L'EPN è associataadun rischio più elevato di tromboembolia venosa rispetto ai comuni stati di ipercoagulabilità ereditari massimo Rischio relativo 80 60 40 20 0 Rischio di sviluppare eventi tromboembolici venosi (VTE) RR 62 volte più alto rispetto alla popolazione generale EPN Deficit AT Deficit PC Deficit PS Fattore V di Leiden Mutazione PT AT, antitrombina; PC, Proteina C; PS, Proteina S; PT, Protrombina; VTE, tromboembolismo venoso La frequenza di eventi di tromboembolismo venoso (VTE) (n. per 100 pazienti-anno) si basa su 105 eventi di VTE in 1683,4 pazienti-anno e su una frequenza di VTE nella popolazione generale di 0,001 per anno. McKeage K. Drugs. 2011;71:2327-2345.
Rischio di primo evento ischemico (FEIS) elevato nei pazienti con EPN L età del FEIS nei pazienti con EPN è molto più bassa rispetto alla popolazione generale 1 2,3 1 2,3 1 1. Gostynski M et al. J Neurol 2006;253:86 91; 2.Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123 4281; 3. Data on file. Alexion Pharmaceuticals, Inc.
La trombosi è la principale causa di morte nei pazienti con EPN 1 Rappresenta il 40 67% delle cause di morte 2 Il primo evento trombotico (ET) può essere fatale 2,3 Il primo ET aumenta il rischio di morte di 5-10 volte 2 Il 44% di pazienti sviluppa eventi trombotici clinici 2 Si verifica in sedi tipiche e atipiche 4 Non è adeguatamente gestita con l'anticoagulazione 2 Tutti i pazienti con EPN sono a rischio di trombosi 2 1. International PNH Group et al. Blood 2005;106:3699 3709; 2. Hillmen et al. Blood 2007;110:4123 4128; 3. Audebert HJ et al. J Neurol 2005;252:1379 1386; 4. Lee JW et al. Hematologica 2010;95(s2): Abstract 506
La trombosi si verifica sia in sedi tipiche sia venosa superficiale cerebrale/giugulare interna Embolo polmonare in sedi atipiche* Infarto miocardico/ angina instabile Evento cerebrovascolare/attacco ischemico transitorio ARTERIOSA epatica/ vena porta VENOSA mesenterica/della vena splenica venosa profonda* *124 eventi, 63 pazienti *Comprende il 18,5% a livello delle estremità inferiori e il 14,5% di altro tipo (vena cava inferiore, estremità inferiore bilaterale, vene pelviche, vene uretrali, vene ascellari, vene succlavie, e vene brachiocefaliche). Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123 4128.
L'emolisi e alcuni sintomi clinici espongono i pazienti a un incremento del rischio di TE: Registro EPN della Corea del Sud LDH 1,5 x ULN 7.0 Dolore addominale LDH 1,5 x ULN + dolore addom. 2.8 17.8 Dolore toracico LDH 1,5 x ULN + dolore toracico 2.7 19.0 Dispnea LDH 1,5 x ULN + dispnea Emoglobinuria LDH 1,5 x ULN + emoglobinuria 1.3 2.9 10.3 10.3 *P<0,05 rispetto a LDH < 1,5 volte l ULN + assenza di sintomi TE: tromboembolia. ULN: limite superiore della norma Lee, JW et al. Int J Hematol. 2013;97:749-757. 0 5 10 15 20 Rapporto di probabilità di TE
La trombosi e l associazione dell emolisi con uno o più sintomi clinici portano ad un aumento del tasso di mortalità Definita da storia di insufficienza renale acuta o tasso di filtrazione glomerulare stimato (< 60 ml/min/1.73 m2) rilevati prima o durante la diagnosi di EPN ULN: limite superiore della norma Jang JH, et al. J Korean Med Sci 2016; 31: 214-221
Patogenesi multifattoriale della trombosi nell'epn La patogenesi della trombosi nell'epn è il risultato di un'attivazione incontrollata del complemento 1 del complemento: fattori C5b 9 L'emolisi provoca riduzione dei livelli di ossido nitrico e vasocostrizione 2 4 Le piastrine subiscono modifiche morfologiche, rilasciano microparticelle (attivazione piastrinica), e formano aggregati (aggregazione piastrinica) 2,4 del complemento: fattore C5a I leucociti rilasciano fattore tissutale e citochine infiammatorie (IL-6) per avviare la coagulazione 2,3,5 I leucociti riducono l'espressione del recettore dell'attivatore del plasminogeno(par), causando una fibrinolisi compromessa 4 1. McKeage K. Drugs 2011;71:2327 2345; 2. Hill A et al. Br J Haematol 2007;137:181 192; 3. Weitz I. Thrombosis Res 2010;125:S106 S107; 4. Helley D et al. Hematologica.2010;95:574 581; 5. Markiewski MM et al. Trends Immunol 2007;28:184 192.
L'attivazione cronica incontrollata del complemento causa vasocostrizione e trombosi cronica incontrollata del complemento C5b-9 Emolisi cronica [NO] Regolazione compromessa della muscolatura liscia Vasocostrizione locale Effetto pro-infiammatorio sulle cellule endoteliali Emolisi cronica piastrinica Vasocostrizione locale C5a C5b-9 CLOT Infiammazione leucociti piastrine Aggregazione piastrine Infiammazione Lesione cellule endoteliali sistemica Adattamento da: Gladwin MT et al. Free Rad Biol & Med 2004;36:707 717; Rother RP et al. JAMA 2005;293:1653 1662.
Gli anticoagulanti bloccano solo una singola via di formazione della trombosi AMPLIFICAZIONE DEL COMPLEMENTO 1 EFFETTI DELLA DISREGOLAZIONE DEL COMPLEMENTO 1-3 TROMBOSI E DANNO D'ORGANO TERMINALE 3-6 Emolisi Nefropatia cronica Amplificazione del complemento Emoglobina libera / LDH NO NO 2NO 3 - Rimozione / ridotta sintesi dell ossido nitrico Ipertensione polmonare C5b-9 Complesso di attacco alla membrana C5a Anafilotossina proinfiammatoria leucocitaria piastrinica Rilascio di citochine Clivaggio del fibrinogeno Aggregazione piastrinica Warfarin Eparina NOAC 3 NO, ossido nitrico; NOAC, nuovi anticoagulanti orali. 1. Kelly R, et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5:911-921. 2. Rother RP, et al. JAMA. 2005;293(13):1653-1662. 3. Hill A, et al. Blood. 2013;121(25):4985-4996. 4. Zatz R, et al. Hypertension. 1998;32(6):958-964. 5. Rachidi S, et al. Eur J Intern Med. 2010;21(4):260-267. 6. Hill A, et al. Br J Haematol. 2010;149(3):414-425.
Eventi trombotici in pazienti EPN nonostante la terapia anticoagulante 40