FARMACI DI SUPPORTO IN GRAVIDANZA: DAGLI ANTIEMETICI AI FATTORI DI CRESCITA. Dott.ssa Emanuela Rabaiotti OSR San Raffaele

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1 + FARMACI DI SUPPORTO IN GRAVIDANZA: DAGLI ANTIEMETICI AI FATTORI DI CRESCITA. Dott.ssa Emanuela Rabaiotti OSR San Raffaele

2 + FARMACI E RISCHIO MALFORMATIVO Impariamo dall esperienza passata

3 + CATEGORIE DI RISCHIO FARMACOLOGICO A: Studi umani controllati non dimostrano un aumento del rischio fetale: rischio remoto. B: Non evidenza di rischio fetale in studi su uomo (non controllati): rischio remoto ma possibile. C: Studi su uomo inadeguati: non si può stabilire il rischio feale. D: Dimostrato possibile effetto negativo sul feto: i benefici possono superare i rischi nelle situazioni in cui il farmaco è salvavita. X: Controindicati in gravidanza.

4 + TERATOGENESI PRE-IMPIANTO: a seguito della fecondazione, fase che dura 7-9 gg. RESISTENZA AI TERATOGENI: può esserci un effetto embriocida o abortivo. PERIODO EMBRIONALE: annidamento della blastocisti nella mucosa endometriale (tra il 7 e il 14 giorno dalla fecondazione) e successiva differenziazione dei tre foglietti embrionari. PERIODO DI MASSIMA SUSCETTIBILITA! PERIODO FETALE: fase di accrescimento MINOR SUSCETTIBILITA agli insulti teratogeni. Esposizioni a rischio possono determinare alterazioni funzionali permanenti (ritardo mentale, sordità, insuff renale ) o alterazioni della crescita.

5 MALFORMAZIONE Ciclopia Sirenomelia Anencefalia Mielomeningocele Amelia Atresia esofagea Estrofia della vescica Trasposizione dei grossi vasi Labioschisi Aplasia del radio Ernia diaframmatica Atresia anale Difetti interventricolari Sindattilia Atresia duodenale Palatoschisi Malrotazioni intestinali Diverticolo di Meckel Onfalocele Utero bicorne Ipospadia PERIODO LIMITE 37 giorno 37 giorno 40 giorno 42 giorno 43 giorno 44 giorno 44 giorno 48 giorno 50 giorno 52 giorno 8 settimana 8 settimana 8 settimana 8 settimana 9-10 settimana settimana 12 settimana 12 settimana 12 settimana 12 settimana 14 settimana

6 + ANTIEMETICI

7 + APPROCCIO INIZIALE Cambiamenti dietetici: cercare di mangiare prima che arrivi la sensazione di fame o appena arriva, in modo da evitare di mantenere lo stomaco vuoto, che può peggiorare la nausea; mangiare almeno due snacks al giorno fra i pasti principali, e preferire pasti ad alto contenuto proteico e in carboidrati e a basso contenuto grasso; meglio bere acqua o bibite chiare, fresche e non eccessivamente dolci; alimentarsi con cibo o bevande a base di zenzero aiuta la digestione; lavarsi i denti dopo i pasti può aiutare.

8 + ELIMINARE I TRIGGERS Evitare gli odori e i sapori forti e gli alimenti speziati; Evitare le stanze affollate e gli ambienti caldi e umidi; Evitare il rumore; Evitare le sollecitazioni motorie come i viaggi in automobile o in pullman; Evitare la carenza di sonno; Non dormire e non sdraiarsi dopo i pasti; Se si prendono vitamine o ferro e sembra che questi peggiorino i sintomi, provare a prenderli prima di andare a letto.

9 + ANTAGONISTI DELLA DOPAMINA DOPAMINA ANTAGONISTI della DOPA Durante nausea e vomito media inibiz della motilità gastrica. Attraverso i rec-2 è implicato nel signalling emetico della chemio.

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11 + METOCLOPRAMIDE METOCLOPRAMIDE: antagonizza rilascio di dopamina nel SNC e ha effetto procinetico gastrointestinale 10 mg per os, EV, o IM 30 minuti prima dei pasti o al bisogno, ogni 6-8 ore. Metoclopramide + difenidramina o piridoxina: maggior efficacia. Non effetti negativi su feto e gravidanza. Effetti collaterali materni: Distonia Discinesia irreversibile (raro)

12 + ANTAGONISTI DELLA SEROTONINA (rec 5-HT3) ONDANSETRON Somministrazione: 4-8 mg ogni 8 h. ATTENZIONE! Può causare prolungamento Q-T! non somministrare in pz con S. del QT lungo, in pz che assumono farmaci che lo possono provocare, o in pz con ipokaliemia o ipomagnesemia. CLASSE B Einarson et al, BJOG 2004; Pasternak et al, N Engl J Med 2013;

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14 + APREPITANT EMEND è stato studiato ad alte dosi in topi e conigli gravide: non sono stati dimostrati effetti teratogeni. Mai studiato un utilizzo a lungo termine, ma solo somministrazioni di tre giorni consecutivi. CLASSE B

15 + ANTIACIDI RANITIDINA E CIMETIDINA (ANTAG rec. H2): sicuri in gravidanza. EFFICACIA: ranitidina 150 mg per due al giorno riduce la severità della pirosi del 44%. ESOMEPRAZOLO E LANSOPRAZOLO (inibitori di pompa): sono probabilm sicuri in gravidanza, ma ci sono meno studi. Siu et al, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2002; Tincello et al, Postgrad Med 1996

16 + PAZIENTI REFRATTARIE CLORPROMAZINA: mg EV o IM ogni 4-6 h. GLUCOCORTICOIDI: meccanismo d azione non chiaro. Aumento del rischio di labiopalatoschisi se somministrato prima della 10 settimana: NON SOMMINISTRARE NEL PRIMO TRIMESTRE! Shepard et al, Teratology, 2002; Pradat et al, Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003.

17 + CORTICOSTEROIDI METILPREDNISOLONE 16 mg EV ogni 8 ore per h. PREDNISONE 40 mg per OS per un giorno PREDNISONE 20 mg per OS per 3 giorni PREDNISONE 10 mg per OS per 3 giorni PREDNISONE 5 mg per OS per 1 sett.

18 + ANTIDEPRESSIVI

19 + FARMACI PSICOTROPI E GRAVIDANZA La decisione terapeutica si basa sulla severità della depressione, il numero e la frequenza degli episodi depressivi. Il potenziale rischio fetale dell esposizione in utero dipende da numerosi fattori, fra cui l età gestazionale, la durata dell esposizione, le comorbidità della paziente. Tutti i farmaci psicotropi passano la barriera ematoplacentare. Poiché la depressione materna gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo neuro-psicologico del figlio, mantenere l eutimia materna in gravidanza e nel postpartum è l obiettivo principale della terapia.

20 + FARMACI PSICOTROPI E GRAVIDANZA Utilizzare la minima dose efficace e prediligere una monoterapia ad una politerapia. Utilizzare farmaci a minima/scarsa teratogenicità. ATTENZIONE A NON SOTTODOSARE!! Un dosaggio subottimale mette a rischio la salute materna e fetale e complica il processo di bonding soprattutto nel post partum. Cohen LS, JAMA 2006; Marcus SM, Arch Womens Ment Health. 2005

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22 + ABORTO SPONTANEO MALF. MAGGIORI

23 + MALF. CARDIACHE MALF. MINORI

24 SSRI e SNRI PRO CONTRO FLUOXETINA Non aumento R teratogeno Emivita molto lunga: accumulo nel neonato Alte dosi nel latte materno PAROXETINA Molto efficace Aumento R teratogeno (+ cardiaco, ma contronverso) SERTRALINA Ottima efficacia e maneggevolezza Ottima sicurezza in allattamento Dubbi su teratogenicità CITALOPRAM ED ESCITALOPRAM Stephansson O, JAMA 2013; Non aumento R teratogeno Pochi studi! DULOXETINA Non aumento R teratogeno Pochi studi!

25 + PROBLEMATICHE NEONATALI SCARSO ADATTAMENTO NEONATALE: complicanze neonatali dovute all esposizione nel III trimestre ad antidepressivi serotoninergici. TREMORI TACHIPNEA IPERTENSIONE POLMONARE PERSISTENTE.

26 Misri et al, Can J Psychiatry, 2004; Ornoy et al, Reprod Toxicol, BENZODIAZEPINE Usate in combinazione con SSRI per il trattamento della depressione con ansia secondaria. Spesso somministrate all inizio di una terapia psichiatrica per trattare il peggioramento dei sintomi d ansia esacerbati dalla terapia antidepressiva stessa. Dato l alto rischio di dipendenza e il rischio di complicazioni neonatali è meglio non somministrarle per più di due settimane. Il clonazepam e il lorazepam sono generalmente preferite all alprazolam perché quest ultima ha un emivita molto breve che può causare ansia rebound. Nonostante il diazepam sia il farmaco più studiato in gravidanza, ha un effetto molto sedativo e una lunga emivita, e il suo effetto tende a perdurare nel neonato per più tempo. (NON E IL FARMACO DI SCELTA)

27 + FATTORI DI CRESCITA

28 + Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF): Filgrastim e Pegfilgrastim G-CSF passa la placenta ed è stato utilizzato solo occasionalmente nelle pazienti gravide. Studio di pessach. 46 studi: Stimola la granulopoiesi fetale Migliora la sopravvivenza dei neonati prematuri Promuove la crescita del trofoblasto Ruolo antiabortivo. Meglio evitare somministrazione nel primo trimestre. Pessach et al, Hum Rep Update, 2013

29 + ERITROPOIETINA E DARBOPOIETINA Campione 40 pz con anemia Terapia Ferro EV + EPO Ferro EV Breymann et al, J Obstet Gynecol 2001

30 Fe++ e EPO Fe++ CONTA RETICOLOCITARIA Ht

31 Fe++ e EPO Fe++ EPO ENDOGENA CONTA ERITROCITARIA

32 + TERAPIA DEL DOLORE

33 + FANS

34 + FANS Sicurezza controversa ASA categoria C/D per FDA Emorragie intracraniche, 1 Aumentata mortalità perinatale 2 Diminuito peso alla nascita Meta-analisi del 2002 conclude che è sicura anche se somministrata nel primo trimestre. 3 Studio su pz che hanno assunto ASA a basse dosi (100 mg) per prevenzione preeclampsia non ha dimostrato rischio emorragico o aumento di morbidità/mortalità neonatale Rumack et al, Obstet Gynecol Am Fam Phys 1981; Black and Hill, 2003; 3. Kozer et al, Am J Obstet Gynecol, 2002; 4. Askie et al, Lancet 2007;

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36 + Piccolo aumento di : Labiopalatoschisi Difetti del tubo neurale Anoftalmia/microftalmia Stenosi valvola polmonare Bande amniotiche Con ibuprofene, ASA e naproxene.

37 + ATTENZIONE!! La somministrazione di FANS/ASA ad alte dosi nel III trimestre può causare chiusura del dotto arterioso poiché inibisce la sintesi di prostaglandine!

38 + PARACETAMOLO Categoria B per FDA Farmaco più utilizzato in gravidanza. Passa liberamente la placenta. Aumentato rischio di asma nei neonati esposti. Eyers et al, Clin Exp Allergy, 2011; Shaheen et al, J Allergy Clin Immunol. 2010; Henderson AJ, Shaheen SO, Paediatr Respir Rev. 2013

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40 + OPPIOIDI

41 + OPPIOIDI Quasi totalità degli studi è su donne che soffrono di abuso di oppiacei. Utilizzo sembra sicuro in gravidanza. Problema della crisi d astinenza neonatale se somministrato in periodo pre-partale.

42 + ALLATTAMENTO

43 + allattamento Il passaggio di farmaci nel latte dipende da diversi fattori: Liposolubilità Peso molecolare Ionizzazione Concentrazione e emivita del farmaco nel plasma materno Fase dell allattamento

44 + ANTIEMETICI METOCLOPRAMIDE: antagonizza rilascio di dopamina nel SNC e ha effetto procinetico gastrointestinale Stimola rilascio di prolattina aumentando la produzione di latte. Concentrazione maggiore in latte che in plasma. Picco dopo 2-3 h dopo la somministrazione. Non effetti collaterali segnalati sul neonato.

45 + FATTORI DI CRESCITA EPO dovrebbe essere sicuro perché è una normale componente del latte umano e cmq non sembra essere assorbito dall intestino del neonato. FILGRASTIM : IDEM.

46 + TERAPIA ANTALGICA FANS e paracetamolo passano nel latte, ma non sembrano essere associati a morbidità neonatale.

47 + RIASSUMENDO NAUSEA: METOCLOPRAMIDE: sicuro sia in gravidanza che in allattamento. 10 mg per os, EV, o IM 30 minuti prima dei pasti o al bisogno, ogni 6-8 ore. ONDANSETRON: farmaco di classe B. 4-8 mg al bisogno. GLUCOCORTICOIDI sicuri se non somministrati nel I trimestre! DEPRESSIONE: importante trattarla per favorire il bonding! Farmaco di scelta è SERTRALINA. Importante anche supporto psicologico CLONAZEPAM E LORAZEPAM possono essere utilizzate di supporto, soprattutto nel primo periodo di terapia antidepressiva. Attenzione! Alto rischio di dipendenza.

48 + RIASSUMENDO FATTORI DI CRESCITA: G-CSF passa la placenta Stimola la granulopoiesi fetale Migliora la sopravvivenza dei neonati prematuri Promuove la crescita del trofoblasto Ruolo antiabortivo. Meglio evitare somministrazione nel primo trimestre. EPO: studi scarsi ma sembra sicura.

49 + RIASSUMENDO ASA categoria C/D per FDA Meta-analisi del 2002 conclude che è sicura anche se somministrata nel primo trimestre. 3 La somministrazione di FANS/ASA ad alte dosi nel III trimestre può causare chiusura del dotto arterioso. OPPIOIDI: pochi studi ma sembra sicura. PARACETAMOLO Categoria B per FDA Aumentato rischio di asma nei neonati esposti.

50 GRAZIE!