SMBG: PDTA e Ges-one del Dato Variabilità glicemica

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1 SMBG: PDTA e Ges-one del Dato Variabilità glicemica Alberto De Micheli L Automonitoraggio Glicemico (SMBG): la valutazione e l applicazione di una tecnologia sanitaria con il contributo non condizionante di Reggio Emilia, Maggio 2011 BIBLIOTECA MEDICA Pietro Giuseppe Corradini Centro di documentazione per il Governo Clinico delle Aziende Sanitarie della Provincia di Reggio Emilia Palazzo Rocca Saporiti

2 Dichiaro sotto la mia responsabilità che negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario: Astra- Zeneca, Bayer Bristol Myers Squibb Gentili GSK Lilly Menarini Merck Serono MSD Novartis Roche sanofi- aventis Servier Sigma Tau Stroder Takeda maggio 2011 Alberto De Micheli 2

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5 Controllo glicemico: oltre l HbA1C Plasma Glucose mg/dl 6 AM 10 AM 2 PM 6 PM 10 PM 2 AM Orario Uno stesso valore di HbA1c può essere il risultato di flu@uazioni glicemiche diverse. Monnier L JAMA (2006) 295: maggio 2011 Alberto De Micheli 5

6 Variabilità glicemica nel diabete tipo 1 Glicemia media 7.9 mmol/l D.S. 3.0 mmol/l Glicemia media 7.8 mmol/l D.S. 5.4 mmol/l Kovatchev BP Diabetes Care 2006; 29: maggio 2011 Alberto De Micheli 6

7 Variabilità glicemica nel diabete tipo 2 in buon compenso Hb A 1c fra 7 e 7.9% Monnier L Diabetes Care. 2007; 30: maggio 2011 Alberto De Micheli 7

8 La relazione fra glicemia media e Hb A 1c Relazione glicemia media e Hb A 1c La variabilità interindividuo della Hb A 1c Nathan DM, Diabetes Care 2008; 31: DIRECNET Study Group, Diabetes Care 2008; 31: maggio 2011 Alberto De Micheli 8

9 Esposizione glicemica media delle glicemie del periodo precedente espressa dalla HbA1c Definizioni Variabilità glicemica La frequenza e l ampiezza dell oscillazione attorno alla media dei valori glicemici del paziente, esprimibile mediante la deviazione standard (DS) o per mezzo di altri indici MGV = AUC/Δt. MGV = f (FPG,PPG,GS). MGV: mean glucose level; FPG: fas-ng plasma glucose; PPG: postprandial plasma glucose; GS: glycemic swings AUC: area under the curve Zaccardi F Diabetes Metab Res Rev. 2009; 25: maggio 2011 Alberto De Micheli 9

10 Il ruolo della variabilità glicemica Le componenti della Hb A 1c MGV = f (HbA1c) MGV = f (FPG,PPG,GS) da cui f (HbA 1c ) = f (FPG,PPG,GS) HbA 1c dipende da FPG, PPG e GS I quesiti La variabilità glicemica è un fattore di rischio indipendente per le complicanze diabetiche micro e macrovascolari come la glicemia a digiuno, postprandiale, media e la Hb A 1c? La varaibilità glicemica è un fattore di rischio per le complicanze acute del diabete? E utile e giustificato intervenire sulla variabilità glicemica? MGV: mean glucose level; FPG: fasting plasma glucose; PPG: postprandial plasma glucose; GS: glycemic swings Zaccardi F Diabetes Metab Res Rev. 2009; 25: maggio 2011 Alberto De Micheli 10

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12 Stress ossidativo e complicanze del diabete mitocondrio Euglicemia ATP Iperglicemia ROS (superossido) maggio 2011 Polyol pathway Hexosamine pathway Alberto De Micheli Protein kinase C pathway AGE pathway da Antonio Ceriello

13 Picchi postprandiali e variazioni nelle concentrazioni di glucosio sono associati alla generazione di stress ossidativo (8-Iso PGF2α urinaria) Fa^ori FPG (fasxng glucose plasma) Media dei livelli di glucosio HbA 1C Livelli insulinici MAGE (mean amplitude of glycaemic excursions) AUCpp (area under curve a@ributable to PPG) Colesterolo totale HDL- C LDL- C Trigliceridi Acidi grassi liberi Analisi di regressione mul-pla (p) NS NS NS NS <0.001 = NS NS NS NS NS Monnier et al. JAMA 2006; 295: maggio 2011 Alberto De Micheli 13

14 Oscillazioni glicemiche, funzione endoteliale e stress ossida-vo Glycemia 15 mmol/l every six h and normalized for the further six h maintained at 15 mmol/l; Peak Glycemia maintained at 10 mmol/l; Mean Glycemia/24 h Flow mediated dilatation Nytrotirosine maggio 2011 Ceriello A Diabetes 2008: 57: Alberto De Micheli Ceriello A, Diabetes 2008; 57: ,

15 Variabilità glicemica e complicanze acute maggio 2011 Alberto De Micheli 15

16 Glicemia media variabilità glicemica e predizione dell ipoglicemia Glicemia media 7.9 mmol/l D.S. 3.0 mmol/l 0 ipoglicemie gravi Glicemia media 7.8 mmol/l D.S. 5.4 mmol/l 10 ipoglicemie gravi Kovatchev BP Diabetes Care 2006; 29: maggio 2011 Alberto De Micheli 16

17 Variabilità glicemica e complicanze acute: rischio di ipoglicemia T2DM T1DM The raxo of LBGI to its baseline in the 3 days preceding and 2 days following an episode of SH for individuals with type 1 (T1DM) and type 2 (T2DM) diabetes Cox DJ Diabetes Care 2007; 30: maggio 2011 Alberto De Micheli 17

18 Variabilità glicemica e mortalità in pazienti critici Quar-li di variabilità glicemica Glicemia media Krinsley JS, Crit Care Med 2008; 36: maggio 2011 Alberto De Micheli 18

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20 Confronto del rischio di re-nopa-a per pazien- in terapia intensiva vs. convenzionale Risk for Sustained DR in Subgroups of the DCCT Conven-onal Intensive maggio 2011 Alberto De Micheli Adapted from Diabetes 44: , 1995 Hirsch IB, Diabetes technology & therapeu]cs 2005; 7:

21 Variabilità glicemica e rischio di Glicemia media vs. RR di retinopatia retinopatia (DCCT) Deviazione standard della glicemia vs. RR di retinopatia Kilpatrick ES Diabetes Care 2006; 29: Kilpatrick ES Diabetes Care 2006; 29: maggio 2011 Alberto De Micheli 21

22 Variabilità glicemica e complicanze macrovascolari nel DCCT Kilpatrick ES Diabetologia 2008; 51: maggio 2011 Alberto De Micheli 22

23 Indici di variabilità glicemica durante DCCT non correlano con retinopatia e nefropatia in EDIC Kilpatrick ES, Diabetes Care 2009; 32: maggio 2011 Alberto De Micheli 23

24 Glicemia a digiuno, post-prandiale, HbA1c e rischio cv HR per primo evento cv: follow up 5 anni ( ) Cavalot F J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: maggio 2011 Alberto De Micheli 24

25 Number needed to treat/ harm Evento RR (95% IC) DR* (95% IC) NNT/ NNH Malattia CV 0.90 (0.83 a 0.98) -15 (-24 to -5) 66.6 Malattia coronarica Infarto non fatale 0.89 (0.81 a 0.96) -20 (-38 a -1) (0.65 a 0.98) -9 (-13 a -5) Mortalità CV 0.97 (0.76 a 1.24) -3 (-14 a 7] Mortalità totale 0.98 (0.84 a 1.15) -4 (-17 a 10). Ipoglicemia severa 2.03 (1.46 a 2.81) 39 (7 a 71) 25.6 maggio 2011 Alberto De Micheli 25 * Differenza assoluta di rischio per 1000 pazienti per 5 anni Kelly, T. N. et. al. Ann Intern Med 2009;151:

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27 Il modo più semplice L unità di misura classica della variabilità glicemica è la deviazione standard (DS) dei valori glicemici. A seconda della tipologia del paziente sono suggeriti dei valori target. Indici di Hirsch DS x 2 < glicemia media nei diabetici tipo 1 DS x 3 <glicemia media nei diabetici tipo 1 tipo 2 Pur essendo validi, gli indici di Hirsch sono figli della media, dipendono quindi molto stre@amente dal numero di valori glicemici misurax dal paziente. Hirsch IB, Diabetes technology & therapeu]cs 2005; 7: maggio 2011 Alberto De Micheli 27

28 Altre misure della variabilità glicemica edel rischio ipo/ iperglicemico MAGE (1970) LBGI/HBGI/ADRR ( ) Lability Index (LI) (2004) GRADE (2007) Indici relaxvi al CGM : analisi temporale della variabilità glicemia maggio 2011 Alberto De Micheli 28

29 Gli indici di Kovatchev LBGI: Low Blood Glucose Index HBGI: High Blood Glucose Index ADRR: Average Daily Risk Range maggio 2011 Alberto De Micheli 29

30 Gli indici di Kovatchev: il principio La distribuzione delle glicemie non è simmetrica. Le iperglicemie sono numericamente più pesanx delle ipoglicemie. L a@eso centro clinico della scala (~ 6 mmol/l) è sostanzialmente differente dal centro numerico con una evidente asimmetria di distribuzione Kovatchev BP 2006, Curr Diab Rep ; 6: maggio 2011 Alberto De Micheli 30

31 L a trasformazione La curva di distribuzione dei valori glicemici non è log normale, su di essa non si possono applicare molte delle formule staxsxche. Gli indici di Kovatchev trasformano la curva dei valori e le fanno assumere assumere una distribuzione normale. Ad ogni valore della nuova curva viene assegnata una percentuale di rischio di ipo o iper glicemia. Kovatchev BP 2006, Curr Diab Rep ; 6: maggio 2011 Alberto De Micheli 31

32 LBGI: Low Blood Glucose Index L LBGI viene calcolato sommando i rischi ipoglicemici giornalieri e dividendo per il numero totale dei giorni considerax Tuo i valori in ambito di rischio ipoglicemico (< 70 mg/dl) vengono uxlizzax per il calcolo: l indice è sensibile a singole variazioni estreme ma anche alla numerosità di valori in ambito ipoglicemico. L uso di algoritmi basax sull LBGI ha permesso di predire il 58-60% degli episodi di ipoglicemia severa. Kovatchev BP, Diabetes Care 1998; 21: maggio 2011 Alberto De Micheli 32

33 HBGI: High Blood Glucose Index L HBGI viene calcolato sommando i rischi iperglicemici giornalieri e dividendo per il numero totale dei giorni considerax Tuo i valori in ambito di rischio iperglicemico vengo uxlizzax per il calcolo: l indice è sensibile a singole variazioni estreme ma anche alla presenza di diversi valori in ambito iperglicemico L uso di algoritmi basax sull HBGI perme@e di predire casi di iperglicemia Kovatchev BP Diabetes Care ; 20: maggio 2011 Alberto De Micheli 33

34 ADRR: Average Daily Risk Range La formula per calcolarlo si basa su un campionamento glicemico di 2-4 seomane con una frequenza di almeno 3 glicemie giornaliere e di almeno 14 giorni nel periodo esaminato. Tiene conto di due glicemie giornaliere, ai due estremi del rischio calcolato (ipoglicemico ed iperglicemico). Combina i due indici LBGI ed HBGI fornendo in un solo indice la prediovità del rischio di future variazioni estreme ipo/iperglicemiche Kovatchev BP Diabetes Care 2006; 29: maggio 2011 Alberto De Micheli 34

35 Low Blood Glucose Index (LBGI): costruzione delle soglie di rischio <2,5 2,5-5 >5 Diabetes Care, 1998; 21: maggio 2011 Alberto De Micheli 35

36 Predittività del Low Blood Glucose Index: rischio di ipoglicemia The raxo of LBGI to its baseline in the 3 days preceding and 2 days following an episode of SH for individuals with type 1 (T1DM) and type 2 (T2DM) diabetes Cox DJ Diabetes Care 2007; 30: maggio 2011 Alberto De Micheli 36

37 Average daily risk range (ADRR): predittività per ipo ed iperglicemie Kovatchev BP Diabetes Care 2006; 29: maggio 2011 Alberto De Micheli 37

38 Valutazione della variabilità glicemica LBGI e HBGI Range Kovatchev BP, Is Glycemic Variability Important to Assessing An]diabetes Therapies, Current Diabetes Reports 2006, 6: Kovatchev BP, Cox DJ, Kumar A, Gonder- Frederick L, Clarke W., Algorithmic Evalua]on of Metabolic Control and Risk of Severe Hypoglycemia in Type 1 and Type 2 Diabetes Using Self- Monitoring Blood Glucose Data. Diabetes Technology & Therapeu]cs. 2003, Volume 5, Number 5:

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40 Indici di variabilità glicemica: dal dato alla pratica clinica LBGI: Guida nell intensificazione della terapia per sorvegliare il rischio ipoglicemico (non sempre è facile pesare le ipoglicemie nei profili domiciliari). HBGI: Parametro uxle nella valutazione dell'esposizione glicemica, efficace nel giudicare la necessità di intervento di intensificazione del in relazione al peso dell iperglicemia sulla variabilità glicemica ADRR : Parametro generale uxli per sorvegliare nel tempo la gesxone terapeuxca del paziente e l'a@uazione di un controllo metabolico a più dimensioni, in sintesi ridurre l A 1c unitamente alla variabilità glicemica. da Giorgio Grassi 2008 maggio 2011 Alberto De Micheli 40

41 Il caso di due gemelli P Standard Devia-on (SD) 81 mg/ dl Frequenza autocontrollo BG 4.6 SD/ MBG 56% D maggio 2011 Alberto De Micheli 41

42 P Preceden- LBGI 4.8, 3.4 D maggio 2011 Alberto De Micheli 42

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