QUALI SONO I PAZIENTI A RISCHIO?

QUALI SONO I PAZIENTI A RISCHIO? Daniele Forlani, Massimo Di Marco, Marco Mascellanti, Leonardo Paloscia U.O. UTIC e Cardiologia interventistica, Ospedale Spirito Santo, Pescara Introduzione La nefropatia da mezzo di contrasto (CIN - Contrast medium-induced Nephropathy) è una delle principali cause di Insufficienza Renale Acuta (IRA) organica o renale. Rappresenta la terza causa di IRA acquisita in pazienti ospedalizzati (1,2) grazie anche all aumento del numero di pazienti che ogni anno vengono sottoposti a esami diagnostici e interventistici che richiedono l utilizzo di mezzi di contrasto (MdC). A oggi si definisce CIN un alterazione acuta della funzionalità renale tale da determinare un incremento della creatinina sierica maggiore del 25% rispetto ai valori basali (pre-esame) o un aumento assoluto della stessa pari o superiore a 0,5 mg/dl, che si verifica entro 48-72 ore dall esposizione del paziente al MdC, in assenza di altre possibili cause di IRA (3,4). Il fatto che il picco d incidenza della CIN si registri solo dopo 24 ore dalla somministrazione di MdC è legato alla mancanza di test diagnostici che riescano a rilevarla prima, dato che la creatinina non è in grado di rispecchiare condizioni cliniche caratterizzate da rapide e acute variazioni del filtrato glomerulare renale. La patogenesi della CIN non è stata ancora completamente chiarita. Esistono diverse ipotesi, anche se non si può escludere la concomitanza di più meccanismi fisiopatologici che contribuiscono in modo diretto e indiretto a determinare il danno renale. In particolare, si pensa alla combinazione tra un danno diretto del MdC (effetto citotossico) associato a un azione indiretta, mediata da un complesso meccanismo di rilascio o inibizione di vari fattori indotta dall abbassamento repentino della tensione di ossigeno nel tubulo prossimale, la quale induce ipossia della midollare renale. Di recente ha acquisito importanza la valutazione dell azione del MdC sul sistema di produzione dell ossido nitrico (NO), responsabile dell efficacia della risposta vasodilatativa allo stimolo vasocostrittivo che il MdC ha sul rene e di conseguenza dell efficienza funzionale residua o riserva renale residua (Fig. 1) (5). Infatti, come emerge da diversi studi, la somministrazione del MdC da sola non è in grado di determinare l IRA, sembrerebbe essere necessario un substrato patologico dato da un alterato pattern di rilascio dell NO. Tale alterazione si riscontra in patologie come il diabete mellito, lo scompenso cardiaco, l insufficienza renale cronica e in età avanzata. L incidenza della CIN nella popolazione generale è inferiore al 3% (7), mentre aumenta al 12-50% nei pazienti a rischio per danno renale (8-12). Lo sviluppo di nefrotossicità da MdC ha un impatto significativo sulla durata dell ospedalizzazione, sui costi e sulla mortalità a breve e lungo termine (Tab. I) (9,13-20). Per tale motivo è fondamentale identificare quelle condizioni che aumentano il rischio di sviluppare IRA in pazienti che devono essere sottoposti ad esami diagnostici e/o interventistici con MdC (Tab. II). Tra i fattori di Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Daniele Forlani Ospedale Spirito Santo - Via Renato Paolini, 47-65124 Pescara Tel. +39.085.4252506 - Email: forlani.daniele@gmail.com 3

Mezzo di contrasto PGE ANP Adenosina Endotelina Vasopressina PGI 2 Ipossiemia sistemica Viscosità del sangue Carico osmotico del tubulo distale Flusso di sangue Trasporto di O 2 Consumo di O 2 Ipossia della midollare renale Tossicità cellulare diretta PGE=Prostaglandin E; ANP=Atrial Natriuretic Peptide; PGI=Prostaglandin I Nefropatia da mezzo di contrasto Figura 1. Patogenesi della CIN. (da: Rudnick MR et al., Rev Cardiovasc Med 2003, mod.). TABELLA I Mortalità a breve e lungo termine per CI-AKI (insufficienza renale acuta da MdC) Autore Mortalità intraospedaliera Valore Mortalità a lungo termine Valore CI-AKI No CI-AKI della P CI-AKI No CI-AKI della P Levy et al. 1996 (14) 7% 34% 0,001 McCullough et al. 1997 (15) 1,1% 7,1% 0,0000001 81,2% (a 5 anni) Gruberg et al. 2000 (16) 4,9% 14,9% 0,0001 19,4% (1 anno) 35,4% (1 anno) 0,001 Rihal et al. 2002 (9) 1,4% 22% 0,001 3,7% (1 anno) 12,1% (1 anno) 0,0001 14,5% (5 anni) 44,5 % (5 anni) Iakovou et al. 2003 (17) 0,9% 4,7% 0,0003 13,9% (1 anno) 32,3% (1 anno) 0,0001 Lindsay et al. 2003 (18) 2,7% (1 anno) 9,5% (1 anno) 0,0001 rischio devono essere considerati quelli legati al paziente: età avanzata, presenza di patologia renale preesistente, scompenso cardiaco con bassa frazione di eiezione, diabete mellito. A questi si aggiungono fattori modificabili legati alla procedura, tra cui il tipo e la quantità di MdC utilizzato, l intervallo di tempo tra un esame e il successivo. La concomitanza di più elementi aumenta esponenzialmente il rischio di CIN (12). Allo scopo di identificare e correggere eventuali fattori di rischio sono stati sviluppati diversi score che valutano la probabilità del paziente di andare incontro a CIN (Tabb. III, IV) (21,22). È altresì importante considerare il tipo di esame a cui il paziente viene sottoposto. Esistono infatti differenze sostanziali tra il profilo di rischio dei pazienti sottoposti a procedure diagnostiche e/o interventistiche cardiologiche o radiologiche con somministrazione di MdC intraarterioso e quello dei pazienti sottoposti a esami diagnostici con somministrazione di MdC per via intravenosa. Il primo, infatti, risulta essere sensibilmente più elevato a causa della via di infusione, dell utilizzo di maggiori volumi di MdC e delle caratteristiche e condizioni cliniche dei pazienti trattati. Nelle procedure con somministrazione di MdC iodato per via intraarteriosa vengono definiti a rischio di CIN pazienti con insufficienza renale preesistente, che presentino valori basali di creatinina sierica 1,4 mg/dl o egfr 60 ml/min (23-25). Il danno provocato dal MdC determina 4

QUALI SONO I PAZIENTI A RISCHIO? TABELLA II Fattori di rischio per CIN Fattori di rischio modificabili Fattori di rischio non modificabili Fattori di rischio NOTI Ipovolemia Uso di farmaci nefrotossici Alta dose di MdC MdC ad elevata osmolarità e MdC iodato Insufficienza renale preesistente Diabete mellito con preesistente insufficienza renale Età avanzata Classe NYHA III - IV e bassa frazione di eiezione Breve intervallo di tempo tra due somministrazioni di MdC Fattori di rischio POSSIBILI Ipertensione Ipoalbuminemia Ipercolesterolemia Ipotensione periprocedurale Razza non caucasica Precedente chirurgia renale AIDS Poliartrite nodosa (da: Toprak O, J Urol 2007, mod.) TABELLA III Mehran Risk Score Fattori di rischio Score Ipotensione (pressione sistolica <80 mmhg/1 h) 5 Contropulsatore aortico 5 Scompenso cardiaco (classe NYHA III - IV) 5 Età >75 anni 4 Anemia (ematocrito <39% M e 36% F) 3 Volume di MdC 1 per ogni 100 cc 3 Creatinina sierica >1,5 mg/dl 4 o Score Rischio di Rischio di di rischio CIN dialisi 5 7,5% 0,04% Da 6 a 10 14% 0,12% Da 11 a 16 26,1% 1,09% 16 57,3% 12,6% egfr 2 per 40-60 4 per 20-40 6 per <20 egfr=grado di filtrazione glomerulare stimato (da: Mehran R et al., JACC 2004, mod.) un progressivo depauperamento sia numerico che funzionale della popolazione nefronica con conseguente peggioramento del quadro di insufficienza renale. È evidente come, in assenza di altre comorbidità, il rischio di sviluppare CIN sia tanto maggiore quanto più è elevato il grado di compromissione della funzionalità renale. Esso aumenta in pazienti con egfr 45 ml/min (stadio 3b IRC) e raggiunge valori del 30-40% a livelli di egfr 30 ml/min (stadio 4 IRC) (Tab. V). A un quadro preesistente di insufficienza renale la sovrapposizione di uno o più fattori di rischio determina un incremento esponenziale dell incidenza di CIN. D altronde, a parità di valori di creatinina sierica ed egfr, sarà maggiormente suscettibile di danno renale il paziente in cui coesistano anche altri fattori di rischio (26). Il paziente diabetico con insufficienza renale cronica di 5

TABELLA IV Maioli Risk Score Fattori di rischio Score Età >73 anni 1 Diabete mellito 2 Frazione di eiezione 45% 2 Creatininemia sierica 1,5 mg/dl 2 Clearence della creatinina <44 ml/min 2 Postidratazione Preidratazione 2 Risk Score Rischio di CIN 3 1,1% da 4 a 6 8% Da 7 a 8 22% 9 52,1% Procedura con MdC nelle precedenti 72 ore 3 (da: Maioli M, et al., J Cardiovasc Med 2010, mod.) TABELLA V Classificazione insufficienza renale cronica Stadio Descrizione VGF (ml/min/1,73 mq) 1 Danno renale con VFG normale >90 2 Danno renale con lieve riduzione di VFG 60-89 3A Moderata riduzione di VFG 45-59 3B 30-44 4 Severa riduzione VFG 15-29 5 Insufficienza renale terminale <15 (o in terapia sostitutiva) VFG=Velocità di Filtrazione Glomerulare (da: KDOQI and KDIGO, Am J Kidney Dis 2009, mod.) vario grado, rappresenta circa il 20% dei pazienti che afferiscono a un laboratorio di emodinamica (27) e ha un incidenza significativamente maggiore di sviluppare CIN rispetto al paziente non diabetico (28-31). Inoltre è importante sottolineare come, pazienti diabetici con GFR >60 ml/min, pur non avendo un profilo di rischio aumentato per CIN, mostrano un incremento significativo del rischio di andare incontro a danno renale se la tecnica interventistica alla quale vengono sottoposti utilizza alti volumi di MdC (31). Nel caso di pazienti anziani (di età >75 aa), l evoluzione verso un quadro di nefropatia si ha maggiormente in presenza di una funzione renale alterata. Il quadro caratterizzato da scompenso cardiaco con frazione di eiezione <40% e alterazione dei parametri emodinamici, è fortemente a rischio di sviluppare CIN se si verifica su un substrato renale già compromesso (29,32). Come accennato precedentemente la via di somministrazione utilizzata nelle varie procedure espone il paziente a un differente rischio di andare incontro a IRA. Ma esistono differenze anche nell ambito dello stesso approccio diagnostico e/o interventistico, ad esempio se l esame è eseguito in elezione o in urgenza, l indicazione per la quale viene effettuato e la quantità di MdC iniettata (< o > di 140 ml). I pazienti trattati con angioplastica d urgenza per infarto miocardico acuto fanno parte di una categoria particolarmente a rischio di evoluzione verso la CIN; infatti, in questi casi, vi è una minore possibilità di effettuate un anamnesi preintervento, con conseguente difficoltà nella stratificazione del rischio, l impossibilità di sottoporre il paziente a un esteso protocollo di idratazione (33), e la possibilità di uno stato di ipotensione e/o ipovolemia prolungato (34-37). Nei pazienti sottoposti a TAVI (Transcatheter Aortic Valve Implantation) la più frequente complicanza è 6

QUALI SONO I PAZIENTI A RISCHIO? l insorgenza di IRA. Ciò è comprensibile se si pensa che tra i soggetti che vanno incontro a tale tipo di intervento circa il 30% è affetto da diabete mellito, il 40% presenta diversi gradi di insufficienza renale cronica e il 70% circa ha una cardiopatia di grado severo. Altre considerazioni da fare sono, sicuramente, che la maggior parte dei pazienti ha un età >75 anni e che il tipo di procedura richiede alte dosi di MdC iodato (38). Le stesse valutazioni devono essere fatte per procedure complesse come quelle eseguite per le CTO (Chronic Total Occlusion) (39) o in caso di malattie multivasali. Inoltre, i pazienti che presentano quest ultimo tipo di indicazione, afferiscono al laboratorio di emodinamica sempre più spesso come non staged (61%) piuttosto che come staged (39%) (database GISE 2011) con conseguente minor preparazione del malato e un maggior uso di MdC. Bibliografia 1. McCullough PA, Sandberg KR. Epidemiology of contrast-induced nephropathy. Rev Cardiovasc Med 2003;4(Suppl 5):S3-9. 2. Nash K, Hafeez A, Hou S. Hospital-acquired renal insufficiency. Am J Kidney Dis 2002;39(5):930-6. 3. Morcos SK. Contrast media-induced nephrotoxicity--questions and answers. Br J Radiol 1998;71(844):357-65. 4. Murphy SW, Barrett BJ, Parfrey PS. Contrast nephropathy. J Am Soc Nephrol 2000;11(1):177-82. 5. Maeder M, Klein M, Fehr T, Rickli H. Contrast nephropathy: review focusing on prevention. J Am Coll Cardiol 2004;44(9):1763-71. 6. Rudnick MR, Goldfarb S. Pathogenesis of contrast-induced nephropathy: experimental and clinical observations with an emphasys on the role of osmolality. Rev Cardiovasc Med 2003;4(Suppl 5):S28-33. 7. Barrett BJ, Parfrey PS, Vavasour HM, et al. Contrast nephropathy in patients with impaired renal function: high versus low osmolar media. Kidney Int 1992;41(5):1274-9. 8. Goldenberg I, Matetzky S. Nephropathy induced by contrast media: pathogenesis, risk factors and preventive strategies. CMAJ 2005; 172(11):1461-71. 9. Rihal CS, Textor SC, Grill DE, et al. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention. Circulation 2002;105(19):2259-64. 10. Manske CL, Sprafka JM, Strony JT, Wang Y. Contrast nephropathy in azotemic diabetic patients undergoing coronary angiography. Am J Med 1990;89(5):615-20. 11. Weisberg LS, Kurnik PB, Kurnik BR. Risk of radiocontrast nephropathy in patients with or without diabetes mellitus. Kidney Int 1994;45(1):259-65. 12. Toprak O. Conflicting and new risk factors con contrast induced nephropathy. J Urol 2007;178(6):2277-83. 13. Tepel M, Aspelin P, Lamiere N. Contrast induced nephropathy: a clinical and evidence-based approach. Circulation 2006;113(14):1799-806. 14. Levy EM, Viscoli CM, Horwitz RI. The effect of acute renal failure on mortality. A cohort analysis. JAMA 1996;275(19):1489-94. 15. McCullough PA, Wolyn R, Rocher LL, Levin RN, O Neill WW. Acute renal failure after coronary angiography: incidence, risk factors, and relationship to mortality. Am J Med 1997;103(5):368-75. 16. Gruberg L, Mintz GS, Mehran R et al. The prognostic implications of further renal function deterioration within 48h of interventional coronary procedures in patients with pre-existing renal insufficiency. J Am Coll Card 2000;36(5):1542-8. 17. Iakovou I, Dangas G, Mehran R, et al. Impact of gender on the incidence and outcome of contrast induced nephropathy after percutaneous coronary intervention. J Invasive Cardiol 2003;15(1):18-22. 18. Lindsay J, Apple S, Pinnow EE, et al. Percutaneous coronary intervention-associated nephropathy foreshadows increased risk of late adverse events in patients with normal baseline SCr. Catheter Cardiovasc Interv 2003;59(3):338-43. 19. Weisbord SD, Chen H, Stone RA, et al. Associations of increases in SCr with mortality and length of hospital stay after coronary angiography. J Am Soc Nephrol 2006;17(10):2871-7. 20. Subramanian S, Tumlin J, Bapat B, Zyczynski T. Economic burden of contrast induced nephropathy: implications for prevention strategies. J Med Econ 2007;10(2):119-34. 21. Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation. J Am Coll Cardiol 2004;44(7):1393-9. 22. Maioli M, Toso A, Gallopin M, et al. Preprocedural score for risk of contrast-induced nephropathy in elective coronary angiography and intervention. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2010;11(6):444-9. 23. Morcos SK. Contrast medium-induced nephropathy. In: Dawson P, et al., Eds. Textbook of contrast media, Oxford: Isis Medical Media, 1999;135-48. 24. Cochran ST, Wong WS, Roe DJ. Predicting angiography-induced acute renal function impairment: clinical risk model. AJR Am J Roentgenol 1983;141(5):1027-33. 7

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