FORMAZIONE ORMONI TIROIDEI

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1 LA TIROIDE

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3 IL FOLLICOLO

4 I FOLLICOLI

5 FORMAZIONE ORMONI TIROIDEI

6 IODINAZIONE DELLA TIROSINA OH - NH2 - CH2CHCOOH I NH2 OH - - CH2CHCOOH OH - I NH2 - CH2CHCOOH I

7 FORMAZIONE DEGLI ORMONI

8 GLI ORMONI TIROIDEI Tetraiodiotironina T4 OH - I I I NH2 - O - - CH2CHCOOH I OH - OH - I I I Triiodotironina T3 I NH2 - O - - CH2CHCOOH I Triiodotironina inversa rt3 NH2 - O - - CH2CHCOOH I

9 LO IODIO

10 CICLO DELLO IODIO

11 IL GOZZO

12 Da un punto di vista semeiologico si parla di nodulo tiroideo quando la normale morfologia della ghiandola appare alterata per la presenza di tumefazioni che ne modificano la superficie ed i margini. I noduli della tiroide rappresentano la patologia endocrina più frequente, con una prevalenza dell'ordine del 4%-5% in paesi a sufficiente apporto iodico come gli Stati Uniti, fino ad oltre il 50% in paesi a basso apporto iodico come per esempio l'italia.

13 Il primo quesito che si pone di fronte a "un nodulo della tiroide" da u n punto di vista clinico è s e si tratti di un nodulo benigno o maligno. La prevalenza del carcinoma della tiroide nei noduli anche non clinicamente evidenti è stimata intorno al 0,3%; essa aumenta al 5-20% in noduli trattati chirurgicamente ed è circa il 3-5% in casistiche autoptiche di pazienti senza evidenza di patologia tiroidea. La discrepanza tra i risultati degli studi autoptici e di quelli clinici, può dipendere in parte dal fatto che il carcinoma della tiroide ha lenta evoluzione e scarsa aggressività e rimane per decenni clinicamente silente.

14 NODULI BENIGNI a) noduli iperplastici - spontanei - dopo tiroidectomia b) fenomeni flogistici localizzati - acuti (suppurativi e non) - tiroidite subacuta - cronici (tiroiditi croniche) c) fenomeni degenerativi fibrotici o calcifici su aree di necrosi o di emorragia del parenchima tiroideo; d) adenomi follicolari i- convenzionali (trabecolare/solido, microfollicolare, normofollicolare, macrofollicolare) ii- varianti (con nuclei bizzarri, tabecolare ialinizzante, adenolipoma e adenocondroma, adenoma atipico, adenoma con iperplasia papillare) iii- adenoma a cellule di Hurthle e) cisti tiroidee (emorragiche, colloidali, del dotto tireoglosso, etc.) f) altre cisti del collo (cisti delle paratiroidi; cisti branchiali)

15 NODULI MALIGNI a) neoplasie maligne primitive della tiroide: 1- carcinomi di origine dall'epitelio follicolare 1a - ben differenziati i - carcinoma follicolare ii - carcinoma papillare - convenzionale - varianti (microcarcinoma, variante incapsulata, variante follicolare, variante follicolare incapsulata, sclerosante, solida/trabecolare, a cellule colonnari o alte) 1b - non ben differenziati i - carcinoma insulare ii - altri 1c - indifferenziati (anaplastici) 2 - carcinomi differenziati di origine dalle cellule parafollicolari (midollari, altri); 3 - tumori a cellule di Hurthle i - carcinoma a cellule di Hurthle ii - tumori papillari a cellule di Hurthle 4- linfomi, e altri tumori maligni di origine connettivale b) neoplasie secondarie (metastasi da tumori renali, polmonari, mammari, del colon-retto, melanomi, etc.).

16 La storia clinica e l'esame obiettivo sono di fondamentale importanza nella valutazione della patologia nodulare. Elementi importanti sono: il sesso, l'età, l'anamnesi familiare, la regione di provenienza, alcune pratiche terapeutiche eseguite (tabella 2). Poiché la nodularità tiroidea aumenta con l'età e il gozzo nodulare è più frequente nel sesso femminile con un rapporto di 7 a 1, mentre il carcinoma della tiroide è solo di poco più frequente nella donna (4/1), ne consegue che un nodulo ha molte più probabilità di essere carcinomatoso nel maschio ed in età giovanile. Un rischio geneticamente determinato è riconosciuto per il carcinoma midollare. Sporadiche sono invece le segnalazioni di carcinoma papillare familiare.

17 Nella storia clinica si dovranno sottolineare: 1) Rapidità di comparsa del nodulo : un nodulo che si forma nel giro di poche ore è più facilmente cistico o flogistico. 2) Dolore e dolorabilità : sono dolorose soprattutto le cisti emorragiche, le tiroiditi e i carcinomi invadenti la capsula. Il dolore che si irradia all'orecchio indica un interessamento del plesso nervoso della capsula tiroidea. 3) Febbre: è caratteristica delle tiroiditi acute e subacute (De Quervain). 4) Rapidità di accrescimento del nodulo: un rapido aumento di v olume, soprattutto dopo un periodo precedente di quiescenza, è caratteristico dei noduli neoplastici in particolare di quelli indifferenziati. Anche l'accrescimento che si verifichi nel corso di un trattamento soppressivo può essere indicativo di malignità.

18 Particolare attenzione va rivolta ad una storia di precedenti irradiazioni in età infantile o adolescenziale per ipertrofia timica, patologia tonsillare, acne, angiomi, metodiche in uso in passato a scopo terapeutico. Anche in soggetti irradiati al cranio o al torace (per Ca mammario, linfomi ecc ) si è notata una maggiore incidenza di neoplasie tiroidee. Infatti le basse dosi di radiazioni hanno maggiore potere cancerogenetico perché producono mutazioni del patrimonio cromosomico, mentre le alte dosi producono più frequentemente alterazioni cellulari irreversibili incompatibili con la vita e la riproduzione cellulare.

19 All'esame obiettivo in presenza di noduli tiroidei è estremamente importante il rilievo del volume della ghiandola. Infatti in assenza di gozzo, un nodulo isolato soprattutto in soggetto giovane ha molte più probabilità di essere maligno rispetto ad un nodulo presente in una ghiandola aumentata di volume in toto. Questo criterio non è assoluto essendo nota la possibilità di associazione tra tireopatia maligna e benigna. Altra caratteristica da valutare è la consistenza del nodulo: la durezza, l'irregolarità della superficie e la eventuale fissità sui piani profondi e superficiali depongono per una neoformazione maligna. Va sempre ricercata inoltre la eventuale presenza di tumefazione dei linfonodi laterocervicali e/o sovraclaveari. Soprattutto per noduli di grosse dimensioni possono essere presenti segni di compressione locale caratterizzati da: 1) dislocazione e/o compressione tracheale (dispnea); 2) dislocazione e/o compressione esofagea (disfagia); 3) ostacolato ritorno venoso (circolo venoso superficiale ed edema a mantellina); 4) interessamento del nervo laringeo (disfonia).

20 Red Flags for Thyroid Cancer Male gender Extremes in age (younger than 20 years and older than 65 years) Rapid growth of nodule Symptoms of local invasion (dysphagia, neck pain, hoarseness) History of radiation to the head or neck Family history of thyroid cancer or polyposis (Gardner s syndrome)

21 E' necessario inoltre valutare lo stato della funzione tiroidea del paziente ricercando segni di ipo o ipertiroidismo.

22 Diagnostica di laboratorio Nella valutazione funzionale del gozzo uni o multinodulare è particolarmente importante il dosaggio del TSH; infatti molto spesso in questi casi ad una storia clinica di iperfunzione soprattutto rappresentata da tachicardia e aritmie, corrispondono valori di T3 e T4 liberi compresi nella norma, mentre il TSH (dosato con metodi ultrasensibili) è basso, a significare che vi é una iperfunzione del nodulo. Una tiroide nodulare non esclude la diagnosi di tiroidite di Hashimoto come dimostra lo studio degli anticorpi antitireoglobulina e antimicrosomi. Di notevole aiuto è invece la determinazione della Tg nel follow-up dei pazienti già trattati per carcinoma tiroideo con tiroidectomia totale e dose ablativa con 131-I. La calcitonina (CT) è invece un buon marker per la diagnosi, oltre che per il follow-up del carcinoma midollare.

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24 Tireoscintigrafia La tireoscintigrafia viene eseguita utilizzando come tracciante radioattivo il 99mTc, meglio ancora, soprattutto di fronte alla presenza di noduli iperfunzionanti, il l3li. Questa indagine ci permette una valutazione funzionale della ghiandola, evidenziando la capacità delle formazioni nodulari di captare o meno il radionuclide. Avremo pertanto la presenza di aree «calde», che captano cioè maggiormente il tracciante e con possibilità di soppressione del parenchima extranodulare (adenoma tossico); aree «fredde» non captanti, cioè funzionalmente escluse. Fra i pazienti con noduli iperfunzionanti una buona percentuale (fino all'80% secondo alcuni autori) è eutiroidea, mentre i rimanenti sono ipertiroidei (noduli tossici) o con TSH soppresso (noduli pretossici). La percentuale dei noduli tossici aumenta nei pazienti più anziani e nei pazienti con noduli di dimensione superiore ai 3 cm. Molti autori di fronte a un nodulo "iperfunzionante" non ritengono necessario eseguire l'agoaspirazione. Il riscontro invece di un nodulo freddo richiede sempre l'esecuzione dell'agoaspirato.

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28 Ecografia tiroidea L'ecografia eseguita con apparecchi ad alta risoluzione ci permette di individuare micronoduli tiroidei spesso non palpabili fino a 3 mm di diametro. Fondamentale è la differenziazione tra lesioni cistiche, solide e miste: le prime si presentano come aree anecogene (prive di echi) con rinforzo della parete posteriore; mentre le formazioni solide possono essere ipo-, iso- o iperecogene. Le lesioni maligne si presentano il più delle volte con aspetto ipoecogeno, disomogeneo, con margini irregolari, mal definibili rispetto al circostante parenchima, e con microcalcificazioni interne; tuttavia questi aspetti non sono segni certi di malignità riscontrandosi pure in lesioni del tutto benigne. L'ecografia consente di stabilire la presenza di dislocazione e o compressione della trachea e dei vasi, orientando perciò verso una successiva indagine radiografica. In presenza di linfoadenopatia, la ecografia consente di stabilire la sede e la dimensione dei linfonodi e di dare una indicazione sulla natura dei linfonodi stessi. Infatti, la presenza di linfonodi, fortemente ipoecogeni, rotondeggianti, disomogenei, senza evidente "ilo" (centro iperriflettente), è fortemente suggestiva di metastasi linfonodale.

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31 Indagini radiologiche Tra gli esami strumentali di indubbio valore è una RX del collo che permette di stabilire eventuali compressioni o dislocazioni della trachea e, dopo pasto baritato, compressioni o dislocazioni dell'esofago. L'esame radiologico del collo può evidenziare la presenza di calcificazioni a cercine (noduli cistici), o ancora, calcificazioni a spruzzo, fonte di sospetto per carcinoma (calcificazioni che sul piano istologico possono corrispondere alla presenza di corpi psammomatosi, particolarmente frequenti nel carcinoma papillare). La TAC trova un'indicazione nelle forme mediastiniche, visto il ridotto potere di penetrazione degli ultrasuoni nello studio del mediastino antero-superiore e quindi dei rapporti tra tessuto tiroideo e strutture circostanti. La RMN evita l'introduzione dei mezzi di contrasto e l'esposizione a radiazioni ionizzanti offrendo un buon contrasto tra tessuti molli e vasi. Purtroppo, pur riuscendo a differenziare tessuti patologici da quelli normali del collo, la RMN non riesce a distinguere tra caratteri di malignità e benignità.

32 Agoaspirazione -Esame Citologico Una volta appurata l'esistenza di uno o più noduli è opportuno eseguire un esame citologico a fini diagnostici e una migliore selezione dei pazienti da sottoporre ad intervento chirurgico. L'esame di solito viene eseguito con ago di piccolo calibro (25-22 gauge) (FNAB, fine needle aspiration biopsy). Nei noduli tiroidei benigni il quadro citologico è caratterizzato dalla presenza di colloide con cellule prismatiche isolate, o in gruppi monostratificati, con nucleo piccolo e regolare. La presenza di macrofagi caratterizza le lesioni cistiche. Il r iscontro di linfociti, rare plasmacellule, cellule ossifile, è un quadro che depone per un processo cronico tipo tiroidite di Hashimoto. Per quanto riguarda le lesioni maligne si può senz'altro affermare che, se per il carcinoma papillare la diagnosi è possibile quasi nel 100% dei casi, ciò non può dirsi per il carcinoma follicolare. Una diagnosi di certezza è possibile anche per il carcinoma midollare: le cellule presentano nucleo eccentrico, ampio citoplasma spesso di forma triangolare e talvolta sono plurinucleate.

33 Con l esame citologico non è possibile porre una diagnosi differenziale certa alla citologia tra adenoma microfollicolare e carcinoma. Lo stesso può dirsi per l'adenoma e il carcinoma a cellule di Hurthle. Quindi una citologia che depone per nodulo microfollicolare e/o trabecolare, o per nodulo a cellule di Hurthle, deve essere sempre considerata «sospetta». Se il citologo è es perto la frequenza del carcinoma è inferiore al 5% nei noduli microfollicolari senza atipie cellulari, mentre sale al 20% in quelli definiti "sospetti". Le stesse considerazioni valgono per le forme con cellule ossifile.

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39 Di fronte ai noduli freddi si propongono tre alternative terapeutiche: a) intervento chirurgico; b) terapia medica; c) attesa senza alcuna terapia. Quando intervenire chirurgicamente? Dopo l'uso diagnostico sistematico dell'esame citologico su agoaspirato, il numero dei noduli freddi nei quali si impone l'intervento chirurgico si è fortemente ridotto. Allo stato attuale debbono essere inviati al chirurgo i seguenti noduli: a ) con esame citologico positivo per lesione maligna; b) con esame citologico sospetto (inclusi i microfollicolari e/o i trabecolari e i noduli a cellule di Hurthle), soprattutto in presenza di atipie cellulari; c) con segni di compressione tracheale o venosa o esofagea; d ) con aumento di volume nonostante la terapia soppressiva; e) storia di precedenti irradiazioni nella regione del collo; f) con gravi alterazioni estetiche (giudizio molto soggettivo). È necessario ricordare che l'intervento non dovrà essere di enucleoresezione e che qualsiasi resezione tiroidea dovrà essere sempre seguita da terapia soppressiva con L-T4. Infatti le recidive nodulari sono numerosissime nei malati sottoposti a lobectomia o a tiroidectomia subtotale e non trattati con L-T4 a dosi soppressive.

40 Terapia Medica con L-T4 La terapia medica consiste nella somministrazione di levo-tiroxina (L-T4) a dosi capaci di «sopprimere» la secrezione del TSH. La posologia è compresa tra 2,2 e 2,5 mcg/kg/die. Le compresse devono essere assunte al mattino a digiuno in modo da avere il massimo assorbimento. Scopo di questa terapia è quello di ridurre il volume del nodulo o almeno di impedirne la crescita ulteriore e prevenire la formazione di nuovi noduli. La validità di questa scelta terapeutica trova il suo razionale nella inibizione della secrezione del TSH che blocca la sollecitazione, in senso ipertrofico ed iperplastico, che l'ormone tireotropo ha sulle cellule follicolari. La terapia soppressiva non deve essere attuata in soggetti con: 1) cardiopatia, osteoporosi ed in età avanzata (dopo i 60 anni) per la facile intollerabilità; 2) nei gozzi multinodulari con TSH basso perché possono ritrovarsi noduli autonomi iperfunzionanti; 3 ) nei piccoli noduli in tiroidi di volume normale. In tutti questi casi è prudente sorvegliare il malato senza alcuna terapia.

41 Terapia del gozzo nodulare tossico e pretossico In questa malattia la tireotossicosi è il risultato di una iperproduzione ormonale da parte di aree di parenchima tiroideo dotate di autonomia funzionale. Si distinguono due condizioni di iperfunzione: a) un cosiddetto stato pretossico in cui i valori degli ormoni tiroidei liberi risultano nella norma ma il TSH, dosato con metodi ultrasensibili risulta soppresso; b) uno stato tossico di ipertiroidismo propriamente detto, in cui i valori degli ormoni tiroidei liberi sono elevati ed il TSH è soppresso. Gozzo multinodulare tossico (sindrome di Marine- Lenhardt) E` più frequente oltre i 50 anni e rispetto al morbo di Basedow mostra una minor predilezione per il sesso femminile. Prevalgono i sintomi cardiovascolari (fibrillazione atriale, scompenso cardiocircolatorio), sia perché i pazienti sono di età più avanzata, sia perché di solito al momento della diagnosi, la tireotossicosi è presente già da lungo tempo. Il reperto scintigrafico mostra la presenza di gozzo con distribuzione disomogenea del radioiodio, dovuta alla presenza di aree ipercaptanti che corrispondono ai noduli e di aree ipocaptanti nel parenchima extranodulare.

42 Adenoma tossico (morbo di Plummer) Con questo termine si indicano i quadri clinici di ipertiroidismo dovuti alla presenza di un nodulo tiroideo iperfunzionante. Recentemente diverse mutazioni somatiche sono state descritte sia per il gene del recettore del TSH che per i geni delle proteine G i n buona parte degli adenomi tossici. Queste mutazioni portano ad una attivazione anomala del recettore del TSH, autonoma dalla stimolazione del TSH stesso, che porta ad un accumulo di camp intracellulare ed esalta di conseguenza la funzione cellulare, e porta inoltre ad una crescita clonale delle cellule portatrici della mutazione. L'adenoma tossico colpisce in prevalenza soggetti di età media. L'insorgenza del nodulo iperfunzionante spesso precede di vari anni la comparsa delle manifestazioni cliniche dell'ipertiroidismo (cosiddetto adenoma pretossico).

43 Terapia del gozzo nodulare tossico La terapia con antitiroidei di sintesi non è m ai il trattamento di s celta, infatti i noduli autonomi quasi sempre riprendono la loro attività di produzione ormonale alla cessazione della terapia antitiroidea. L'uso di questi farmaci è q uindi indicato solo come preparazione ad una terapia definitiva dell'ipertiroidismo chirurgica o con radioiodio. In linea generale, il presidio chirurgico è indicato nei gozzi di gr osse dimensioni, con compressione tracheale e/o esofagea, e nei soggetti giovani. Il trattamento chirurgico consiste nella tiroidectomia intesa a rimuovere tutte le formazioni nodulari (di s olito tiroidectomia subtotale) o, più raramente, in una emitiroidectomia. La terapia con radioiodio è preferita nel caso di soggetti di età più avanzata e quando non vi siano segni di compressione locale. Recentemente la somministrazione di etanolo mediante instillazione con FNA è stata utilizzata con successo nel trattamento dei noduli tossici e pretossici isolati.