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1 STORIA DELL HELICOBACTER germe conosciuto fin dal 19 secolo ma ritemuto non patogeno. 1982: Warren isola dalla mucosa gastrica e coltiva il germe Marshall ingerisce una coltura di helicobacter e sviluppa una Gastrite acuta Caracteristiche dell Helicobacter Pylori Possiede caratteristiche microbiologiche uniche che gli consentono di sopravvivere in un ambiente estremamente avverso come l acido. Bacillo gram negativo Dimensioni 0,5 a 1 micron di lunghezza 2,5 a 4,5 micron di larghezza Forma curva, ad S o bastoncello Caracteristiche dell Helicobacter Pylori - Possiede da 1 a 3 spirali e 5 o 6 flagelli ad uno dei poli che gli conferiscono motilità - In condizioni avverse si trasforma in forme coccoidi - Grande produttore di ureasi - Alloggia nella mucosa gastrica non intracellulare - Cresce male nella atrofia gastrica o in presenza di Reflusso biliare 1

2 Epidemiologia e modalità di trasmissione della Infezione Helicobacter pylori - Epidemiologia: reservoir e vie di trasmissione 50 % della popolazione mondiale è infetta Più frequente nei paesi sottosviluppati 90 % La riserva naturale è lo stomaco umano Trasmissione:- da persona a persona - fecale- orale - mani -vomito - Equipe di endoscopia Helicobacter pylori - Epidemiologia: contatti familiari 2

3 H.pylori e associazioni cliniche e istologiche: prevalenza GASTRITE : Infiltrato infiammatorio nella mucosa gastrica con/senza lesioni macroscopiche associate GASTROPATIA : Lesioni, generalmente erosive o emorragiche, senza componente infiammatoria DISSOCIAZIONE CLINICA - ENDOSCOPIA - ISTOLOGIA ULCERA PEPTICA DEFINIZIONE SOLUZIONE DI CONTINUO DELLA MUCOSA (CRATERE) DI FORMA ROTONDA OD OVALARE, CHE SUPERA SEMPRE LA MUSCOLARIS MUCOSAE, TALVOLTA RAGGIUNGE ANCHE LA MUSCOLARIS PROPRIA, E LA CUI SEDE PREVALENTE è LO STOMACO (ULCERA GASTRICA) O IL BULBO DUODENALE (ULCERA DUODENALE) Patogenesi: Fattori di Virulenza Ureasi: permette la sopravvivenza in ambiente acido Motilità per la presenza di spirali e flagelli 5 a 6 in ogni polo Fattori di colonizzazione forma cocchi Adesine: hemaglutina fibrillare 3

4 Fattori di Virulenza Diagnosi: Metodi diretti richiedono biopsia gastrica Enzimi detossificanti: catalasi e superossido dismutasi lo proteggono dalla fagocitosi Proteine di shock termico, HspA e HpsB Lipopolisacaridi, stimolano la liberazione di citotossine I ceppi più virulenti sono quelli che contengono: - il gene Vac A che sintetizza la citotossina vacuolizzante - il gene Cag A sintetizza una proteina antigenica - Prova dell Ureasi Sensibilità e specificità maggiore del 90 % - Istologia: biopsia o citologia Colorazione con Hematossilina/Eosina o Giemsa Sensibilità e specificità % - Coltura: due biopsie antrali Sensibilità %. Specificità 100 % (Antibiogramma) Diagnosi: Metodi indiretti non richiedono biopsia gastrica Principio su cui si fonda il Breath test per H.pylori - Sierologia: ricerca di Ac sierici, Ig G e Ig A Sensibilità e specificità 90 % Evidenzia presenza di anticorpi, non del germe Non serve per comprovare l eradicazione - Test del respiro: Urea marcata con C 13 Sensibilità e specificità % - Determinazione con PCR: ricerca il DNA del microorganismo nella placca dentale, saliva o feci 4

5 Malattie correlate con Helicobacter Pylori Infezione acuta: Gastrite acuta Neutrofila (Neutrofili nell infiltrato infiammatorio = infezione acuta) Periodo di incubazione da 3 a 7 giorni Dolore epigastrico Pirosi Nausea, Vomito Meteorismo Alitosi Scialorrea Iperemia della mucosa Erosioni Ulcere Lesioni pseudotumorali Dura 1 a 2 settimane Infezione Cronica: Gastrite Cronica Ulcera peptica Quando non si cura la Gastrite acuta si trasforma in Gastrite Cronica - Attivazione dei mediatori dell infiammazione: citochine, interleuchine e peptidi immunossoppressori - Si altera il ciclo cellulare favorendo la replicazione, aumenta la apoptosi e le sostanze ossidanti, aumentando le probabilità di mutazioni del DNA Tutte le ulcere tranne quelle correlate con FANS e la Zollinger Ellison sono helicobacter positive Prevalenza : 90% ulcera duodenale, 80% ulcera gastrica Meccanismo di formazione sconosciuto: Ipergastrinemia Ipersecrezione acida si riducono dopo < Somatostatina eradicazione 5

6 Cancro Gastrico LinfomaMALT abassogrado dimalignità Correlato con la Cag A Rischio 1 %. Cancro tipo intestinale a localizzazione distale Meccanismo sconosciuto: Mutazioni del gene K-ras Gastrite cronica Gastrite atrofica Metaplasia intestinale Displasia Carcinoma Risposta infiammatoria della mucosa con comparsa di tessuto linfoide In oltre il 90 % dei Linfomi tipo MALT si trova una gastrite HP positiva Ceppi di helicobacter pylori più patogeni gene Cag A Eradicazione di helicobacter fa regredire il tumore nell 80 % dei casi OMS: Considera l Helicobacter Pylori Cancerogeno tipo I GASTRITI ACUTE GASTRITE EROSIVA EMORRAGICA GASTRITI ASPECIFICHE Alcohol CausticI Chemioterapia Radioterapia Reflusso biliare (postgastrectomía) Cocaina GASTROPATIE ACUTE Lesioni acute da stress Gastropatia da FANS GASTRITI INFETTIVE Gastrite flemmonosa Infezioni in corso di AIDS LESIONI ACUTE DA STRESS ETIOLOGIA Ustioni estese Traumatismo cranioencefalico Sepsi Politraumatismi Insufficienza respiratoria Insufficienza epatica Trapianto di organi Insufficienza renale acuta 6

7 LESIONI DA STRESS PROFILASSI CONTROLLO EMODINAMICO FATTORI DI RISCHIO Precedenti di emorragia Necessità di ventilazione meccanica Trattamenti anticoagulanti PROFILASSI/TERAPIA ANTISECRETORI Antagonisti H2 FISIOPATOLOGIA. BARRIERA MUCOSA PREEPITELIALE Muco Barriera fisica Bicarbonato Microclima alcalino EPITELIALE Funzione secretoria Muco/bicarbonato Membrana fosfolipidica Retrodiffusione H+ Rigenerazione cellulare Integrità SUBEPITELIALE Flusso sanguigno O2 e nutrienti Allontanamento H+ Riparazione tissutale INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA PROSTAGLANDINE Effetto citoprotettore FISIOPATOLOGIA. PROSTAGLANDINE Aumento della secrezione di muco e CO 3 H Disminuzione della secrezione acida PROSTAGLANDINE Stimolazione della rigenerazione cellulare Aumento dei fosfolípidi di membrana Aumento del flusso sanguigno mucoso EFFETTI LOCALI FISIOPATOLOGIA DELLE LESIONI Acidi deboli Liposolubili Non ionizzati in ambiente acido Accumulo intracellulare Cariolisi Necrosi Emorragia EFFETTI SISTEMICI Riduzione della sintesi di PG Diminuzione muco /bicarbonato Riduzione proliferazione epiteliale Diminuzione del flusso sanguigno 7

8 FISIOPATOLOGIA DELLE LESIONI Pathogenesis COX-1 Constitutiva Prostaglandine protettive ACIDO ARACHIDONICO Ciclooxigenasi Effetti secondari Effetti terapeutici COX-2 Inducibile Prostaglandine proinfiammatorie Prostaglandins + Mucus layer Bicarbonate Surface epithelial cells NSAIDs AGGRESSIVE FACTORS Acid + pepsin H. pylori Citoprotezione gastrointestinale Dolore Infiammazione Febbre Mucosal blood supply PROTECTIVE FACTORS MANIFESTAZIONI CLINICHE SINTOMI DISPEPTICI 50 % Síntomi intensi / persistenti 25 % Necessità di sospensione 10 % COMPLICANZE 1 3 % Emorragia digestiva Perforazione MANIFESTACIONI CLINICHE TIPI DI LESIONI Petecchie Erosioni... Non superano la muscularis mucosae Generalmente meno di 5 mm Ulcera... Supera la muscularis mucosae Generalmente maggiore di 5 mm LOCALIZZAZIONE DELLE LESIONI Stomaco 2/3 dei casi Prevalenza antrale Duodeno 1/3 dei casi 8

9 MANIFESTAZIONI CLINICHE SCARSA CORRELAZIONE CLINICO ENDOSCOPICA LESIONI SINTOMATICHE: 60 % ASINTOMATICHE % Endoscopia alta senza lesioni 50 % Lesioni lievi (erosioni/petecchie) 45 % Lesioni gravi (ulcere) 5 % SINTOMI INTENSI/PERSISTENTI % Endoscopia alta senza lesioni 20% Lesioni lievi (erosioni/petecchie) 50 % Lesioni gravi (ulcere) 30 % FATTORI DI RISHIO. TIPO DI FANS PROFILASSI ALTO Piroxicam PRINCIPI GENERALI Ketoprofano + Rivalutare indicazioni del FANS: Effetto analgesico (NO!) MEDIO Indometacina Vita media Vigilanza periodica Naproxano Eliminazione biliare Regime di trattamento AAS Sulindac Indice COX2/COX1 Dose mínima efficace Tipo di FANS Evitare associazioni BASSO Diclofenac PRINCIPI FARMACOLOGICI Ibuprofene 9

10 2.-Gastriti Infettive Altre Gastriti Infettive A.- Virali: a) Citomegalovirus: pazienti immunodepressi, AIDS etc Biopsia: corpi inclusi di CMV b) Herpes : Immunodepressi Biopsia : cellule a vetro smerigliato B.- Gastriti Batteriche: Suppurativa flemmonosa Tubercolare Attinomicosi Sifilide C.- Gastriti fungine: Candida Istoplasmosi Gastriti da Parassiti D.- Anisakis: Ingestione di pesce crudo In Giappone Clinica: dolore epigastrico eosinofilia orticaria Endoscopia: erosioni si vede il parassita Diagnosi sierodiagnosi 10

11 Gastrite Cronica Clasificazione delle Gastriti Croniche Infiammazione microscopica dello stomaco (diagnosi esclusivamente istologica) Generalmente asintomatica Fattori di rischio per altre lesioni : Ulcere, tumori 1.- Gastriti croniche aspecifiche.- 2. Gastriti da farmaci 3.- Gastriti infettive 4- Gastriti granulomatose 5.- Gastriti ipertrofiche 11

12 1.-Gastriti croniche aspecifiche Gastrite atrofica multifocale GastriteCronicadiffusaaprevalenzaantrale (GPA) tipo B - Causata dall infezione da Helicobacter Pylori - Non si associa a rischio di cancro - Asintomatica nella maggioranza dei casi - Gastrinemia normale o ridotta - Macroscopicamente normale - Micros: infiltrato infiammatorio diffuso cronico, follicoli linfoidi H.P. nello strato mucoso Compromessi antro e corpo a scacchi Atrofia della mucosa Metaplasia intestinale (rischio di displasia e cancro) Endoscopia: mucosa pallida brillante vasi sottomucosi prominenti Patogenesi : Multifattoriale: Helicobacter Pylori 85 % dieta genetica Gastrite atrofica diffusa del corpo fondo Altre Gastriti Gastrite autoimmune tipo A Sono distrutte le ghiandole fundiche Poco frequente, meno del 5 % Endoscopia: spianamento (scomparsa) delle pliche Associata ad anemia perniciosa Acloridria Ipergastrinemia secondaria Iperplasia delle cellule G antrali Presenza di Ac circolanti contro le c. parietali e fattore intrinseco Associazione altre patologie autoimmuni 3.-Gastrite Granulomatosa: Morbo di Crohn Sarcoidosi Collagena ecc 12

13 5.- Gastrite ipertrofica ULCERA PEPTICA STORIA NATURALE Malattia di Menetrier poco frequente pliche gastriche grosse - giganti MALATTIA CRONICA CON TENDENZA ALLA CICATRIZZAZIONE SPONTANEA ED ALLA RECIDIVA. si associa a proteinodispersione tendenza a cancri gastrici Gastric ulcer recurrence (%) Gastric ulcer recurrence (%) CAUSES OF GASTRIC ULCER H. pylori infection Non-steroidal anti-infiammatory drugs Neoplasia ( carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) Stress Crohn s disease Infections ( herpes simplex, cytomegalovirus) Non-eradicated H. pylori infection Eradicated H. pylori infection Hopkins et al., 1996 Harris and Misiewics,

14 ULCERA PEPTICA SINTOMI ULCERA PEPTICA DIAGNOSI Dolore epigastrico: da una a tre ore dopo i pasti spesso notturno Attenuato dal cibo e dagli antiacidi Nausea, vomito e altri sintomi dispeptici ENDOSCOPIA + BIOPSIE (se ulcera gastrica) Rx tratto digestivo superiore Nessun sintomo Scarsa utilità dell esame obiettivo e del laboratorio 14

15 CAUSES OF DUODENAL ULCER Common causes: Predisposizione genetica (> massa cellule parietali) Secrezione acida Antrite da H. pylori Gastrina Somatostatina H. pylori infection Non-steroidal anti-infiammatory drugs Rare causes: Ridotta secrezione bicarbonati duodenali indotta da H. pylori > carico acido in duodeno Zollinger Ellison syndrome Hypercalcemia Granulomatous disease ( Crohn s disease, sarcoidosis) Neoplasia ( carcinoma, lymphoma, leiomyoma, leiomyosarcoma) Infections (tubercolosis, syphilis, herpes symplex, cytomegalovirus) Ectopic pancreatic tissue Altri fattori Metaplasia gastrica in duodeno Duodenite Harris and Misiewics, 2001 Ulcera duodenale 24-hour acid output in duodenal ulcer patients and in controls 24-hour mean ph values in patients with duodenal ulcer and in controls Feldman et al, 1994 Savarino et al,

16 Trattamento ALGORITMO DI TRATTAMENTO Chi deve essere trattato: Ulcera duodenale o gastrica attiva o no Gastrite con alterazioni importanti Maltomi Dopo resezione di Cancro gastrico precoce Storia familiare di Cancro gastrico Dispepsia funzionale Terapie con FANS Dopo chirurgia per ulcera peptica Obbligato Raccomandabile NO Non precisa profilassi Non lesioni Lesioni lievi FATTORI DI RISCHIO SINTOMI PERSISTENTI ENDOSCOPIA ALTA Ulcera SI Profilassi Asintomatici Patologie extradigestive Dubbio Trattamento sintomatico Trattamento specífico GASTROPATIA da FANS FATTORI DI RISCHIO TRATTAMENTO FARMACOLOGICO STORIA PRECEDENTE DI EMORRAGIA DIGESTIVA STORIA PRECEDENTE DI ULCERA PEPTICA NON COMPLICATA ETA > ANNI ASSOCIAZIONE CON ANTICOAGULANTI ASSOCIAZIONE CON STEROIDI IMPIEGODIDOSIELEVATE DIFANS ASSOCIAZIONE DI VARI FANS INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA ANTAGONISTI RECETTORI H2? MISOPROSTOL E attivo nelle lesioni gastriche e duodenali Ha dimostrato di ridurre la incidenza di eventi GI gravi Dosi da microg / díe: Diarrea nel 20 % 16

17 TRATTAMENTO DELL ULCERA Può essere sospesa Trattare come ulcera normale Rivalutare la indicazione del FANS Non può essere sospesa PPI a dose normale PPI a dose doppia Controllo cicatrizzazione Triplice terapia: Quale terapia O.- PPI (OME 20 mg, LANSO 30 mg, PANTO 40 mg, ESOME 20 mg) ogni 12 h C.- Claritomicina 500 mg ogni 12 h o Metronidazolo 500 mg ogni 8 h A.- Amoxicilina 1 gr ogni 12 h durante 7-10 giorni Sí Profilassi No Sospendere FANS dopo continuare con PPI 3 settimane U. D 5 settimane U.G Eradicazione % Causes of treatment failure Antibiotic resistance Compliance Inadequate eradication regimen Duration of therapy Disease entity Histological parameters Smoking Geographical area Insuccessi nella Eradicazione (resistenza a claritromicina e metronidazolo Secondo approccio: sustituire la Claritomicina con Metronidazolo (viceversa) Durata 7-12 giorni oppure Levofloxacina: eradicazione nel 90 % Terzo approccio : Quadrupla terapia OCA piùsalidibismutodurata14 giorni Opportunità di Coltura di biopsia e Antibiogramma 17

18 Come verificare l eradicazione? ERADICAZIONE DELL HELICOBACTER PYLORI? FANS ED H. pylori sono fattori di rischio independenti Ulcere duodenali : test del respiro Ulcere gastriche Maltomi Post resezione di Ca gastrico precoce Endoscopia e Istologia + ureasi DD da K gastrico Non offre vantaggi nella cicatrizzazione rispetto alla sola terapia con PPI Non offre vantaggi al fine di evitare la recidiva ulcerosa Non evita la terapia con PPI se si continua il FANS POSSIBILI UTILITA Insuccesso nella eradicazione: Endoscopia e Ureasi, Istologia, Microbiologia Dispepsia funzionale: test del respiro All inizio del trattamento FANS: Minor incidenza di UP? Pazienti con AAS a dosi base SE ulcera documentata: Utile se non si continua con i FANS? Recidive rare CONTRO NON SEMBRA OFFRIRE VANTAGGI ULCERA PEPTICA COMPLICANZE EMORRAGIA (ematemesi e/o melena, EGDS: a seconda dei quadri terapia medica + endoscopica o chirurgica) PERFORAZIONE ( dolore improvviso, a colpo di pugnale, quadro di addome acuto, aria in peritoneo; terapia chirurgica) PENETRAZIONE (dolore continuo, terebrante, insensibile ad antiacidi o pasto; terapia chirurgica) STENOSI (vomito ripetuto, dolore post-prandiale; terapia chirurgica o endoscopica) 18