Rassegna. Endocarditi infettive. Protocollo per la diagnosi e la terapia

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1 Rassegna Vol. 95, N. 12, Dicembre 2004 Endocarditi infettive. Protocollo per la diagnosi e la terapia Evangelo Boumis, Lucia Alba, Stefania Cicalini, Michele De Marco, Anna Festa, Giulia Macrì, Laura Vincenzi, Nicola Petrosillo Riassunto. Partendo da una ricerca delle fonti bibliografiche fondate su evidenze scientifiche, vengono presi in esame i criteri clinici e di laboratorio per la diagnosi di endocardite di origine batterica e micotica. Vengono riportati i criteri di scelta della terapia sia empirica che mirata dell endocardite batterica, sulla base del contesto clinico ed epidemiologico (valvola protesica o nativa, cuore destro o sinistro, tossicodipendenza). Sono proposti schemi di trattamento basati sui risultati dei test di sensibilità agli antibiotici. Vengono esposte le indicazioni e le controindicazioni per una terapia parenterale a domicilio e quelle per l intervento chirurgico, anche in base alle risultanze dell indagine ecocardiografica. Parole chiave. Antibioticoresistenza, antibioticoterapia, endocardite infettiva, valvola protesica. Summary. Infective endocarditis. Guidelines for diagnosis and treatment. After careful review of evidence-based literature, clinical and laboratory criteria for diagnosis of bacterial and fungal andocarditis are examined. The choice criteria for therapy of bacterial endocarditis, both empiric and directed against a specific pathogen, are reviewed, on the basis of the clinical and epidemiological context (prosthetic or native valve, left or right heart, drug addiction). Different treatment options are proposed, based on results of antibiotic resistance testing. Indications and controindications for a parenteral home treatment and those for surgical treatment are examined, also according to the results of ultrasonography. Key words. Antibiotic resistance, antibiotic treatment, infective endocarditis, prosthetic valve. Premessa I principî della gestione clinica della endocardite infettiva (EI), una delle malattie infettive più impegnative e a maggior impegno di risorse, sono emersi nel corso di mezzo secolo di esperienza clinica. Negli ultimi anni, a causa di una maggiore differenziazione del tipo dei pazienti colpiti da EI, dell emergenza in alcuni ambiti di patogeni antibiotico-resistenti e della immissione in commercio di molti nuovi antibiotici, la gestione delle EI è divenuta più complessa e soggetta a differenti modalità di approccio clinicoterapeutico. Negli ultimi anni, inoltre, la tendenza ad un impiego maggiormente razionale delle risorse sanitarie ha spinto sempre più verso l introduzione di linee-guida e raccomandazioni basate sulle evidenze scientifiche che puntassero ad una riduzione della durata delle terapie e dei tempi di degenza. Si è pertanto sentita l esigenza di creare uno standard per la gestione clinica delle EI. Note di metodologia È stata effettuata una ricerca delle fonti bibliografiche su Medline utilizzando le parole chiave randomized o randomised ed endocarditis al fine di raccogliere la maggiore quantità possibile di materiale bibliografico derivante da studi clinici randomizzati controllati. Sono stati anche considerati documenti di altro tipo (in particolare linee-guida pubblicate da associazioni scientifiche) e contenuti da manuali di infettivologia e di cardiologia di uso corrente. Infine, è stata consultata la Cochrane Library, alla ricerca di fonti pertinenti (linee guida o abstracts) Tale materiale è stato finalizzato a graduare, laddove possibile, le raccomandazioni terapeutiche in base ai parametri che vengono riportati nei quadri 1 e 2 alla pagina seguente. II Divisione di Malattie Infettive, Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma. Pervenuto il 24 giugno 2004.

2 592 Recenti Progressi in Medicina, 95, 12, 2004 Grado A B C D E Quadro 1 Forza delle raccomandazioni Buone evidenze scientifiche che supportano la raccomandazione di utilizzare la procedura. Preferita; deve essere sempre offerta. Discrete evidenze scientifiche che supportano la raccomandazione di utilizzare la procedura. Alternativa accettabile; deve essere di solito offerta. Scarse evidenze scientifiche per consigliare o meno la procedura, ma la raccomandazione può essere fatta sulla base di altre considerazioni. Opzionale; se non disponibile le opzioni A e B. Discrete evidenze scientifiche che supportano la raccomandazione di non utilizzare la procedura. Non raccomandata. Buone evidenze scientifiche che supportano la raccomandazione di non utilizzare la procedura. Fortemente sconsigliata. È importante fin dall inizio differenziare, nell ambito delle EI, quelle su valvola nativa, quelle su valvola protesica e quelle del tossicodipendente, perché esistono importanti differenze nella frequenza degli agenti patogeni responsabili, nella strategia diagnostica, nella terapia antibiotica sia empirica che mirata e nelle indicazioni all eventuale intervento chirurgico (tabella 1 a pagina seguente). Inoltre, nell ambito delle EI su valvola protesica, occorre distinguere le EI che insorgono entro due mesi dall intervento di sostituzione valvolare (forme precoci) da quelle che insorgono o entro 12 mesi (forme semitardive) dopo il primo anno dall intervento (forme tardive) [tabella 1]. Nel caso di sospetto di EI, si applica il protocollo diagnostico riportato di seguito. PROTOCOLLO DIAGNOSTICO NEL SOSPETTO DI EI Raccogliere emocolture: almeno tre campioni nelle 24 ore da siti differenti di puntura. È utile che fra il primo e il terzo prelievo passi almeno un ora. Ogni set di emocolture deve comprendere aerobi (compresi i funghi) e anaerobi. Qualità delle evidenze che supportano le raccomandazioni 1 Evidenza provata da uno o più trial clinici ben disegnati, controllati, randomizzati, incluse metanalisi di tali dati. 2 Evidenza provata da studi osservazionali ben disegnati con concomitanti gruppi di controllo (studi caso-controllo o di coorte) o condotti su una differente popolazione. 3 Evidenza provata da opinioni di esperti, serie di casi, case report e studi con gruppi storici di controllo. Diagnosi Quadro 2 La diagnosi di endocardite infettiva (EI) è essenzialmente clinica e si basa sulla presenza anamnestica di fattori di predisposizione (tossicodipendendenza, presenza di cardiopatie o di protesi valvolari) e sulla identificazione di sintomi clinici compatibili o evocatori. La diagnosi si fonda, nella maggioranza dei casi, sulla positività delle emocolture e sulla identificazione di vegetazioni valvolari mediante ecocardiografia. Nel 1994 è stata proposta da Durack e coll. 1 una serie di criteri clinici e di laboratorio per una corretta definizione diagnostica delle EI, permettendo di differenziare le EI in certe e possibili e di escludere la diagnosi in assenza di riscontri specifici. I criteri di Durack (o della Duke University) sono stati validati da numerose esperienze cliniche che ne hanno confermato l utilità 2 anche nelle EI su protesi valvolari 3. In caso di terapia antibiotica già assunta: in assenza di stato tossiemico (definibile come presenza di segni o sintomi di sindrome da reazione infiammatoria sistemica) 4 e in assenza di evidenza clinica ed ecocardiografica di grave e progressiva insufficienza della valvola colpita o scompenso cardiaco è bene ottenere emocolture dopo 2-4 giorni dalla sospensione dell antibiotico e successivamente iniziare antibioticoterapia empirica. In caso contrario, ottenere immediatamente le emocolture ed iniziare la terapia antibiotica empirica. Eseguire ecocardiogramma: transtoracico se vi è sospetto di EI su valvola nativa; transesofageo se vi è sospetto di EI su valvola protesica, ovvero in caso di sospetto non confermato dall ecocardiogramma transtoracico. Richiedere Rx torace, VES, proteina C reattiva, emocromo, glicemia, azotemia, creatininemia, elettroliti, esame delle urine, transaminasi, bilirubina totale e frazionata, GGT, fosfatasi alcalina, INR, fibrinogeno, XDP. Terapia empirica La scelta dei farmaci antibatterici dipende dal microrganismo in causa e dalla sua sensibilità ai chemioterapici. Le vegetazioni cardiache costituiscono una sede di immunodepressione localizzata, in cui le cellule fagocitarie non penetrano e la diffusione dei farmaci antibatterici dal sangue è limitata; inoltre, i batteri si trovano spesso in uno stato di rallentato metabolismo. Sulla scorta di tali concetti sono state da tempo definite alcune regole di base: impiego di antibiotici battericidi (meglio se utilizzati in associazione sinergica tra loro); somministrazione a dosi piene, di regola e.v.

3 E. Boumis, et al.: Endocarditi infettive. Protocollo per la diagnosi e la terapia 593 La somministrazione deve essere fatta per un tempo sufficientemente lungo, in genere non inferiore alle 4-6 settimane (raccomandazioni di grado A3). Durante i primi giorni di ricovero, in attesa dell identificazione del microrganismo patogeno, la terapia iniziale sarà necessariamente empirica, basata su criteri di probabilità legati al tipo di EI (su valvola nativa o protesica) ed al tipo di paziente (tossicodipendente o non tossicodipendente) 8-10 (tabella 2). Nelle EI su protesi, così come nelle infezioni complicate da ascessi miocardici o da emboli settici o in corso di EI sostenute da patogeni di difficile eradicazione (enterococchi, pseudomonas, miceti, ecc.) gli schemi terapeutici non differiscono in linea generale da quelli standard ma sono proseguiti per periodi più lunghi, non inferiori alle (vedi a pagina 599). È in genere raccomandato il dosaggio dei livelli sierici della vancomicina e degli aminoglicosidi allo scopo di evitare concentrazioni potenzialmente tossiche e di verificare se la dose somministrata è adeguata dal punto di vista farmacocinetico. Tabella 1. - Principali agenti patogeni responsabili di endocarditi infettive nell adulto (%). Agente EI su valvola EI su valvola EI su valvola EI su valvola EI del nativa 5 protesica, forma protesica, protesica, forma tossicoprecoce (<2 mesi) 6 forma semitardiva tardiva dipendente 7 (2-12 mesi) 6 (>12 mesi) 6 Staphylococcus aureus Stafilococchi coagulasi negativi Streptococchi Enterococchi ,5 Difteroidi Bacilli Gram negativi <1 Coccobacilli Gram negativi Miceti Polimicrobica Colture negative Tabella 2. - Terapia empirica delle endocarditi infettive. EI su valvola nativa EI su valvola protesica, forma precoce (<2 mesi) EI su valvola protesica, forma semitardiva (2-12 mesi) EI su valvola protesica, forma tardiva (>12 mesi) EI del tossicodipendente Penicillina G MU/die Ceftriaxone 2 g/die Gentamicina 1 mg /kg ogni 8 ore Vancomicina 30 mg/kg/die Rifampicina 900 mg/die (os) Gentamicina 1 mg/kg ogni 8 ore Penicillina G MU/die Gentamicina 1 mg/kg ogni 8 ore Oxacillina 2 g ogni 4 ore ± Gentamicina 1 mg /kg ogni 8 ore In caso di allergia ai betalattamici: vancomicina 30 mg/kg/die In caso di allergia ai betalattamici: vancomicina 30 mg/kg/die Nota: tutte le raccomandazioni sono di grado A3, salvo diversamente annotato

4 594 Recenti Progressi in Medicina, 95, 12, 2004 Terapia della endocardite infettiva basata sull identificazione dell agente patogeno La terapia, una volta individuato l agente patogeno, verrà modificata in base agli schemi di seguito presentati nelle tabelle da 3 a 7. Tabella 3. - Terapia dell endocardite infettiva da Staphylococcus aureus. Staphylococcus aureus meticillinosensibile, paziente senza anamnesi di allergia alla penicillina Oxacillina 8-12 g/die (2 g ogni 4 ore) per 4-6 settimane Gentamicina 1 mg/kg ogni 8 ore per 3-7 giorni Alcuni autori utilizzano la gentamicina in due dosi giornaliere 11 ; altri propongono un utilizzo della gentamicina per 2 settimane 12. Cefalosporine di I generazione per 4-6 settimane Gentamicina 1 mg/kg ogni 8 ore per 3-7 giorni Terapia di seconda scelta 12,13 Penicillina G 18 MU/die per 4 settimane per 3-7 giorni Terapia di seconda scelta: può essere utilizzata se il ceppo è penicillino-sensibile 11 Staphylococcus aureus meticillino sensibile, paziente con anamnesi di grave allergia alla penicillina (reazioni anafilattiche); Staphylococcus aureus meticillino-resistente Vancomicina 2 g/die (30 mg/kg/die). teicoplanina per 4-6 settimane ± La dose di teicoplanina utilizzata deve essere sufficiente a garantire livelli sierici di valle di almeno 20 mg/l, ad esempio somministrando le prime tre dosi di 6/mg/kg ogni 12 ore e quindi proseguendo con 10/mg/kg/24 ore 14. L aggiunta della gentamicina in terapia e la durata ideale di tale trattamento sono controverse. Un trattamento combinato vancomicina gentamicina, specie se per periodi prolungati, aumenta il rischio di tossicità renale. Alcuni Autori utilizzano la gentamicina in due dosi giornaliere 11 Rifampicina 900 mg/die per 3-7 giorni o più In uno studio retrospettivo di 42 casi di setticemia da stafilococco aureo meticillino-resistente l aggiunta di rifampicina alla vancomicina fu associata ad una minore mortalità 15 ; tuttavia altri studi non mostravano vantaggi con tale associazione nelle endocarditi 16 Considerare l opzione chirurgica Stafilococchi coagulasi-negativi, S. epidermidis Vedi endocarditi su protesi Nota: tutte le raccomandazioni sono di grado A3, salvo diversamente annotato

5 E. Boumis, et al.: Endocarditi infettive. Protocollo per la diagnosi e la terapia 595 Tabella 4. - Terapia dell endocardite infettiva da streptococchi viridanti e da Streptococcus bovis 41. MIC penicillina 0,1 Penicillina G MU gentamicina 1 mg/kg ogni otto ore per 2 settimane Alcuni autori utilizzano anche altri aminoglicosidi; sono stati condotti studi di impiego degli aminoglicosidi in dose unica giornaliera Ceftriaxone 2 g/die in dose singola gentamicina 3 mg/kg in unica dose giornaliera per 2 settimane Terapia alternativa (raccomandazione di grado B1) 17. Può essere utilizzata anche la netilmicina (4 mg/kg) con risultati simili (B2) 18 Penicillina G MU per 4 settimane Terapia alternativa Ceftriaxone 2 g per 4 settimane Terapia alternativa (A2) 19 Vancomicina (30 mg/kg/die in due dosi) o teicoplanina per 4-6 settimane Terapia nei pazienti allergici alla penicillina. La dose di teicoplanina utilizzata deve essere sufficiente a garantire livelli sierici di valle di almeno 20 mg/l (v. terapia dell endocardite da S.aureus in tabella 3). MIC penicillina >0,1 <0,5 Penicillina G MU per 4 settimane gentamicina 1 mg/kg ogni otto ore per 2 settimane Alcuni autori utilizzano anche altri aminoglicosidi Ceftriaxone 2 g/die in dose singola per 4 settimane aminoglicoside (gentamicina, netilmicina, tobramicina) per 2 settimane Vancomicina (30 mg/kg/die in due dosi) o teicoplanina per 4-6 settimane Terapia alternativa Terapia nei pazienti allergici alla penicillina. La dose di teicoplanina utilizzata deve essere sufficiente a garantire livelli sierici di valle di almeno 20 mg/l (v. terapia dell endocardite da S.aureus, tabella 3) MIC penicillina > 0,5 o ceppi varianti nutrizionali Penicillina G MU per 4-6 settimane gentamicina 1-1,5 mg/kg ogni otto ore per 4-6 settimane Ampicillina 12 g per 4-6 settimane gentamicina 1-1,5 mg/kg ogni otto ore per 4-6 settimane Alcuni autori utilizzano anche altri aminoglicosidi Ceftriaxone 2 g/die in dose singola per 4-6 settimane aminoglicoside (gentamicina, netilmicina, tobramicina) per 4-6 settimane Vancomicina (30 mg/kg/die in due dosi) o teicoplanina, gentamicina 1-1,5 mg/kg ogni 8 ore per 4-6 settimane Terapia alternativa Terapia nei pazienti allergici alla penicillina. La dose di teicoplanina utilizzata deve essere sufficiente a garantire livelli sierici di valle di almeno 20 mg/l (v. terapia dell endocardite da S.aureus, tabella 3) Nota: tutte le raccomandazioni sono di grado A3, salvo diversamente annotato

6 596 Recenti Progressi in Medicina, 95, 12, 2004 Tabella 5. - Terapia dell endocardite infettiva da Enterococcus spp. 41. Sensibilità a penicillina, ampicillina, gentamicina Penicillina G MU per 4 6 settimane gentamicina 1 mg/kg ogni otto ore per 4-6 settimane Ampicillina 12 g (175 mg/kg/die) 41 per 4-6 settimane gentamicina 1-1,5 mg/kg ogni otto ore per 4-6 settimane Dati ottenuti da un Registro nazionale delle endocarditi in Svezia suggeriscono l efficacia anche di trattamenti più brevi con aminoglicosidi (es. 2 settimane) 20 Sensibilità a penicillina, ampicillina, streptomicina resistenza alla gentamicina Sensibilità a penicillina; resistenza agli aminoglicosidi Resistenza alla penicillina da produzione di beta-lattamasi (test delle beta-lattamasi positivo) assenza di resistenza agli aminoglosidi Resistenza alla penicillina non da produzione di beta-lattamasi (test delle beta-lattamasi negativo, MIC pen >8-16: resistenza intrinseca) assenza di resistenza agli aminoglicosidi Resistenza alla penicillina/ampicillina resistenza agli aminoglicosidi resistenza alla vancomicina e alla teicoplanina Allergia alla penicillina Allergia alla penicillina resistenza alla vancomicina sensibilità alla teicoplanina Allergia alla penicillina resistenza alla vancomicina resistenza alla gentamicina sensibilità alla teicoplanina Penicillina G MU per 4 6 settimane streptomicina 7,5 mg/kg/12 h per 4-6 settimane Ampicillina 12 g (175 mg/kg/die) streptomicina 1 g (7,5 mg/kg/12 h) per 4-6 settimane Penicillina G MU per 8 12 settimane Ampicillina 200 mg/kg/die per 8-12 settimane (altri autori indicano dosaggi più bassi e durata di terapia più breve) Eventuali test di killing in vitro Considerare l opzione chirurgica Ampicillina/sulbactam 3 g ogni 6 ore (175 mg/kg/die) gentamicina 1-1,5 mg/kg ogni otto ore per 4-6 settimane Ampicillina/sulbactam 3 g ogni 6 ore vancomicina 30 mg/kg/die per 4-6 settimane Vancomicina 30 mg/kg/die gentamicina 1-1,5 mg/kg ogni otto ore per 4-6 settimane Quinopristina /dalfopristina (7,5 mg/kg ogni 8 ore, in vena centrale); linezolid (600 mg ogni 12 ore). Quinopristina/dalfopristina non è attiva su E. faecalis. Entrambi i farmaci sono batteriostatici. Le segnalazioni in letteratura sono ancora troppo scarse per poter determinare l efficacia di tali trattamenti (raccomandazioni di grado B3) 21 Vancomicina 30 mg/kg/die gentamicina 1-1,5 mg/kg ogni otto ore per 4-6 settimane Teicoplanina 10 mg/kg ogni 12 h x 9 dosi 41, quindi 10 mg/kg/die per 6 settimane gentamicina 1 mg/kg ogni 8h per 6 settimane Teicoplanina 10 mg/kg ogni 12 h x 9 dosi 41, quindi 10 mg/kg/die per 6 settimane Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato una sinergia fra teicoplanina ed imipenem 22,23 Nota: per i ceppi di Enterococcus, la resistenza agli aminoglicosidi ( high level aminoglycoside resistance = MIC gentamicina >500; MIC streptomicina >2000) implica assenza di sinergia tra beta-lattamici ed aminoglicosidi Il dosaggio della vancomicina deve mirare ad ottenere livelli sierici di valle superiori a mg/l. Il dosaggio della teicoplanina deve mirare ad ottenere livelli sierici di valle superiori a 20 mg/l. Tutte le raccomandazioni sono di grado A3, salvo diversamente annotato

7 E. Boumis, et al.: Endocarditi infettive. Protocollo per la diagnosi e la terapia 597 Tabella 6. - Terapia dell endocardite infettiva da miceti. Amfotericina B deossicolato 1 mg/kg/die per (fino ad una dose totale di 2-2,5 grammi) per ± 5-fluorocitosina 150 mg/kg/die (suddivisa in 4 dosi giornaliere) per Fluconazolo mg/die per periodi prolungati (2 anni) 24,37 Endocardite infettiva ad emocolture negative In caso di emocolture negative: considerare la possibilità che l EI sia causata da microrganismi non coltivabili o di difficile crescita. Fra questi, i più frequenti sono i microrganismi del gruppo HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella), Brucella spp., Coxiella burnetii, Bartonella spp 40 ). In caso di mancata crescita di germi dalle emocolture in corso di EI, avvisare il laboratorio per prolungare il periodo di incubazione fino a 2-3 settimane o per allestire subcolture o terreni di crescita particolari. COXIELLA BURNETII Alcuni autori riportano singoli casi trattati con successo con tale regime. Nuovi antimicotici attivi su Aspergillus (es. voriconazolo) non sono stati ancora utilizzati nelle endocarditi Nota: in caso di endocardite da miceti prendere sempre in considerazione l intervento chirurgico. Tutte le raccomandazioni sono di grado B3 salvo diversamente annotato. Tabella 7. - Terapia dell endocardite infettiva da HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella). Ceftriaxone 2 g e.v. per 4 settimane Ampicillina 12 g gentamicina 1 mk/kg ogni 8h per 4 settimane Cefotaxime o altre cefalosporine di 3 a generazione possono essere utilizzate come alternativa Questo regime può essere utilizzato se il ceppo non è produttore di beta-lattamasi I batteri del gruppo HACEK possono essere responsabili di endocarditi ad emocolture negative. Tutte le raccomandazioni sono di grado B3, salvo diversamente annotato C.burnetii (l agente eziologico della febbre Q) può essere responsabile di endocardite ad emocolture negative. La diagnosi generalmente è sierologica, basata sul riscontro di titoli elevati ( 1: 1600) di anticorpi IgG anti fase I, che sono caratteristici delle infezioni croniche da C.burnetii. La possibilità di reazioni crociate (con Bartonella spp. e Legionella spp.) richiede cautela nell interpretazione di titoli anticorpali bassi. La metodica PCR può essere utilizzata per l identificazione di C.burnetii su campioni di tessuto (es. valvole espiantate) Viene generalmente utilizzata la doxiciclina, in associazione con trimethoprim/sulfametossazolo, ciprofloxacina, rifampicina, per periodi molto prolungati (generalmente superiori a 1 anno). Recentemente, l associazione di idrossiclorochina e doxiciclina per almeno 18 mesi è risultata più efficace rispetto al trattamento con doxiciclina e ofloxacina, in termini di minor numero di recidive alla sospensione e di minore durata del trattamento 25 (raccomandazione di grado B3). La terapia medica da sola è, in genere, insufficiente ad eradicare l infezione; in presenza di infezione su valvola protesica, di assenza di risposta al trattamento o di scompenso cardiaco è richiesta la sostituzione valvolare, seguìta da prolungata terapia antibiotica (secondo alcuni autori, la terapia va proseguita indefinitamente dopo sostituzione valvolare). BRUCELLA SPP. Brucella spp. può essere responsabile di endocardite ad emocolture negative. La diagnosi è sierologica, basata sul riscontro di positività della reazione di agglutinazione di Wright (titoli 1: 80 sono considerati diagnostici). La terapia (peraltro non standardizzata) si basa sull impiego di doxiciclina in associazione con un aminoglicoside (streptomicina o gentamicina), il trimethoprim/sulfametossazolo o la rifampicina, per periodi prolungati: almeno 8 settimane (raccomandazione di grado B3). Spesso vi è indicazione alla sostituzione valvolare per complicanze (ascessi paravalvolari, fissurazioni della valvola che possono giungere alla distruzione valvolare). Dopo la sostituzione valvolare, è indicata una terapia antibiotica prolungata (fino a 10 mesi). BARTONELLA SPP. Bartonella quintana e Bartonella henselae possono essere responsabili di endocardite ad emocolture negative. La diagnosi è sierologica, basata sul riscontro di positività dei test anticorpali (IFA, ELISA); tuttavia, mentre titoli elevati di IgG ( 1: 1600) sono altamente predittivi di endocardite da Bartonella, titoli più bassi sono più difficili da interpretare a causa della reattività crociata di Bartonella spp. con C.burnetii e soprattutto con Chlamydia spp. Tramite la sierologia non è possibile differenziare Bartonella quintana da Bartonella henselae. La metodica PCR può essere utilizzata per l identificazione su campioni di tessuto. Bartonella spp. può anche essere coltivata, ma difficilmente con gli attuali sistemi automatici. La terapia medica non è stata standardizzata; prevede generalmente l associazione di betalattamici ed aminoglicosidi macrolidi o tetracicline; sono stati utilizzati anche fluorochinoloni e rifampicina (B3); spesso, tuttavia, è necessario ricorrere alla sostituzione della valvola.

8 598 Recenti Progressi in Medicina, 95, 12, 2004 Terapia della endocardite infettiva del cuore destro Generalmente le endocarditi del cuore destro si manifestano in soggetti che fanno uso di stupefacenti per via e.v. TERAPIA EMPIRICA Il microrganismo più spesso in causa è lo stafilococco ed in particolare S. aureus, ma microrganismi inusuali, quale Pseudomonas aeruginosa, vengono isolati con sempre maggiore frequenza. Batteri gramnegativi e miceti (Candida, Aspergillus), che raramente causano EI nei soggetti non tossicodipendenti, sono relativamente comuni nei tossicodipendenti. Nella casistica del nostro Istituto, S. aureus è risultato responsabile del 61,3% dei casi di EI del tossicodipendente e la maggioranza dei ceppi (98%) era sensibile alla meticillina. Solo in 2 casi vi è stato isolamento di Candida spp. Sono stati inoltre osservati tre casi di endocardite da Aspergillus spp. con persistente negatività delle emocolture, diagnosticati mediante esame istologico delle vegetazioni cardiache e/o degli emboli periferici. In caso di endocardite da miceti, va sempre considerato l intervento chirurgico, poiché la risposta alla terapia medica (tabella 8) è spesso insufficiente. In assenza di intervento chirurgico, la mortalità nelle EI da Aspergillus spp. è praticamente del 100%. Tabella 8. - Terapia empirica dell EI del cuore destro. Oxacillina 8-12 g/die (2 g ogni 4 ore) ± gentamicina 1mg/kg ogni 8 ore, per 2 settimane (raccomandazione di grado B3) TERAPIA MIRATA Per le endocarditi del cuore destro da streptococchi, stafilococchi, enterococchi vengono generalmente utilizzati gli stessi schemi di terapia proposti per le endocarditi del cuore sinistro. Data la prognosi generalmente migliore, in taluni casi selezionati possono essere utilizzati schemi differenti, che prevedono cicli terapeutici più brevi e farmaci diversi (tabelle 9 e 10). Criteri di esclusione dalla terapia breve sono i seguenti. Risposta iniziale (clinica o microbiologica) lenta (>96 ore); presenza di complicazioni (insufficienza cardiaca, respiratoria o renale, embolie extrapolmonari); vegetazioni di diametro >2 cm; terapia con farmaci diversi dall oxacillina; infezione da MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) o polimicrobica; immunodeficienza grave. Tabella 9. - Endocardite del cuore destro da S.aureus meticillino-sensibile. Terapia breve (due settimane). Oxacillina 2 g ogni 4 ore per 2 settimane Gentamicina o tobramicina 1 mg/kg ogni 8 ore Amikacina 7,5 mg/kg ogni12 ore per 3-5 giorni (raccomandazioni di grado A1) Cloxacillina 2 g ogni 4 ore per 2 settimane In uno studio 29 si è dimostrata efficace anche senza l aggiunta dell aminoglicoside (A1) 7,26-31 Tale terapia è possibile in casi selezionati di infezioni del cuore destro da MSSA, che hanno una prognosi migliore, quando non sussistano i criteri di esclusione sopra riportati. Tabella Terapia dell EI del cuore destro con farmaci per via orale. Rifampicina 300 mg ogni 12 ore Ciprofloxacina 750 mg ogni 12 ore per 4 settimane Terapia ambulatoriale dell endocardite infettiva con antibiotici parenterali L impiego di chinolonici di ultima generazione (levofloxacina, moxifloxacina) è teoricamente più vantaggioso per la migliore biodisponibilità orale e la MIC generalmente più bassa nei confronti di S.aureus 32,33 Può essere proposta nei pazienti con infezioni del cuore destro da MSSA, in caso di impossibilità a somministrare gli antibiotici per via parenterale (raccomandazioni di grado B1) Nell ambito di un migliore utilizzo delle risorse sanitarie, è stato proposto di trattare a domicilio con antibioticoterapia parenterale pazienti con EI non complicate 38,39. È bene rammentare che le EI, soprattutto quando sono coinvolte le valvole aortica e mitrale, comportano un rischio di complicanze (in particolare embolie e scompenso cardiaco) potenzialmente fatali e che il rischio di tali complicazioni è massimo nelle prime due settimane di trattamento. Recentemente le indicazioni e le controindicazioni della terapia ambulatoriale con antibiotici parenterali sono state riviste come segue (raccomandazioni di grado B3).

9 E. Boumis, et al.: Endocarditi infettive. Protocollo per la diagnosi e la terapia 599 CANDIDATI Pazienti con EI non complicata da S. viridans e alcuni pazienti con infezioni da batteri del gruppo HACEK. PRIME 2 SETTIMANE DI MALATTIA: TERAPIA OSPEDALIERA infezione da S.viridans stabilità clinica assenza di febbre ecg normale emocolture negative assenza di complicazioni non appartenenza a sottogruppi a rischio. SETTIMANE DA 3 A 4/6: TERAPIA AMBULATORIALE POSSIBILE Condizioni essenziali: stabilità clinica assenza di febbre ecg normale emocolture negative assenza di complicazioni non appartenenza a sottogruppi a rischio. ELEMENTI ESSENZIALI DELLA TERAPIA AMBULATORIALE Paziente e familiari collaboranti; piena informazione sui rischi e sulle complicazioni dell EI; facilità di contatto (anche telefonico) con i medici che hanno dimesso il paziente; facilità a raggiungere l ospedale che ha dimesso il paziente; possibilità di controlli ambulatoriali o domiciliari (due volte a settimana durante la terapia) da parte dello staff che ha dimesso il paziente; in caso di comparsa di febbre o di nuovi sintomi, possibilità di essere visitato immediatamente. ECCEZIONI Complicazioni dell endocardite (es. insufficienza cardiaca congestizia, anomalie della conduzione, alterazioni dello stato di coscienza, ascesso paravalvolare); sottogruppi ad alto rischio: endocardite ad esordio acuto, endocardite su valvola aortica, endocardite su valvola protesica (tabella 11), endocardite da S.aureus o da altri germi virulenti, (S.pneumoniae, H.influenzae, N.meningitidis, N.gonorrhoeae, streptococchi beta-emolitici, bacilli gram negativi, miceti). Endocardite infettiva su valvola protesica Tabella Terapia dell endocardite infettiva su valvola protesica. Agente etiologico Farmaco Durata della terapia S. aureus meticillino-sensibile Oxacillina 12 grammi/die (2 grammi ogni 4h) 2 settimane S. aureus meticillino-resistente o paziente allergico a beta-lattamici Vancomicina 30 mg/kg/die rifampicina 300 mg ogni 8h (os) ± S.epidermidis Vancomicina 30 mg/kg/die rifampicina 300 mg ogni 8h (os) ± Streptococchi sensibili o moderatamente resistenti alla penicillina (MIC <0,5) Enterococchi Enterococchi resistenti ai beta lattamici, pz. allergici ai beta lattamici Corinebatteri Penicillina MU/die (3-4 MU ogni 4 ore) Ampicillina 12 grammi/die (2 grammi ogni 4h) Vancomicina 30 mg/kg/die Penicillina MU/die (3-4 MU ogni 4 ore) Miceti Amfotericina B desossicolato 0,8-1 mg/kg/die ± 5-fluorocitosina mg/kg ogni 6 ore (os) Emocolture negative, o terapia empirica in attesa di risultato microbiologico Vancomicina 30 mg/kg/die rifampicina 300 mg ogni 8h (os) ± Modificato da 9 : tutte le raccomandazioni sono in grado B3 salvo diversamente annotato 2 settimane 2 settimane 4-6 settimane 2 settimane 6 settimane 2 settimane Dose complessiva 2 g

10 600 Recenti Progressi in Medicina, 95, 12, 2004 Indicazioni all intervento chirurgico La chirurgia cardiaca ha un ruolo molto importante nella gestione delle EI. Una strategia chirurgica più aggressiva ha permesso negli ultimi 30 anni di ridurre in modo significativo la mortalità legata alle EI. Tuttavia, mentre in alcune situazioni (es. scompenso cardiaco grave, endocardite da miceti) l indicazione all intervento chirurgico è chiara, in altri casi la decisione se (e quando) sottoporre il paziente all intervento chirurgico è molto più complessa e dipende da molti fattori. Nel corso degli anni sono stati sviluppati sistemi a punteggio per orientare le decisioni cliniche (tabella 12) 34. Più recentemente, l esperienza di diversi Centri e l affinamento delle tecniche di ecocardiografia hanno comportato un aggiornamento delle indicazioni (tabelle 13 e 14) 35,36, con differente grado di evidenza: grado A = forte evidenza o consenso generale sull utilità ed efficacia della chirurgia; grado B = evidenze non conclusive o contrastanti, o differenza di opinioni circa l utilità/efficacia della chirurgia, ma il peso dell evidenza/opinione della maggioranza è in favore di essa; grado C = evidenze non conclusive o contrastanti, o differenza di opinioni; mancanza di chiaro consenso sulla base dell evidenza/opinione della maggioranza 37. Si noti che le indicazioni al trattamento chirurgico non riguardano le endocarditi del cuore destro nelle quali l intervento, data la prognosi generalmente molto migliore, non è di solito necessario, tranne che nei seguenti casi: a) infezione da microrganismi di difficile eradicazione (endocardite da miceti; batteriemia persistente o ricorrente dopo almeno 7 giorni di terapia antibiotica efficace in vitro); b) vegetazione tricuspidale di diametro >2cm, dilatazione del ventricolo destro, embolie polmonari ricorrenti, insufficienza cardiaca destra 34. Tabella Sistema a punti per l intervento chirurgico nei pazienti con endocardite infettiva. Punteggio (5 o più punti = indicazione all intervento) Condizione Valvola Valvola nativa protesica Insufficienza cardiaca grave 5 5 moderata 3 5 lieve 1 2 Endocardite da miceti 5 5 Batteriemia persistente 5 5 Microrganismi diversi da streptococchi sensibili 1 2 Recidiva 2 3 Un embolo maggiore 2 2 Due o più emboli sistemici 4 4 Riscontro ecografico di vegetazioni 1 1 Chiusura precoce della valvola mitrale 2 Non applicabile Rottura di muscoli papillari o corde tendinee 3 Non applicabile Blocco di conduzione 3 3 Rottura del seno di Valsalva o del setto interventricolare 4 4 Protesi instabile Non applicabile 5 Endocardite precoce (<60 giorni) Non applicabile 2 Flusso periprotesico Non applicabile 2 Modificata da 34 : tutte le raccomandazioni sono di grado B3 salvo diversamente annotato

11 E. Boumis, et al.: Endocarditi infettive. Protocollo per la diagnosi e la terapia 601 Tabella Indicazioni all intervento chirurgico nei pazienti con endocardite infettiva. Indicazione Grado di evidenza Indicazioni per la chirurgia cardiaca di emergenza (stesso giorno) 1. Insufficienza aortica acuta con chiusura precoce della valvola mitrale A 2. Rottura di un aneurisma del seno di Valsalva nelle cavità destre A 3. Rottura nel pericardio A Indicazioni per la chirurgia cardiaca d urgenza (entro 1-2 giorni) 4. Ostruzione valvolare A 5. Protesi instabile A 6. Insufficienza aortica o insufficienza mitralica acuta con scompenso cardiaco, (New York Heart Association, III-IV) A 7. Perforazione settale A 8. Evidenza di ascesso anulare o aortico, aneurisma vero o falso del seno o aortico, A formazione di fistola o disturbi della conduzione di nuova insorgenza 9. Episodio embolico maggiore vegetazione mobile >10 mm terapia antibiotica appropriata B da meno di 7-10 giorni 10. Vegetazione mobile > 15 mm terapia antibiotica appropriata da meno di 7-10 giorni C 11. Non disponibilità di terapia antimicrobica efficace A Indicazioni per la chirurgia cardiaca d elezione (preferibile intervenire precocemente) 12. Endocardite stafilococcica su valvola protesica B 13. Endocardite su valvola protesica precoce (<= 2 mesi dopo l intervento) B 14. Evidenza di perdita paravalvolare progressiva A 15. Evidenza di disfunzione valvolare e persistenza dell infezione dopo 7-10 giorni di terapia antibiotica A appropriata, indicata dalla presenza di febbre o batteriemia, una volta escluse cause di infezione non cardiache 16. Endocardite da miceti filamentosi A 17. Endocardite da miceti lievitiformi B 18. Infezione da microrganismi di difficile eradicazione B 19. Aumento di volume della vegetazione durante trattamento antibiotico della durata di almeno 7 giorni C Tabella Risultanze ecocardiografiche che suggeriscono l intervento chirurgico nelle endocarditi infettive. Vegetazioni Persistenza di vegetazione dopo embolizzazione sistemica Vegetazione sul lembo anteriore della mitrale, soprattutto se 10 mm Uno o più episodi embolici durante le prime 2 settimane di terapia antibiotica Due o più episodi embolici durante o dopo la terapia antibiotica Aumento di volume della vegetazione dopo 4 settimane di terapia antibiotica Disfunzione valvolare Insufficienza acuta della valvola aortica o mitrale con segni di insufficienza ventricolare Scompenso cardiaco non rispondente alla terapia medica Perforazione o rottura valvolare Estensione perivalvolare Deiscenza, rottura o fistola valvolare Blocco della conduzione di nuova insorgenza Ascesso di grandi dimensioni o estensione dell ascesso nonostante terapia antibiotica appropriata La chirurgia può essere necessaria per il rischio di embolizzazione La chirurgia può essere necessaria per lo scompenso cardiaco o per il fallimento della terapia medica Da 35.

12 602 Recenti Progressi in Medicina, 95, 12, 2004 Bibliografia 1. Durack DT, Lukes AS, Bright DK.New criteria for diagnosis of infective endocarditis: utilization of specific echocardiographic findings. Duke Endocarditis Service.Am J Med 1994; 96: Bayer AS, Ward JI, Ginzton LE, Shapiro SM. Evaluation of new clinical criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Am J Med 1994; 96: Nettles RE, McCarty DE, Corey GR, Li J, Sexton DJ. An evaluation of the Duke criteria in 25 pathologically confirmed cases of prosthetic valve endocarditis.clin Infect Dis 1997; 25: Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: Mylonakis E, Calderwood SB. Infective endocarditis in adults. 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