GENOMA UMANO MENDELISMO

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1 TANDEM 1 e GENETICA UMANA E MEDICA 16 e Alberto Turco alberto.turco@univr.it GENOMA UMANO MENDELISMO

2 Le basi scientifiche della vita. Alcune storiche date 865 Mendel Leggi ereditarietà 1859 Darwin 1953 C.Venter 2000 F.Collins Sequenziamento Genoma Umano June 6th 2000: the Human Genome draft Watson & Crick Doppia elica DNA.momenti memorabili dell impresa intellettuale e scientifica dell uomo. 2

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6 Napoli, 2000 Prof. J.Watson Nobel Prize 1962

7 MEDICINA GENOMICA date essenziali 2003 Sequenza del genoma umano pubblicazione conclusiva del progetto genoma umano (HGP) 2007 Studi di associazione genomica per 7 malattie comuni (GWAS) : nuovi loci 2007 Sequenza di un genoma umano diploide (WGS) : genomica personale 2011 Progetto genomi umani: conclusione fase pilota 2012 Progetto ENCODE : identificazione degli elementi funzionali del genoma umano 2014 inizio progetto genomi NHS 2015 (30 Gennaio) lancio della Precision Medicine Initiative 2015 (1 Ottobre) conclusione del Progetto UK10K

8 PGU: inizio 1990 fine prevista 2005 (15 anni) ma

9 Prima bozza del sequenziamento del genoma umano

10 Quanti geni ha il genoma di Homo Sapiens Sapiens?

11 GENOMA UMANO qualche numero -CIRCA 6 MILIARDI DI LETTERE (BASI O NUCLEOTIDI) ORGANIZZATI IN 23 COPPIE DI CROMOSOMI -CIRCA 1.5 METRI DI DNA IN OGNI NUCLEO CELLULARE (diametro nucleare = 5micron = 5 milionesimi di metro) (come impaccare una corda di 100Km in un pallone da pallamano [25cm]) Il nostro genoma quindi è moooolto piccolo ma anche mooooolto grande!

12 Il GU è anche mooooolto lungo (se ci mettiamo a scriverlo: AATCCGG.

13 5580 Km (3460 miglia)

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15 Cariotipo (assetto cromosomico) FEMMINILE normale I 46 Volumi dell»enciclopedia della Vita».

16 Cariotipo (assetto cromosomico) MASCHILE normale

17 Un genoma paradossale

18 La complessità non correla con il NUMERO DI GENI 18

19 La complessità non correla con il NUMERO DI CROMOSOMI Chi offre di più?... Cane 78. Germano reale 80. Pesce rosso 94. Lysandra atlantica (farfalla) 250. Ophioglossum (felce) anche >1400! 19

20 La complessità non correla con la GRANDEZZA (LUNGHEZZA) DEL GENOMA Il genoma dell ameba (protozoo unicellulare) è circa 200 volte più grande del genoma umano!... 20

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23 Medicina Genomica Presente e Futuro

24 GENOMICA E BIOINFORMATICA

25 Mendel, dominanza, recessività, eterozigote, omozigote ecc ecc ecc.

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27 Pedigree: numerazione delle generazioni e degli individui

28 Le linee del pedigree

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30 Come tutti li vorremmo...belli e sani..

31 Invece talvolta. Terapia intensiva neonatale: insufficienza respiratoria, arti corti, bassa statura. Condrodisplasia? A/Ipocondrogenesi? Diagnosi non certa. Prognosi infausta.

32 BRACHIDATTILIA: primo caso descritto di ereditarietà (Autosomica Dominante) CRITERI PER DISTINGUERE EREDITARIETA AD Il carattere appare in tutte le generazioni. Ogni affetto ha di norma un genitore affetto Maschi e femmine sono affetti e trasmettono il carattere ai figli di entrambi i sessi con eguale probabilità Ogni figlio di un genitore affetto ha il rischio del 50% di essere affetto Membri non affetti della famiglia non trasmettono il carattere ai figli

33 EREDITARIETA A.D.: ALCUNE PECULIARITA 1. Espressività variabile (del fenotipo) 2. Penetranza ridotta (mancanza di penetranza) 3. Insorgenza tardiva (penetranza età dipendente) 4. Nuova mutazione 5. Mosaicismo

34 Ectrodattilia (AD) («Dita malriuscite») Espressività variabile

35 Eredità mendeliana AD: penetranza incompleta o ridotta (mancanza di penetranza)

36 Ectrodattilia Penetranza incompleta

37 Dialisi Trapianto Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease.NB molto frequente! >1/1000

38 ACONDROPLASIA (ACH) Deformità scheletriche dovute al mancato accrescimento delle ossa lunghe (ossificazione prematura cartilagine) sproporzione arti/tronco/cranio Il difetto è in un gene (FGFR3 Fibroblast Growth Factor Receptor 3) che regola l accrescimento della cartilagine 38

39 ACH Praticamente tutti gli affetti hanno genitori non affetti né portatori.. Come mai?

40 Nuova mutazione: un affetto ha genitori NON affetti, né portatori

41 Eredità mendeliana Autosomica Recessiva

42 Eredità AR..SMA1 (Atrofia Muscolare Spinale tipo 1) Il truffatore Vannoni e l imbroglio Stamina

43 «La Stampa», Televideo

44 Eredità mendeliana AR.. Albinismo Oculo Cutaneo (OCA) Fenilalanina > Tirosina > Melanina F-idrossilasi Tirosinasi (manca nell OCA) aa x aa = 100% aa

45 L albinismo è diffuso in moltissime specie animali 45

46 Fenilchetonuria (PKU) causa di GRAVE ritardo mentale Fenilalanina > Tirosina > Melanina F-idrossilasi Tirosinasi (manca in PKU) Bambini gravemente ritardati con PKU non trattata Iperfenilalaninemia (aumento Phe nel sangue) è estremamente tossica per i neuroni! Impedisce sviluppo normale del SNC

47 PKU Screening neonatale (Test di Guthrie)

48 Il RM della PKU si PREVIENE con una DIETA priva di fenilalanina (esempio importantissimo di una m.genetica grave per cui esistono screening e trattamento efficaci) 48

49 FIBROSI CISTICA (CF) E la malattia autosomica recessiva piu comune fra i bambini caucasici (1: 2500 nati) Circa un individuo su 25, nella popolazione generale, è portatore sano di un allele recessivo del gene CFTR (codificante per la proteina canale del cloro) 49

50 CF Ritardo nella crescita, infezioni delle vie respiratorie, insufficienza pancreatica.. Trattamento fisioterapico per liberare le vie respiratorie dal muco in paziente FC Il muco molto viscoso compromette anche le funzioni di altri organi: pancreas, fegato, intestino malnutrizione 50

51 Segregazione di un carattere Legato all X recessivo (XR) NESSUN FIGLIO AFFETTO!

52 2 esempi di malattie XR - EMOFILIA A - DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE (e di BECKER)

53 Emofilia A (E.Classica) Deficit F8 (Fattore VIII della coagulazione) Emorragie intra-articolari (emartro) grave artrite e artrosi cronica

54 DISTROFIA MUSCOLARE di DUCHENNE Incidenza 1: 3000 maschi Debolezza muscolare verso i 3-6 anni Progressivo deterioramento della forza mm. Perdita deambulazione 8-12 anni Cardiopatia Morte in età giovane adulta Variante meno grave: DISTROFIA M. di BECKER 54

55 DMD Ipertrofia (fibrosi) polpacci tracheostomia lordosi Segno di Gowers cifosi

56 DMD: Immunoistochimica su biopsia muscolare anticorpi fluorescenti anti-distrofina evidenziano la proteina a ridosso della membrana plasmatica Maschio sano Maschio affetto da DMD 56

57 DMD: IIC in symptomatic carrier 57

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59 DMD CPK (CK) Test biochimico: diagnostico e di portatrice Dosaggio CPK Creatina Fosfo Kinasi (IperCKemia) Enzima muscolare

60 CPK = Creatina fosfo kinasi

61 Inattivazione dell X - Lyonizzazione Mosaico.

62 INATTIVAZIONE SBILANCIATA DELL X Può giustificare la presenza di segni di malattia in una femmina portatrice eterozigote («Manifesting carrier») Quindi, per le malattie recessive legate all X una portatrice può non essere del tutto «sana»..