L importanza di trattare le piccole vie aeree nell asma e nella BPCO

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1 L importanza di trattare le piccole vie aeree nell asma e nella BPCO

2 Dimensioni delle piccole vie aeree Generazioni Diametro (cm) Lunghezza (cm) Numero Area totale sezione (cm 2 ) Trachea Zona di Conduzione Bronchi Bronchioli Bronchioli terminali x Bronchioli respiratori Zo9ne di transizione e Respiratoria Dotti alveolari x Sacchi alveolari x

3 Dimensioni delle piccole vie aeree Confronto dimensionale tra l estensione delle vie aeree di conduzione e quelle respiratorie vie di conduzione vie respiratorie

4 Dimensioni delle piccole vie aeree Le piccole vie hanno dimensioni complessive superiori a quelle delle grandi vie

5 Recettori nelle piccole vie aeree Distribuzione di sub-tipi di recettori muscarinici (A) e di recettori adrenergici (B) nelle varie sezioni delle vie aeree umane (differenti scale in A e B). I recettori dei glucocorticoidi sono distribuiti su tutte le vie aeree da quelle delle vie aeree superiori a quelle inferiori Da: Ikeda T, et al. British Journal of Pharmacology (2012)

6 Punti chiave Le vie aeree più piccole rappresentano di gran lunga la parte maggiore delle vie aeree I recettori per i farmaci hanno distribuzioni differenti a seconda della classe: I recettori muscarinici (di tipo M3) abbondano nelle vie aeree più grandi e meno nelle vie aeree più piccole I recettori adrenergici beta2 sono maggiormente presenti nelle piccole vie aeree I recettori per i glucocorticoidi più uniformemente distribuiti

7 The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Contoli M, Bousquet J, Fabbri LM, Magnussen H, Rabe KF, Siafakas NM, Hamid Q, Kraft M. Allergy 2010; 65: Come misurare le piccole vie aeree

8 Il gold standard delle piccole vie HRCT effettuata durante asma acuto. Sono visibili opacità a vetro smerigliato (a) e opacità nodulari collegate alle terminazioni dei bronchioli (b, frecce) Tanaka H, et al. Allergology International (2004) 53: 1 6

9 Altri metodi per misurare le piccole vie La OSCILLOMETRIA forzata richiede la cooperazione passiva, è un metodo non-invasivo per misurare RESISTENZE respiratorie: le resistenze a 5 Hz (R5) e quelle a 20 Hz (R20) riflettono le reesistenze totalie centrali rispettivamente per cui un aumento della differenza R5-R20 può essere considerato un indice di disfunzione delle piccole vie. L ossido di azoto (NO) nell esalato, misurato a diversi flussi è aumentato nei soggetti con infiammazione intrapolmonare. Tramite una variazione dei flussi è possibile separare l NO prodotto dalle vie aeree centrali (bassi flussi) e quello generato dalle regioni alveolari (alti flussi)

10 Altri metodi per misurare le piccole vie La distribuzione dei gas nei polmonai può essere analizzata misurando I cambiamenti nella concentrazione di N2 durante la fase espiratoria di una manovra di capacità vitale seguitaa da un singolo respiro di Ossigeno al 100%. Misure sono la closing capacity (CC), closing volume (CV), il nitrogen slope of phase III: un aumentato CC o CV riflette AIR TRAPPING legato al restringimento o alla chiusura delle piccole vie [Al-Bazzaz, 1979].

11 Un nuovo vecchio problema

12 Site and Nature of Airway Obstruction in Chronic Obstructive Lung Disease Hogg JC, Macklem PT, Thurlbeck WM N Engl J Med 1968; 278: We have wedged a small catheter in airways 2 to 3 mm in diameter in excised human lungs to have measure airway resistance central (R c ) and peripheral (R p ) to this site. In 7 patients with emphysema R p was increased from 4 to 40 times. R p was also increased in one case of bronchiectasis and another of bronchiolitis. In all, R c scattered around the normal value. Bronchographic and histologic studies showed that R p was increased because of mucus plugging, narrowing and obliteration of the small airways. Disease of small airways may be common to various chronic obstructive lung diseases. Because R p is normally so small, there may be considerable obstruction in peripheral airways that would affect ventilation distribution and gas exchange but would have little effect on function tests designed to reveal obstruction. When total airway resistance is elevated to a clinically detectable level by disease in the small airways, obstruction is much more severe than is generally recognized.

13 Già nei primi anni 60 Macklem et al osservarono che c erano 2 siti di resistenze delle vie aeree. L iniziale e verosimilmente il maggior sito di ostruzione nelle malattie ostruttive respiratorie è nelle vie aeree di meno di 2-3 mm di diametro (Hogg, Macklem, Thurlbeck, 1968). Siccome le piccole vie aeree normalmente contribuiscono con meno del 30% al totale delle resistenze delle vie aeree (Macklem & Mead 1967), anormalità possono insorgere in questi siti prima che i comuni test di PFR possano segnalare alterazioni (Cochrane GM, et al., 1974). J.C. Hogg William Briscoe, Jere Mead, Ewald Weibel, Sol Permutt, Peter Macklem, Dick Riley and Domingo Gomez 1966

14 Le piccole vie aeree nell asma

15 In asma, tutto l albero bronchiale mostra infiammazione (A) Grandi vie aeree. (B) Piccole vie aeree in asma, con evidenza di cellule infiammatorie. AL = airway lumen; E = epithelium; SM = smooth muscle

16 L ostruzione periferica è presente in asma Le resistenze delle piccole vie aeree (R5-R20) misurate in 3 gradi di severità dell asma bronchiale 69,9% 63,5% 64,6% Anderson, Zajda, and Lipworth / Ann Allergy Asthma Immunol 109 (2012)

17 L ossido nitrico alveolare correla con i sintomi p=0.032 p=0.012 p=0.453 Concentrazione di NO alveolare A(NS): asmatici con sintomi notturni A(no NS): asmatici senza sintomi notturni C: Controllo (soggetti non asmatici) Lehtimaki L et al. Eur Respir J. 2002; 20:

18 Il fenotipo di asma grave con Frequenti Riacutizzazioni correla più con indici di compromissione delle piccole vie (desunti dal Volume di Chiusura, CV/CC e CC/TLC) che con altri parametri funzionali. % del predetto Asma difficile (frequenti riacutizzazioni) p = 0,024 Asma stabile p = 0,23 p = 0,26 p = 0,030 p = 0,40 p = 0,99 p = 0,21 p = 0,54 FEV 1 TLC FRC RV RV/TLC dn 2 CV/VC CC/TLC in t Veen JCC et al. Am J Respir Crit Care Med 2000 (21)

19 Negli asmatici le cellule infiammatorie sono presenti nelle piccole e grandi vie aeree 600 Soggetti asmatici Cellule positive/mm Cellule T (CD3) Eosinofili (MBP) Eosinofili attivati (EG2) Mastociti (Triptasi) p < 0, < 2 > 2 < 2 > 2 < 2 > 2 < 2 > 2 Diametro interno vie aeree (mm) Hamid Q et al. JACI 1997 (6)

20 Punti chiave Le vie aeree più piccole sono coinvolte fortemente nell asma Infiammazione è misurabile anche nelle piccole vie Le piccole vie con alterate maggiormente in asmatici più gravi, come i soggetti con frequenti riacutizzazioni Pertanto le piccole vie sono un necessario bersaglio della terapia anti-asmatica

21 Le piccole vie aeree nella BPCO

22 Piccole vie aeree e BPCO Meccanismi alla base della limitazione del flusso aereo nella BPCO «Small airways disease» Infiammazione delle vie aeree Fibrosi Occlusione del lume Aumento della resistenza al flusso Distruzione del parenchima Perdita di attacchi alveolari Riduzione del ritorno elastico LIMITAZIONE DEL FLUSSO AEREO L infiammazione cronica causa modifiche strutturali e restringimento delle piccole vie aeree. La distruzione del parenchima polmonare, anche questo causato da processi infiammatori, porta a perdita degli attacchi alveolari a livello delle piccole vie aeree e riduzione del ritorno elastico. Questi cambiamenti riducono la capacitá delle vie aeree di rimanere pervie durante l espirazione. GOLD Guidelines 2016 Update

23 La bronchiolite è sempre presente nei fumatori Fraig M et al. Am J Surg Pathol 26(5): , 2002.

24 Piccole vie aeree in BPCO Piccole vie aeree in BPCO Piccola via aerea normale Formazione di tappi di muco Ipertrofia del muscolo liscio Ispessimento della membrana basale Perdita di attacchi alveolari Riduzione del lume Hogg JC. Lancet 2004; 364:

25 Un elevata quota di pazienti BPCO presenta anomalie periferiche Caratteristiche riscontrabili all HRCT in pazienti BPCO: i soggetti con alterazioni delle piccole vie rappresentano il 90% Gupta PP et al. Singapore Med J 2009; 50 (2) : 193

26 Parametri spirometrici e alterazioni piccole vie differenza significativa vs fumatori sani differenza significativa vs GOLD1, differenza significativa vs GOLD2, # differenza significativa vs GOLD3, Un simbolo PP < 0.05, Due simboli PP < 0.01 Tre simboli PP < Le resistenze periferiche incrementano in funzione dei livelli di ostruzione, misurati tramite FEV1) Jarenback L et al. Pulm Med. 2013:

27 Aumento delle resistenze periferiche in BPCO Resistenze polmonari totali Resistenze centrali Resistenze periferiche *p<0,01 vs soggetti normali Le resistenze periferiche sono aumentate nella BPCO rispetto ai controlli, anche considerando I fenotipi (Bronchite cronica ed enfisema) Yanai M et al. J Appl Physiol 1992 Mar;72(3):

28 Punti chiave Le vie aeree più piccole sono coinvolte pressochè sempre nella BPCO Il coinvolgimento della piccole vie è tanto maggiore quanto maggiore è la gravità di malattia Vi sono segni almeno TC-percepibili correlabili con il coinvolgimento della piccole vie

29 La terapia delle piccole vie

30 Markers of small airway involvement and asthma control in patients with moderate-to-severe asthma. Malagrinò L, Catapano G, Novelli F, Bacci E, Costa F, Dente FL, Di Franco A, Latorre M, Vagaggini B, Celi A, Paggiaro P. Ann Allergy Asthma Immunol Jun;112(6): Tra i vari parametri che esprimono le piccole vie, la differenza Alveolo-arteriosa di O2 è quello che meglio correla con la mancanza di controllo in asma

31 Fattori influenzanti la deposizione polmonare di farmaci inalatori Caratteristiche dell aerosol Grandezza delle particelle Velocità dell aerosol Velocità del plume di aerosol e sua durata Densità delle particelle Carico di particelle Lipofilia Proprietà igroscopiche Fattori del paziente Manovre di inalazione o Volume inspirato o Flusso inspiratorio o Periodo di apnea Malattia delle vie aeree e livello di gravità Accettazione del device Compliance Adattato da: Usmani OS. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:

32 Quale impatto delle dimensioni di particelle sulla deposizione polmonare regionale? 1,5µm 3µm 6µm Am J Respir Crit Care Med Dec 15;172(12):

33 Scintigrafia con farmaco marcato BDP/F Spray e Polvere mostrano elevata deposizione e distribuzione in tutto l albero bronchiale Deposizioni bronchiali in pazienti asmatici Corradi M. Expert Opin. Drug Deliv. (2014)

34 Farmaci in grado di raggiungere le piccole vie possono essere più efficaci nel trattare malattie respiratorie come le malattie ostruttive. Questo obiettivo può essere raggiunto utilizzando inalatori in grado di produrre particelle piccole e con la velocità ideale per raggiungere il bersaglio delle piccole vie. Questo è stato dimostrato per la formulazione extrafine che permette a Formoterolo e Beclometasone di raggiungere le piccole vie, ed è stato dimostrato anche per la Ciclesonide spray.

35 Incremento in FEV1 (% pred.) Step-up da ICS Switch da altri ICS/LABA * p= 0,002 ** p< 0,0001 vs basale Misure di FEV1 a basale, a 6 mesi e a 12 mesi in pazienti che passavano da ICS a F/BDP extra-fine, e in pazienti che rimpiazzavano altri LABA+ICS con F/BDP extra-fine (media e DS; t Student dati appaiati; *p = versus basale e **p < versus basale) Brusselle G., et al. Respiratory Medicine (2012) 106,

36 Pazienti in trattamento con ICS/LABA p< 0,001 (per pazienti penamente controllati) Pien. Controllati Controllati Parz. Controllati Non Controllati n=301 n=145 n=123 Confronto tra varie combinazioni LABA/ICS su controllo di asma, con significativo maggior controllo da parte di farmaco che arriva alle piccole vie, F+BDP Terzano C et al. PRISMA (PRospectIve Study on asthma control) Study Group. Respir Res Dec 6;13:112.

37 Paggiaro PL, et al. Expert Rev. Resp. Med. 2(2), (2008) Studi comparativi in asma da moderata a severa hanno mostrato che la combinazione BDP/F ha una efficacia paragonabile a quella di altre combinazioni su differenti outcome misurati. Su FVC, un parametro che può esser più del FEV1 espresso come misura anche di piccole vie, l efficacia di BDP/F è maggiore di Salm/Fluti.

38 Punti chiave Il coinvolgimento di piccole vie nell asma diventa un bersaglio della terapia L utilizzo di un farmaco che viene erogato con un device che permette di raggiungere le piccole vie ha mostrato efficacia paragonabile e talvolta superiore a farmaci erogati non in micronizzazioni capaci di raggiungere le piccole vie Vi sono segni di beneficio superiore soprattutto sul controllo di malattia raggiungibile con BDP/F rispetto a combinazioni non in grado di raggiungere le piccole vie

39 Effetti di BDP/F extrafine in BPCO Differenza significativa nel valore dell FVC pre-dose del mattino, (settimana 48), rispetto al basale, per BDP/F (p=0.005). *p= vs basale Calverley P.M.A. et al. Respir Med Dec;104(12):

40 Riduzione delle riacutizzazioni e miglioramento in FEV1, rispetto a Formoterolo (ITT population) in BPCO 1,2 Riacutizzazioni/paziente/anno 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Formoterolo BDP/F Incidenza di riacutizzazioni (eventi/paziente/anno) dopo 48 settimane di studio. Riduzione -28% (p<0,001) Litri 0,09 0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0 Differenza media 0,069L (p<0,001) Formoterolo BDP/F Variazione vs basale del FEV1 predose dopo 12 settimane di studio. Dati da tabella di Wedzicha JA et al. Respir Med Aug;108(8):

41 Effetti di BDP/F sulla qualità di vita (SGRQ) Pur non essendo stata rilevata differenza significativa tra i gruppi, solo BDP/F ha portato ad una riduzione clinicamente significativa del punteggio SGRQ vs basale. FEV1 al basale < 60% pred. FEV1 al basale < 50% pred. Singh D et al. BMC Pulm Med Mar 12;14:43. *p=0,01 (variazione vs basale) ***p<0,001 (variazione vs basale)

42 Effetti di ICS/LABA su tolleranza allo sforzo (6MWT) in BPCO I tre gruppi presentano un miglioramento nel 6-MWT vs basale. Non ci sono differenze significative tra i tre trattamenti. *p = vs basale Calverley P.M.A. et al. Respir Med Dec;104(12):

43 Variazione in itlc (a 4-6 h e a 6mth) in BPCO Valutazione della insufflazione aerea su scala colorimetrica di imaging, con blu come maggiore iperinflazione, confrontando basale e dopo 6 mesi di terapia con BDP/F extrafine: si nota un netto viraggio di colore De Backer J et al. Aerosol Med Pulm Drug Deliv Apr;28(2):88-99.

44 Punti chiave Il coinvolgimento di piccole vie nella BPCO può esser un bersaglio della terapia L utilizzo di un farmaco che viene erogato con un device che permette di raggiungere le piccole vie ha mostrato efficacia paragonabile a farmaci erogati non in micronizzazioni capaci di raggiungere le piccole vie Vi sono segni di beneficio con BDP/F anche su parametri connessi alla iperinflaazione aerea che nella BPCO è responsabile della dispnea

45 Asma: Trattare le piccole vie aeree Dove il farmaco va veicolato? Localizzazione/Target dei Fenomeni Patologici Infiammazione Broncocostrizione Dove si localizzano i recettori nelle vie aeree? Beta-2 Steroidei Quale ruolo per le dimensioni delle particelle erogate? I differenti device. Distribuzione nelle vie aeree di formulazioni Extrafine e non Extrafine