L ETICA del CONTROLLO nel TRIAL CLINICO Luigi Saccà, Università Federico II Assemblea COLMED/09, Roma, 1 Giugno 2012
thestudylacksadequatecontrol
ClinicalTrial.gov A service ofthe U.S. NIH
CHARACTERISTICS of the ONGOING CLINICAL TRIALS observational uncontrolled controlled NIH registry (http://clinicaltrial.gov)
Studi non controllati per necessità 1. Successo di un intervento (trapianto d organo) 2. Set up di nuovi metodi 3. Ricerca di sostanza in liquidi biologici 4. Predittività di risposta terapeutica 5. Studi di mutazione genica 6. Studi di dose-finding(fase I) 7. Terapia genica Studi non controllati per scelta 1. Variabile primaria misurabile con errore minimo 2. Trials oncologici 3. Patologie rapidamente fatali 4. Patologie estremamente rare
ClinicalTrial.gov A service of the U.S. National Institute of Health CHF = scompenso cardiaco cronico AML = leucemia mieloide acuta Trials in progress in UK, Francia, Germania, Italia, California e Texas CHF AML p Non controllati 58/432 (13%) 226/344 (66%) <0.0001 Trials di fase II 28/166 (17%) 157/177 (89%) <0.0001 Saccà, Intern Emerg Med 2010
thestudylacksadequatecontrol
TRIAL RANDOMIZZATO DOPPIO-CIECO CONTROLLATO CON PLACEBO
Fondamenti Etici del Trial Controllato con Placebo Terapia Standard In un trial controllato con placebo tutti i pazienti devono ricevere la cura standard per la loro malattia Equipoise Clinica In un trial controllato con placebo tutti i pazienti devono essere esposti agli stessi rischi e agli stessi benefici Friedman, N EnglJ Med1987 Hawkins et al, The Ethics of Clinical Research, Princeton 2008
Condizione 1 1) Non esiste alcun trattamento efficace 2) Trattamento nuovo = Placebo 3) Rispetto di Equipoise e Terapia Standard
Condizione 2 1) Esiste un trattamento efficace 2) I pazienti del gruppo placebo ne vengono privati 3) Violazione di Equipoise e Terapia Standard
Disegno Alternativo Il Trial con Placebo Genera Tensione Etica
Disegni alternativi al trial controllato con placebo 1. Disegno add-on 2. Trial con controllo attivo a. Superiorità b. Non-inferiorità 3. Early-escape trial 4. Randomized-discontinuation trial 5. Controllo storico 6. Controllo geografico
Disegno Add-On Gruppo 1 Gruppo 2 Terapia Standard Trattamento Nuovo Terapia Standard Placebo
Disegni alternativi al trial controllato con placebo 1. Disegno add-on 2. Trial con controllo attivo a. Superiorità b. Non-inferiorità 3. Early-escape trial 4. Randomized-discontinuation trial 5. Controllo storico 6. Controllo geografico
Problemi del Trial di Non-inferiorità 1. Mancanza di Assay Sensitivity Constancy assumption 2. End-points hard Si presuppone che il controllo attivo sia efficace nel trial 3. Bio-creep attuale così come lo è stato nei trialsprecedenti 4. Margine di non-inferiorità 5. Placebo Howick, Am J Bioethics 2009 Mantovani et al, Scand Cardiovasc J 2010
HYPERICUM SERTRALIN PLACEBO Efficacy 8.7±0.7 10.5±0.7 p=ns 9.2±0.7 Responders 24 % 25 % 32% p=ns Depression Trial Study Group, JAMA 2002
PLACEBO CONTROL only START New Treatment - Active Control - Placebo ACTIVE CONTROL only Both Placebo and Active Control possible Always include Placebo Control Reflection paper, 31 March 2011
Il Trial con Placebo Genera Tensione Etica Disegno Alternativo Compromesso Etico
WORLD MEDICAL ASSOCIATION, SEOUL 2008 C.32 Pur essendo disponibile una terapia efficace, l uso del placebo è accettabile quando: 1) il placebo è necessario per stringenti ragioni metodologiche e 2) i pazienti che ricevono il placebo non vanno incontro al rischio di danno grave o irreversibile La violazione di Equipoise e Terapia Standard è tollerata
Federal Register/ April 28, 2008/Rules and Regulations We propose to replace the Declaration with a requirement that the studies be conducted in accordance with GCP. No Placebo Trial, No Approval
Nature, 453;427-8, 2008, Editorial The FDA should rethink its rejection of the Declaration of Helsinki BMJ 338:b1559, 2009, Editorial Does the FDA have the authority to reject the Declaration of Helsinki?
EXPLOITATION E la conduzione di un trial con placebo in un paese in via di sviluppo quando lo stesso trial è considerato non etico nel paese sviluppato dove risiede lo sponsor (ricerca off-shore) Surfaxin Trial
Exploitation Argument 1. If a practice is exploitative, it should not be permitted 2. PCTs such as the Surfaxin trial are exploitative 3. Therefore, such PCTs should not be permitted Wertheimer, Exploitation in Clinical Research, Princeton 2008
EXPLOITATION 1) Soggetti vulnerabili 2) Ricerca in Paesi in Via di Sviluppo a) PCT quando è disponibile un trattamento efficace b) Il nuovo trattamento beneficerà solo i paesi sviluppati c) Pretesto per condurre ricerca off-shore
Serruys et al, for the SYNTAX Investigators 1800 pazienti con lesioni trivasali o della sin, randomizzati a PCI o CABG End-point primario: morte da tutte le cause, MI, stroke, rivascolarizzazione Disegno: non-inferiority della PCI vs. CABG con un δ prespecificato = 6.6% Angioplastica = 159 pz; By-pass = 105 pz; δ =54 pz= 8.3%. Quindi PCI < CABG Simulazione: Angioplastica = 144 pz; By-pass = 105 pz; δ= 39 pz= 6.6%. Quindi PCI non-i CABG nonostante un 30% in più di eventi
GUIDELINES FOR ALZHEIMER S DISEASE AND OTHER DEMENTIAS Due to concerns over assay sensitivity, the use of a non-inferiority design versus active control willnotbeacceptedasproofofefficacy Doc. Ref. CPMP/EWP/553/95 Rev1, Feb2010