioni d aria e conteggio delle particelle con contatore particellare; Il numero dei campionamenti saranno determinati in base alla radice quadrata delle superfici e dell ambiente. Frequenza della verifica semestrale(per un totale di circa 2 verifiche l anno)

13 - Area lavorazione emocomponenti ( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest mediante prelievo di campioni d aria e conteggio delle particelle con contatore particellare; Il numero dei campionamenti saranno determinati in base alla radice quadrata delle superfici e dell ambiente. Frequenza della verifica semestrale (per un totale di circa 2 verifiche l anno) - Area conservazione emocomponenti( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest mediante prelievo di campioni d aria e conteggio delle particelle con contatore particellare; Il numero dei campionamenti saranno determinati in base alla radice quadrata delle superfici e dell ambiente. Frequenza della verifica semestrale (per un totale di circa 2 verifiche l anno) - - Area raccolta cellule staminali ( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest mediante prelievo di campioni d aria e conteggio delle particelle con contatore particellare; Il numero dei campionamenti saranno determinati in base alla radice quadrata delle superfici e dell ambiente. Frequenza della verifica semestrale (per un totale di circa 2 verifiche l anno) - Laboratorio di immunoematologia ( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest mediante prelievo di campioni d aria e conteggio delle particelle con contatore particellare; Il numero dei campionamenti saranno determinati in base alla radice quadrata delle superfici e dell ambiente. Frequenza della verifica semestrale (per un totale di circa 2 verifiche l anno) Una cappa a flusso laminare (in stato occupazionale At rest e in operation grado A GMP (e visualizzazione flusso di aria smoke test2). Frequenza della verifica semestrale (per un totale di circa 1 campionamento l anno) 2) Verifica della classe di contaminazione microbiologica dell'aria( atrest grado D GMP): - Area raccolta sangue intero ed emocomponenti ( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico dell'aria con campionatore Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 1 campionamento per tipologia di controllo (per un totale di 2 campionamenti l'anno). - Area lavorazione emocomponenti( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico dell'aria con campionatore Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 2 campionamenti per tipologia di controllo (per un totale di 8 campionamenti l'anno) - Area conservazione emocomponenti( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico dell'aria con campionatore

14 Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 1 campionamento per tipologia di controllo. (per un totale di 4 campionamenti l'anno). - Area raccolta cellule staminali ( atrest grado D GMP) Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico dell'aria con campionatore Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 1 campionamento per tipologia di controllo (per un totale di 4 campionamenti l'anno). Una cappa a flusso laminare ( in operation grado A GMP) Eseguita in stato di occupazione in operation CBT (Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico dell aria con campionatore. Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 1 campionamento per tipologia di controllo (per un totale di circa 4 campionamenti l anno). - Laboratorio di immunoematologia ( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico dell'aria con campionatore Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 1 campionamento per tipologia di controllo ( per un totale di 4 campionamenti l'anno) 3) Verifica della classe di contaminazione microbiologica delle superfici ( atrest grado D GMP): - Area raccolta sangue intero ed emocomponenti ( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico delle superfici Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 4 campionamenti per tipologia di controllo per un totale di 16 campionamenti l'anno.) - Area lavorazione emocomponenti( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico delle superfici Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 5 campionamenti per tipologia di controllo (per un totale di 20 campionamenti l'anno). - Area conservazione emocomponenti( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico delle superfici Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 4 campionamenti per tipologia di controllo(per un totale di 16 campionamenti l'anno). - Area raccolta cellule staminali ( atrest grado D GMP) Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) mediante campionamento microbiologico delle superfici Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 3 campionamenti per tipologia di controllo (per un totale di 12 campionamenti l'anno). - Due centrifughe (cestelli e superfici interne)( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica

15 Micetica Totale) sulle superfici Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 2 campionamenti per tipologia di controllo (per un totale di circa 8 campionamenti l anno). Una cappa a flusso laminare ( in operation grado A GMP) Eseguita in stato di occupazione in operation per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) sulle superfici. Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 4campionamenti per tipologia di controllo (per un totale di circa 16 campionamenti l anno) Laboratorio di immunoematologia ( atrest grado D GMP): Eseguita in stato di occupazione atrest per CBT(Carica Batterica Totale) che per CMT (carica Micetica Totale) sulle superfici, Frequenza dei campionamenti ogni 6 mesi con un numero minimo di 2 campionamenti per tipologia di controllo (per un totale di circa 8 campionamenti l anno). Le procedure dovranno essere comprensive di materiali di consumo (terreni di coltura conformi alla Farmacopea Italiana e Europea, flaconi sterili e apirogeni per la dispensazione dei campioni finali) e attività di supporto (istruzioni sulla sequenza operativa, modalità di consegna e conservazione dei campioni, incubazione, analisi e lettura dei campioni, documentazione e certificazione), precisando che nulla verrà fornito da questa ASL. Tutti i controlli devono essere eseguiti secondo i requisiti previsti dalla normativa vigente con rilascio finale dei report comprovanti i risultati ottenuti e le metodiche impiegate. Nello specifico dovrà essere rilasciata la seguente documentazione: - Tabella della concentrazione particellare - Rapporto prove microbiologiche (laboratorio accreditato) - Rapporto analisi sterilità (laboratorio accreditato) - Elenco caratteristiche strumentazioni di prova - Certificati di taratura di strumenti - Considerazioni, commenti e suggerimenti tecnici. Lo strumento per la conta particellare utilizzato per le rilevazioni deve essere corredato di un certificato di taratura rilasciato da una struttura autorizzata e accreditata, copia del quale deve essere rilasciato insieme ai risultati del controllo. Il predetto certificato deve essere consegnato ai Responsabili dei Laboratori sopra descritti in occasione di ogni verifica, a pena di risoluzione del contratto. La consegna del rapporto deve avvenire entro 30 giorni dalla data dell intervento.

16 LOTTO 4 SERVIZIO DI CONVALIDA PER LABORATORIO UNITÀ FARMACI ANTITUMORALI (UFA) CIG e IMPORTO BIENNALE POSTO A BASE D ASTA ,00 DI CUI 950,00 non suscettibili di ribasso Trattasi di un servizio di convalida dei processi di allestimento in asepsi occorrente al Laboratorio Unità Farmaci Antitumorali (UFA) UOC Assistenza Farmaceutica 1 in ottemperanza alla normativa vigente in ambito di controlli ambientali e microbiologi (Farmacopea Ufficiale XII ed) e di sicurezza sui luoghi di lavoro (D.lgs. 9 aprile 2008, n. 81, Testo unico sulla salute e sicurezza sul lavoro). Oggetto: - Servizio per effettuare verifica concentrazione particellare e contaminazione microbiologica CBT e CMT dell aria e delle superfici per Ambiente di Classe B e per le Cappe del Laboratorio Unità Farmaci Antitumorali (UFA), e analisi di sterilità sui prodotti allestiti finiti. - Campionamento, analisi e relazione tecnica per ricerca analitica contaminanti prima e dopo la preparazione sulle superfici della camera bianca. per un importo pari a per un anno (IVA esclusa). Documenti tecnici di riferimento, Norme ISO e Riferimenti internazionali 1 USP 797 (draft2016) 2 USP 800 (draft2016) 3 EU-GMP (Good Manufacturing Practice ) 2008 Vol 4. Annex 1 (in attesa del nuovo draft) 4 ISOPP Standard of Practice Safe handling of Cytotoxics2006 (in revisione) 5 PIC/S guidelinespe (2014) 6 QUAPOS5 (2015) -ESOP 7 ICH HarmonisedTripartite Guideline Quality Risk Management Q9 NIOSH Alert: Preventing Occupational Exposures to Antineoplasticand Other Hazardous Drugs in Health Care Settings UNI EN ISO Classificazione del livello di pulizia dell aria (2015) 9 ISO Specifiche dei test e procedure di sorveglianza per rispettare i requisiti di ISO Procedure di esecuzione dei test

17 11 ISO Dispositivi separati (cappe, glovebox, isolatori, miniambienti ) 12 ISO Classificazioni di contaminazioni molecolari aereotrasportate TIPOLOGIA DEL SERVIZIO La qualità, la sicurezza e l efficacia delle terapie antitumorali e delle preparazioni da somministrare per via intravitreale, preparati obbligatoriamente sterili, dipendono dall accurata organizzazione e controllo costante e documentato di tutte le fasi del ciclo lavorativo. Esse sono garantite dalla corretta applicazione delle NBP, da ambienti idonei e dedicati, dall uso di attrezzature appropriate, da personale qualificato e addestrato, dalle procedure di pulizia e di disinfezione, dai monitoraggi ambientali. Per questo occorre attenersi rigorosamente a procedure e metodi di preparazione accuratamente definiti e convalidati a garanzia della qualità del prodotto allestito e della sicurezza degli operatori. La convalida dei processi di allestimento in asepsi consiste nelle seguenti attività: 1) verifica di performance dei locali e delle apparecchiature (cappe a flusso laminare verticale); 2) convalida dei processi di allestimento in asepsi. 1) Verifica di performance dei locali e delle apparecchiature (cappe a flusso laminare verticale): Scopo dell'attività è verificare: - la qualità microbiologica dell aria (a conferma finale della buona funzionalità degli impianti a seguito di interventi di qualifica/convalida e/o manutenzione); - la qualità microbiologica delle superfici prima dello svolgimento di attività produttive (indice della efficacia e della corretta applicazione delle procedure di pulizia e sanitizzazione in vigore). 2) Convalida dei processi di allestimento in asepsi Oltre ai controlli ambientali, dovrà esser fatta in contemporanea la convalida del processo in asepsi per l allestimento di farmaci citotossici e preparati intravitreali, utilizzando, come individuato dalle GMP- Annex 1, il test del media fill. I saggi di convalida dovranno simulare il più possibile il protocollo di preparazione asettica ed includere tutte le fasi critiche del processo di allestimento. A questo scopo la Ditta aggiudicataria eseguirà un controllo di biocontaminazione su un preparato allestito. 3) Campionamento e analisi per ricerca analitica contaminanti prima e dopo la preparazione Si richiede il campionamento e l analisi per la ricerca analitica prima e dopo la preparazione di: cappa per 3 punti, frigorifero, tavolo servitore, secchio rifiuti, maniglia porta d accesso alla camera bianca e, solo dopo la preparazione, citofono e sedia preparatore. ELENCO PROCEDURE RICHIESTE per l espletamento delle attività suindicate: Devono essere obbligatoriamente previsti eseguiti a pena di risoluzione del contratto: 1) Verifica della classe di concentrazione particellare dell aria : del locale in cui si eseguono gli allestimenti di farmaci antitumorali (Classe B GMP) e delle due Cappe a flusso laminare verticale (Classe A GMP)

18 eseguita semestralmente in stato di occupazione at rest mediante prelievo di campioni d aria e conteggio delle particelle con contatore particellare (n. 2 verifiche annuali per l ambiente e 2 verifiche annuali per ciascuna Cappa per un totale di 6 verifiche/anno; il numero dei punti da campionare relativamente al locale di allestimento sarà calcolato secondo la formula riportata nelle norme ISO ) 2) Verifica della classe di contaminazione microbiologica dell aria dell ambiente di Classe B GMP eseguita in stato di occupazione at rest sia per CBT (Carica Batterica Totale) che per CMT (Carica Micetica Totale) mediante campionamento biologico dell aria con campionatore; frequenza campionamenti ogni 90 giorni con numero minimo di cinque prelievi per tipologia di controllo (per un totale di 40 campionamenti l anno); 3) Verifica della classe di contaminazione microbiologica dell aria delle 2 Cappe a flusso laminare verticale (Classe A GMP) eseguita in stato di occupazione in operation sia per CBT (Carica Batterica Totale) che per CMT (Carica Micetica Totale) mediante campionamento biologico dell aria con campionatore; frequenza campionamenti ogni 90 giorni con numero minimo di tre prelievi per tipologia di controllo (per un totale di 48 campionamenti l anno); 4) Verifica della classe di contaminazione microbiologica delle superfici dell ambiente di Classe B GMP in stato di occupazione at rest sia per CBT (Carica Batterica Totale) che per CMT (Carica Micetica Totale); frequenza campionamenti ogni 90 giorni con numero minimo di cinque prelievi per tipologia di controllo nell ambiente di Classe B (per un totale di 40 campionamenti l anno); 5) Verifica della classe di contaminazione microbiologica delle superfici delle 2 Cappe a flusso laminare verticale (Classe A GMP) eseguita in stato di occupazione in operation sia per CBT (Carica Batterica Totale) che per CMT (Carica Micetica Totale); frequenza campionamenti ogni 90 giorni con un numero minimo di tre prelievi per tipologia di controllo per ciascuna Cappa (per un totale di 48 campionamenti l anno); 6) Analisi sterilità su prodotti allestiti finiti (soluzione all interno di sacca, di siringa e di elastomero); frequenza campionamenti ogni 90 giorni; dovrà essere monitorata la tecnica di allestimento di tutti e 5 i tecnici di laboratorio e infermieri preparatori assegnati all UFA, con minimo n. 3 campionamenti ad operatore di preparazioni con forme farmaceutiche diverse (per un totale di 15 campionamenti ogni 90 giorni); qualora una preparazione dovesse risultare non sterile deve essere prevista la possibilità di ripetere l analisi sulla preparazione allestita da quell operatore entro 15 giorni dalla consegna del relativo rapporto. 7) Campionamento e analisi per la ricerca analitica prima e dopo la preparazione di superfici: i principi attivi traccianti identificati dalla Linea Guida del 1999 sono i composti di coordinazione del platino, il 5-Fluorouracile e la Ciclofosfamide; tuttavia, se giustificato, è possibile modificare i traccianti in base alla capacità delle metodiche analitiche disponibili di rilevare l analita, l aggiornamento scientifico e il cambiamento dei principi attivi manipolati e la quantità manipolate dall UFA del tracciante proposto.

19 I punti da analizzare saranno: cappe per 3 punti, frigorifero, tavolo servitore, secchio rifiuti, maniglia porta d accesso alla camera bianca e, solo dopo la preparazione, citofono e sedia preparatore per un totale di 22 punti di analisi da ripetere annualmente con l elaborazione e consegna di una relazione tecnica. I metodi di campionatura e misurazione devono essere conformi alle indicazioni dell allegato XLI del D.lgv 81/2008 nel rispetto delle norme dell Annex 1 dell EU GMP, della ISO /2 e delle norme vigenti. Deve essere prevista la possibilità di effettuare un controllo analitico immediato qualora venissero a cambiare in modo sostanziale le condizioni di allestimento o si verificasse un incidente con contaminazione del locale di allestimento. Le procedure dovranno essere comprensive di materiali di consumo (terreni di coltura conformi alla Farmacopea Italiana e Europea, flaconi sterili e apirogeni per la dispensazione dei campioni finali) e attività di supporto, precisando che nulla verrà fornito da questa ASL. Tutti i controlli devono essere eseguiti secondo i requisiti previsti dalla normativa vigente con rilascio finale dei report comprovanti i risultati ottenuti e le metodiche impiegate. Nello specifico dovrà essere rilasciata la seguente documentazione: - Tabella della concentrazione particellare - Rapporto prove microbiologiche (laboratorio accreditato) - Rapporto analisi sterilità (laboratorio accreditato) - Elenco caratteristiche strumentazioni di prova - Certificati di taratura di strumenti - Considerazioni, commenti e suggerimenti tecnici. Lo strumento per la conta particellare utilizzato per le rilevazioni deve essere corredato di un certificato di taratura rilasciato da una struttura autorizzata e accreditata, copia del quale deve essere rilasciato insieme ai risultati del controllo. Il predetto certificato deve essere consegnato ai Responsabili dei Laboratori sopra descritti in occasione di ogni verifica, a pena di risoluzione del contratto. La consegna del rapporto deve avvenire entro 30 giorni dalla data dell intervento.

20 LOTTO 5 SERVIZIO DI CONVALIDA PER UOC MEDICINA NUCLEARE CIG B7A IMPORTO BIENNALE POSTO A BASE D ASTA ,00 DI CUI 700,00 non suscettibili di ribasso Le norme di buona preparazione dei Radiofarmaci, secondo le Linee Guida del Ministero della Salute, prevedono la convalida delle operazioni in asepsi mediante apposite procedure che utilizzano idonei terreni di coltura in sostituzione del prodotto, con frequenza semestrale (o maggiore, in rapporto all attività del laboratorio). Tale convalida deve essere effettuata da parte degli operatori addetti alla preparazione asettica, nello stesso modo e condizioni, nelle stesse postazioni di lavoro. Tutte le unità ripartite devono essere sottoposte al saggio di sterilità. La convalida deve dimostrare l assenza di unità contaminate. L introduzione di tali procedure in Medicina Nucleare è prevista da manuali di qualità redatti per la preparazione di radiofarmaci a base di kit e di Radiofarmaci con cellule analoghe marcate. La qualità microbiologica del Radiofarmaco è garantita dalla stretta osservanza delle suddette procedure, da ambienti dedicati, classificati e controllati, e da personale qualificato e certificato attraverso l esecuzione periodica di kit Media Fill. Per ognuno degli operatori addetti alle operazioni di preparazione è necessaria la procedura di convalidati mediante l esecuzione di Media Fill test. Ogni nuovo operatore deve eseguire almeno tre Media Fill run per poter essere convalidato ed inserito nel processo. Ogni operatore deve essere riconvalidato almeno annualmente mediante un Media Fill run. Analogamente è prevista dalle Norme sui Radiofarmaci (cap. 11) la qualificazione e il controllo degli ambienti e della strumentazione in uso dal punto di vista del rischio microbiologico. ELENCO PROCEDURE RICHIESTE Dovranno essere previsti obbligatoriamente: - Controlli microbiologici e particellari di n.2 celle isolatori di preparazione (cappe sterili per frazionamento di radiofarmaci) (semestrali): Comprensiva di risk assessment, scrittura ed esecuzione dei protocolli di IQ (Installation Qualification), OQ (Operative Qualification) e PQ (Performance Qualification), campionamenti particellari, campionamenti microbiologici e attività di supporto (incubazione, analisi e lettura dei campioni, documentazione e certificazione.

21 - Controlli microbiologici e particelllari di n. 1 ambiente classificato D (annuali). Procedura in qualifica in classe D (grado farmaceutico secondo GMP-EU) del locale in cui si eseguono marcature con cellule autologhe, comprensiva di risk assessment, scrittura ed esecuzione dei protocolli di IQ (Installation Qualification), OQ (Operative Qualification) e PQ Performance Qualification, campionamenti particellari, campionamenti microbiologici e attività di supporto (incubazione, analisi e lettura dei campioni, documentazione e certificazione. - Controllo Media Fill Radiofarmaci (semestrale) Il controllo Media Fill, semestrale dovrà riguardare le marcature dei Radiofarmaci le procedure dovranno essere comprensive di materiali di consumo (terreni di coltura conformi alla Farmacopea italiana e Europea, flaconi sterili e apirogeni per la dispensazione dei campioni finali), attività di supporto (istruzioni sulla sequenza operativa, modalità di consegna e conservazione dei campioni, incubazione, analisi e lettura dei campioni, documentazione e certificazione. - Controllo Media Fill marcature cellulare (semestrale). Il controllo Media Fill, semestrale dovrà riguardare le marcature cellulari. Il numero degli operatori da sottoporre ai controlli Media Fill verrà comunicato tempestivamente. Il controllo per le marcature cellulari potrà essere richiesto qualora venga riattivata la metodica durante la durata del contratto. Anche in quest ultimo caso si provvederà tempestivamente a fornire il numero degli operatori coinvolti. - Controllo ventilazione del locale classificato. Per tale controllo devono essere compresi i materiali di consumo (piastre, campionatori ecc) e attività di supporto (Istruzioni sulla sequenza operativa, modalità di consegna e conservazione dei campioni incubazioni, analisi e lettura dei campioni, documentazione e certificazione). Tutti i controlli devono essere eseguiti secondo i requisiti previsti dalla normativa con rilascio finale dei report comprovanti i risultati ottenuti. ELENCO PROCEDURE RICHIESTE Le procedure verranno eseguite secondo quanto indicato in riferimento ai locali e alle strumentazioni sopra specificate