I TUMORI DEL COLON- RETTO. dr. Antonio Frassoldati U.O. Oncologia Clinica

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1 I TUMORI DEL COLON- RETTO dr. Antonio Frassoldati U.O. Oncologia Clinica

2 DATI EPIDEMIOLOGICI

3 Epidemiologia Terza neoplasia più frequentemente diagnosticata. 1.2 milioni di nuovi casi e decessi (2008). GLOBOCAN 2008

4 Epidemiologia Italia POOL AIRTUM

5 Andamento dell incidenza nel tempo POOL AIRTUM

6 Andamento dell incidenza nel tempo POOL AIRTUM

7 Sopravvivenza POOL AIRTUM

8 Fattori di Rischio Stile di vita: Aumento del rischio: consumo di carni rosse e di insaccati, farine e zuccheri raffinati, sovrappeso, ridotta attivitàfisica, fumo, eccesso di alcool. Effetto protettivo: consumo di frutta e verdure, carboidrati non raffinati, vitamina D e calcio. Malattie infiammatorie croniche intestinali: Rettocolite ulcerosa Malattia di Crohn (?)

9 Forme ereditarie (1) FAP (Familiar Adenomatous Polyposis) Responsabile dell 1% circa dei tumori del colon. Ereditarietà di tipo autosomico dominante, a elevata penetranza, che determina, in epoca giovanile (II decade), lo sviluppo di centinaia, talvolta migliaia, di polipi adenomatosi solitamente tubulari e sessili lungo tutto il colon, che se non rimossi chirurgicamente comportano la trasformazione neoplastica nel 100% dei casi (III-IV decade). I polipi si possono sviluppare anche nel tratto gastroenterico superiore (stomaco, duodeno, piccolo intestino). Aumentato rischio anche di altre neoplasie (medulloblastomi, carcinomi papillari della tiroide, epatoblastomi dell infanzia). Sindrome di Gardner: si associano tumori desmoidi, osteomi multipli e fibromi cutanei con frequenza variabile, ma apparentemente inversamente correlata al numero di adenomi colici. Sindrome di Turcot: si caratterizza per l associazione di polipi multipli intestinali e tumori cerebrali. Tutte queste manifestazioni fenotipiche dipendono da un unica alterazione genetica a carico del gene APC con espressività variabile.

10 Forme ereditarie (2) Sindrome di Lynch o sindrome del carcinoma colo-rettale non associato a poliposi (HNPCC, Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer). Malattia autosomica dominante con una penetranza dell 80%, più comune della FAP, Determinata da mutazioni nei geni del MisMatch Repair (MMR). Responsabile di circa il 5% di tutti i casi di carcinoma del colon-retto. Caratterizzata da tumori, prevalentemente nel colon prossimale (colon dx 70%), a un età più precoce rispetto alle forme di cancro sporadico (45-50 anni). Possibilità di sviluppare tumori colici multipli, sincroni o metacroni (40%). Sindrome Lynch I: la malattia èlimitata esclusivamente al colon destro. Sindrome Lynch II: vi è un rischio aumentato di altre neoplasie associate (carcinoma dell endometrio, tumori del tratto urinario e del sistema biliare). Le donne affette hanno un rischio del 60% di sviluppare tumore dell endometrio nel corso della vita, il rischio di cancro ovarico èstimato del 12%, quello gastrico del 13%.

11 CANCEROGENESI E STORIA NATURALE

12 Cancerogenesi Modello di Fearon e Vogelstein

13 Localizzazione Sigma-retto: 70% Colon dx (ciecoascendente): 15% Colon trasverso: 10% Colon discendente: 5% 15% 10% 70% 5%

14 Storia naturale Diffusione Locale A distanza per continuità per contiguità per disseminazione linfatica per disseminazione linfatica per disseminazione ematica SEDI PIÙ FREQUENTI TEMPO DI COMPARSA Fegato Peritoneo Polmoni Sincrone (20-25%) Metacrone (30-50%)

15 QUADRO CLINICO

16 Quadro clinico: colon sinistro Il carcinoma tende a crescere intorno al viscere, circolarmente, dando luogo ad una stenosi ad anello del tratto intestinale interessato, con dilatazione progressiva del segmento a monte. I margini della stenosi sono rilevati, ampiamente ulcerati, di consistenza aumentata. Nel tempo le neoplasie in questa sede infiltrano la parete intestinale a tutto spessore. Alterazioni dell alvo; Dolore addominale (crampiforme); Sanguinamento e/o mucorrea; Tenesmo. Ano Sigma Retto

17 Quadro clinico: colon destro Ha la prognosi peggiore, appare come una massa voluminosa e vegetante che protrude nel lume a cavolfiore. Dato il maggior calibro dell organo e la presenza di feci fluide difficilmente queste neoplasie si manifestano con un quadro ostruttivo. Clinicamente silente per lungo tempo, si presenta spesso con sintomi aspecifici quali: Astenia, dimagramento, anoressia; Anemia; Dolore gravativo, localizzato ai quadranti destri dell addome; Massa addominale palpabile Ano Sigma Retto

18 Quadro clinico: retto Si presenta come una massa voluminosa e vegetante che protrude nel lume. I sintomi iniziali (ematochezia e senso di evacuazione incompleta) sono vaghi e facilmente sovrapponibili a quelli di patologie anorettali benigne (emorroidi). Col passare del tempo diventano predominanti e si associano ai sintomi sotto descritti: Rettorragia; Tenesmo rettale; Alterazioni dell alvo; Riduzione del calibro del cilindro fecale Dolore ano-rettale Ano Sigma Retto

19 ISTOPATOLOGIA E PROGNOSI

20 Classificazione istopatologica Tumori epiteliali Maligni: Adenocarcinoma (85%) Adenoca. Mucinoso (5-15%) Ca. a cellule ad anello con castone Ca. epidermoide Ca. indifferenziato Ca. non classificabile Tumori non epiteliali Maligni: Leiomiosarcoma Altri Tumori carcinoidi Linfomi primitivi Tumori secondari

21 Stadiazione comparata Dukes / Aster e Coller

22 Stadiazione (TNM-UICC 2009) Tumore primitivo (T) Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4 Il tumore primitivo non può essere determinato Non evidenza del tumore primitivo Carcinoma in situ: intraepiteliale o con invasione della lamina propria Il tumore invade la sottomucosa Il tumore invade la muscolare propria Il tumore invade la sottosierosa o i tessuti pericolici e perirettali non ricoperti da peritoneo Il tumore invade le strutture adiacenti e/o perfora il peritoneo viscerale T4a Il tumore perfora il peritoneo viscerale T4b Il tumore invade le strutture adiacenti

23 Stadiazione (TNM-UICC 2009) Linfonodi regionali (N) Nx N0 N1 N2 I linfonodi regionali non possono essere determinati Non metastasi nei linfonodi regionali Metastasi in 1 o 3 linfonodi regionali N1a metastasi a un linfonodo N1b metastasi a 2-3 linfonodi N1c depositi tumorali satelliti nella sottosierosa o nei tessuti non peritonealizzati pericolici e perirettali senza evidenza di metastasi linfonodali regionali Metastasi in 4 o più linfonodi regionali N2a Metastasi in 4-6 linfonodi regionali N2b Metastasi il 7 linfonodi regionali

24 Stadiazione (TNM-UICC 2009) Metastasi a distanza (M) Mx M0 M1 Le metastasi a distanza non possono essere determinate Non metastasi a distanza Metastasi a distanza M1a metastasi confinate ad un organo (fegato, polmone, ovaio, linfonodi extraregionali) M1b metastasi in più di un organo e nel peritoneo

25 Raggruppamento in stadi Stadio Classificazione TNM 0 Tis N0 M0 IA T1,2 N0 M0 IIA IIB IIC T3 T4a T4b N0 N0 N0 M0 M0 M0 IIIA IIIB IIIC T1,2 T1 T3 T4a T2,3 T1,2 T4b T3 T4b N1 N2a N1 N1 N2a N2b N2a,b N2b N1,2 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 IVA IVB Ogni T Ogni T Ogni N Ogni N M1a M1b

26 Sopravvivenza per stadio Stadio OS a 5 anni I 88% II 73% III 45% IV 4%

27 Fattori prognostici La prognosi dei pazienti con carcinoma del colon-retto èessenzialmente determinata dallo stadio della malattia al momento della diagnosi. Negli stadi iniziali la sopravvivenza a 5 anni èsuperiore all 80% mentre in caso di malattia metastatica la mediana di sopravvivenza supera attualmente i 20 mesi. L interessamento linfonodale èil fattore prognostico determinante. Altro fattore rilevante èil grado di infiltrazione della parete. Numerosi altri fattori come il grado tumorale, la perforazione, la presenza di occlusione, l invasione vascolare e perineurale sono coinvolti nel determinare la prognosi. La presenza di un valore elevato di CEA alla diagnosi èfattore prognostico sfavorevole. Numerosi altri elementi biologico-molecolari sono attualmente in fase di valutazione come fattori prognostici ma il loro reale ruolo non èancora conosciuto. L età non sembra essere un elemento prognostico mentre un basso stato di validità ècorrelato con una evoluzione più sfavorevole. Il sesso femminile ha una prognosi migliore rispetto al maschile.

28 DIAGNOSI

29 Esami diagnostici Screening: L Azienda U.S.L. di Ferrara, in collaborazione con l Azienda Ospedaliero- Universitaria S. Anna, promuove un programma regionale di screening che prevede: Invito alle donne ed agli uomini della provincia di Ferrara di età compresa tra i 50 e i 69 anni ad eseguire gratuitamente un test per la ricerca del sangue occulto nelle feci ogni 2 anni; Sollecito per chi non risponde al primo invito; Invio della risposta negativa a domicilio; Esami di approfondimento diagnostico gratuiti per i casi positivi e monitoraggio sistematico. Esito del Test Negativo: si ripete l esame dopo 2 anni; Inadeguato: si invita alla ripetizione immediata dell'esame; Positivo: si invita ad un colloquio con un medico specialista per eventuali esami di approfondimento.

30 Esami diagnostici Esami endoscopici La rettosigmoidoscopia: In grado di studiare circa 60 cm dall ano. Sensibilità e specificità della rettosigmoidoscopia sono, limitatamente ai primi 60 cm, simili a quelli della colonscopia ma con minori rischi di perforazioni. L impiego di sonde ecografiche o di un ecoendoscopio consente inoltre di valutare il grado di infiltrazione della parete e di fornire informazioni anche sullo stato linfonodale. L ecoendoscopia presenta un accuratezza del 67-93% sul tumore (T) e del 62-83%sui linfonodi (N). La colonscopia Èconsiderata l esame più importante per la diagnosi delle neoplasie colo-rettali. È considerato di buon livello ottenere la visualizzazione di tutto il colon nell 85-90% dei casi, con < 0,2% di perforazioni. Una revisione della letteratura evidenzia un rischio di perforazioni dello 0,1%, di emorragia di grado maggiore dello 0,3% e una mortalità dello 0,01-0,03%. Il paziente deve essere informato di questi rischi. La sensibilità èdel 96-97% e la specificità del 98%.

31 Esami diagnostici Esami radiologici (clisma-opaco) Ruolo rilevante nella diagnosi di carcinoma del colon, particolarmente nei casi in cui non sia effettuabile una pancolonscopia per motivi anatomici (dolicocolon, sindrome aderenziale). Compelmentare alla rettosigmoidoscopia nei tumori del tratto distale per indagare la restante porzione intestinale. Èin grado di fornire informazioni in molti casi di lesioni stenosanti non transitabili dal colonscopio. L impiego delle metodiche di doppio contrasto ha consentito di migliorare la qualità degli esami. La sensibilità del clisma è del 55-95%. La colonscopia virtuale È una tecnica radiologica di recente introduzione che unisce la procedura del clisma con doppio contrasto alla TC tridimensionale al fine di ottenere una ricostruzione dell intestino crasso che consente una sensibilità, in mani esperte, simile a quella della colonscopia. Limite dell analisi èl impossibilità di effettuare accertamenti bioptici, la ancora relativa elevata durata della ricostruzione e la necessità di essere valutata da personale con particolare esperienza. Per tale motivo la colonscopia virtuale èancora in fase di studio e non può essere proposta come metodica di screening. Può essere utile come studio del colon nei soggetti che non hanno una colonscopia completa come alternativa al clisma opaco, nei centri con elevata esperienza.

32 Esami diagnostici L ecografia addominale Può consentire di visualizzare anche la lesione primitiva e i suoi rapporti con gli organi contigui, ma, in generale, non ha ruolo per la valutazione di T e di N dal momento che non modifica l approccio terapeutico. Èindicata per la ricerca di metastasi epatiche dove può avere, in mano a operatori esperti, una sensibilità superiore alla TC. TC Ca del retto: fondamentale per valutare l estensione locale della malattia. Ha un accuratezza elevata (77-100%): del 33-77% su T e del 22-73% su N. La maggior accuratezza si osserva negli stadi avanzati della malattia: 81% negli stadi C e D, mentre solo 17% negli stadi B. Tumori del colon e del retto la TC addome trova inoltre indicazione per la ricerca di metastasi epatiche e linfonodali. La valutazione polmonare per definire la presenza/assenza di metastasi polmonari può invece essere effettuata anche solo con radiografia toracica, anche se la TC presenta una maggiore sensibilità. RM Assume un ruolo rilevante la RM pelvica nella valutazione dell estensione locale dei tumori del retto dove ha una sensibilità e specificità superiore alla TC e, limitatamente allo studio linfonodale, all ecoendoscopia. La RM risulta ancora più accurata della TC per quanto riguarda la valutazione dell invasione perirettale, anche se èmeno sensibile della ecoendoscopia. Sul T dimostra un accuratezza del 59-95% e sull N del 39-95% e può avere un ruolo nel dirimere tra metastasi epatiche e lesioni angiomatose.

33 Esami diagnostici Marcatori tumorali Sono stati effettuati molti sforzi per individuare marcatori in grado di consentire una diagnosi precoce di carcinoma del colon-retto, ma nessuno di quelli impiegati è risultato specifico. Il più diffusamente impiegato èil CEA (antigene carcinoembrionario) che può essere utile nella stadiazione preoperatoria, nel follow-up postresezione e nella valutazione della risposta terapeutica nei casi in cui sia elevato alla diagnosi, ma non riveste alcun ruolo nella diagnosi precoce avendo una bassa sensibilità e specificità. Elevati valori di CEA alla diagnosi rivestono un ruolo prognostico negativo. Marcatori più recenti come il CA19-9 possono svolgere anch essi un ruolo simile al CEA, anche se ancor meno specifici. Può essere utile la determinazione di entrambi i marcatori. In alcuni casi di carcinoma mucinoso può risultare elevato il CA125.

34 LA TERAPIA

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39 Riassumendo: carcinoma del colon St. I: solo intervento poi follow-up St. II: intervento, chemioterapia adiuvante per 6 mesi in alcuni sottogruppi (T4, perforazione, G3, MSI assente) St. III: intervento, poi chemioterapia adiuvante per 6 mesi St. IV: diverse strategie a seconda che le metastasi siano; Asportabili in maniera radicale: intervento poi eventuale CT Potenzialmente asportabili in maniera radicale: chemioterapia + biologici fino a maggior risposta, poi intervento chirurgico Mai asportabili in maniera radicale: chemioterapia modulando le possibilità terapeutiche ad oggi disponibili sulla base delle condizioni generali del paziente, delle comorbidità, delle tossicità, dell andamento della malattia.?

40 Riassumendo: carcinoma del retto St. I: solo intervento poi follow-up St. II-III: chemio-radioterapia pre-operatoria poi intervento sul residuo: Aumento sopravvivenza! Aumento chirurgia conservativa Meglio tollerata della chemioradioterapia post-operatoria St. IV: diverse strategie a seconda che le metastasi siano; Asportabili in maniera radicale: intervento poi eventuale CT Potenzialmente asportabili in maniera radicale: chemioterapia + biologici fino a maggior risposta, poi intervento chirurgico Mai asportabili in maniera radicale: chemioterapia modulando le possibilità terapeutiche ad oggi disponibili sulla base delle condizioni generali del paziente, delle comorbidità, delle tossicità, dell andamento della malattia. RT con intento palliativo (sanguinamenti, rischio perforazioni, dolore)

41 P= Grothey et al JCO 2005