PATOLOGIA DELLA COAGULAZIONE 1. Emorragie che possono essere dovute a: alterazioni congenite o acquisite della parete vascolare piastrinopatie o pistrinopenie deficit congeniti o acquisiti di uno o più fattori della coagulazione (es. emofilia) eccessiva attività del meccanismo della fibrinolisi 2. Trombosi che possono essere dovute a: alterazione, in genere acquisite della parete vasale deficit congeniti o acquisiti degli inibitori naturali della coagulazione (ad esempio: deficit di AT III, di proteina C o di proteina S) aumento notevole e persistente delle piastrine deficit del meccanismo fibrinolitico
EMOSTASI La parete dei vasi arteriosi e venosi Adesione e attivazione piastrinica I fattori della coagulazione Lesione alla parete di un vaso sanguigno Contrazione Collagene Tromboplastina tessutale Reazioni piastriniche Aggregazione piastrinica tenue Avvio alla coagulazione Trombina Tappo emostatico temporaneo Tappo emostatico definitivo Reazioni limitanti
TROMBOSI ARTERIOSA l'ostruzione, parziale o completa, di una o più arterie con conseguente ischemia o necrosi (infarto) del tessuto a valle. E in genere associata alla malattia aterosclerotica Trombo arterioso o trombo bianco è formato soprattutto da piastrine e leucociti in una rete di fibrina. FATTORI DI RISCHIO Principali situazioni cliniche e non associate ad un aumentato rischio di trombosi arteriosa Età e sesso maschile (fino a 65 anni il rischio è prevalente tra gli uomini) Familiarità (incidenti vascolari tra consanguinei occorsi prima dei 50-60 anni) Ipertensione arteriosa Dislipidemie (colesterolo e/o trigliceridi) Diabete Obesità Fumo Fattori ambientali e/o stile di vita (sedentarietà, stress) Abitudini alimentari Alti livelli plasmatici di fibrinogeno e fattore VII
ADESIONE E ATTIVAZIONE PIASTRINICA ADESIONE (il fattore di Van Willebrand fa da ponte fra le cellule endoteliali e la glicoproteina IIb-IIIa presente sulle piastrine) VARIAZIONE CONFORMAZIONALE (da dischi lisci a sfere spinose con pseudopodi) BIOSINTESI DI MEDIATORI LABILI (fattore attivatore di piastrine, trombossano A2) AGGREGAZIONE PIASTRINICA (mediante ponti di fibrinogeno tra la glicoproteina IIb-IIIa espresse durante l attivazione) ESPOSIZIONE DI UN FOSFOLIPIDE ACIDO SULLA SUPERFICIE (con formazione di trombina e quindi di fibrina)
FARMACI ANTIAGGREGANTI ACIDO ACETIL SALICILICO TICLOPIDINA ABCIXIMAB
Ruolo e residui chiave della attività catalitica delle cicloossigenasi-1 (COX-1).
ACIDO ACETIL SALICILICO Inibizione dell aggregazione piastrinica 300 mg ogni due giorni 50-100 mg al giorno Impieghi terapeutici: infarto miocardico elevato rischio di infarto miocardico: - pazienti in fase di recupero dopo l infarto del miocardio - pazienti con sintomi di patologia aterosclerotica, quali angina, attacchi ischemici cerebrali transitori. Dopo un intervento di bypass delle coronarie dopo angioplastica delle coronarie trombosi acuta
Le nitroaspirine.
Struttura dei composti tienopiridinici.
Meccanismo d azione dei composti tienopiridinici.
Meccanismo d azione: inibiscono l attivazione dei recettori purinergici P2Y 12 per l ATP importanti per l attivazione piastrinica CLOPIDROGREL TICLOPIDINA Impieghi terapeutici: arteriopatia periferica angina instabile infarto miocardico by-pass aorto-coronarico malattia cerebrovascolare Effetti indesiderati: neutropenia piastrinopenia nausea, vomito e diarrea Superiore ad aspirina nella prevenzione di eventi ischemici in pazienti con arteriosclerosi e rischio di infarto miocardico, oltre che in pz rivascolarizzati con ischemia pregressa o diabetici. In combinazione con aspirina per prevenzione in caso di impianto di stent intravascolari Effetti indesiderati: nausea, vomito e diarrea sanguinamento
ABCIXIMAB Frammento Fab dell anticorpo monoclonale ibrido topo/uomo Circa 6% dei pazienti che ricevono l abciximab generano gli anticorpi del anti-abciximab; Meccanismo d azione: inibisce Il recettore glicoproteico GPIIb-IIIa Emivita: 18-24h Impieghi terapeutici: angioplastica delle coronarie Effetti indesiderati: emorragia aumento della pressione arteriosa aumento della frequenza cardiaca
Occupazione recettoriale ed effetti degli anti IIb/IIIa.
TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP) L'ostruzione, parziale o completa, di una o più vene del circolo profondo degli arti inferiori (e /o delle vene della pelvi ) o superiori. Trombo venoso o trombo rosso è costituito da una testa bianca e da una coda rossa gelatinosa simile ad un coagulo di sangue EMBOLIA POLMONARE (EP) è la complicanza più temibile della TVP ed è causata dalla migrazione nel circolo arterioso polmonare di un trombo venoso profondo o di suoi frammenti.
Fattori di rischio Principali situazioni cliniche associate ad un aumentato rischio di trombosi venosa profonda Interventi chirurgici (soprattutto ortopedici) Età avanzata Neoplasie maligne Pillola anticoncezionale Gravidanza (soprattutto 2 trimestre e puerperio) Traumi (soprattutto fratture agli arti inferiori) Situazioni che determinano prolungata immobilizzazione (apparecchi gessati, paresi) Infarto miocardico e scompenso cardiaco Aritmie cardiache Anomalie congenite dei meccanismi dell'emostasi che predispongono allo sviluppo di trombosi venosa profonda (Antitrombina III, Proteina C, Proteina S) Alterazioni qualitative del fibrinogeno Alterazioni dei meccanismi fibrinolitici
I farmaci possono influenzare l emostasi e la trombosi con tre modalità diverse: Modificando la coagulazione del sangue Modificando la funzione delle piastrine Influenzando i processi coinvolti nella rimozione della fibrina
* : zimogeni **: cofattore proteico * ** * ** * * * *
Chininogeno precallicreina COAGULAZIONE DEL SANGUE MECCANISMI ANTICOAGULANTI NATURALI PGI 2 Antitrombina III Proteine C ed S (inibiz. fattori Va e VIIIa) inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) (inibiz. Fattore Xa e complesso fattoreviia-ft) SISTEMA FIBRINOLITICO Trombina Trombomodulina Proteina C Proteina C attivata VIIIa VIIIa inattivo Va Va inattivo Inattiva l inibitore dell attivatore del plasminogeno Plasminogeno Plasmina Trombina Lisi della fibrina
Farmaci Anticoagulanti orali: derivati cumarinici iniettabili: eparina Farmaci Progoagulanti vitamina K TROMBOSI VENOSA PROFONDA Farmaci Antiaggreganti orali: aspirina, ticlopidina iniettabili: abcixmab TROMBOSI ARTERIOSA Farmaci Fibrinolitici attivatore del plasminogeno tissutale urochinasi streptochinasi TROMBOSI VENOSA PROFONDA E ARTERIOSA
GLICOSAMINOGLICANO Ac. D-glucuronico N-acetil-D-glucosamina
ANTICOAGULANTI INIETTABILI Anticoagulante naturale: granuli dei mastociti famiglia di glicosamminoglicani (mucopolisaccaridi ) di diverso peso molecolare (fino a 40.000 Da) EPARINA EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE (4.000-15.000 Da)
Sistema reticolo-endoteliale
ANTICOAGULANTI INIETTABILI USO CLINICO DEGLI ANTICOAGULANTI INIETTABILI Prevenzione delle trombosi venose profonde (pre- e post-operatorio) Prevenzione dell estensione di una trombosi venosa profonda già formata o della formazione di un embolo polmonare Prevenzione della trombosi su protesi valvolari cardiache
(sospensione terapia + solfato di protamina) (rischio di trombosi) Nome Commerciale: REFLUDAN
ANTICOAGULANTI ORALI derivati 4-idrossicumarinici: WARFARIN ACENOCUMIROLO FENPROCUMONE (non in commercio in Italia)
Meccanismo d azione: inibiscono l azione della vitamina K
Somministrazione per via orale assorbimento: tratto gastrointestinale piccolo volume di distribuzione concentrazione massima nel sangue: 1h dopo l ingestione, effetto massimo dopo 48h metabolizzazione: fegato - citocromo P450
Monitoraggio: INR: 2-4 Tempo di Quick o tempo di protrombina (PT) Permette di valutare il tempo necessario per la coagulazione delle tappe finali della cascata coagulativa. Viene misurato come INR (=International Normalized Ratio) Valore di Quick INR 30-40% 2.5-1.5 25-35% 3.0-2.0 15-25% 4.5-3.5
ANTICOAGULANTI ORALI Impieghi terapeutici: prevenzione delle trombosi prevenzione delle embolie post-operatorie terapia delle trombosi terapia delle tromboflebiti Effetti collaterali: Emorragie in tutti gli organi cavi (canale gastroenterico, vie urinarie) Emorragie sottocutanee Sanguinamento da ferite Azione teratogena
Interazioni con altri farmaci: Aumento degli effetti del warfarin: molti antibiotici e antifungini (ciprofloxacina, metronidrazolo, ecc.) agenti che inibiscono gli enzimi microsomiali del fegato. Agenti che riducono l aggregazione piastrinica quali FANS, moxalactam, carbenicillina agenti che inibiscono la riduzione della vitamina K come ad esempio le cefalosporine farmaci che diminuiscono la biodisponibilità della vitamina K come ad esempio antibiotici ad ampio spettro antidiabetici orali vitamina K ANTICOAGULANTI ORALI Diminuzione degli effetti del warfarin: farmaci che inducono gli enzimi P450 epatici aumentando la degradazione del warfarin (rifampicina, barbiturici, ecc) farmaci che riducono l assorbimento(colestiramina)
FARMACI PROCOAGULANTI VITAMINA K importante cofattore nella reazione di -carbossilazione nella formazione dei fattori II, VII, IX, X
VITAMINA K1 (FITOMENADIONE) somministrata per via orale assorbimento nella parte iniziale dell intestino tenue in presenza di sali biliari MENADIOLO SODIO FOSFATO (solubile in acqua)) Menadiolo sodio fosfato (composto di sintesi analogo della vitamina K, solubile in acqua) PO (ONa) 2 PO (ONa) 2
USO CLINICO DELLA VITAMINA K Trattamento e/o prevenzione: del sanguinamento dovuto all uso di anticoagulanti orali delle malattie emorragiche del neonato delle deficienze di vitamina K Carenza di fattori della coagulazione di origine genetica: emofilia classica (mancanza fattore VIII) emofilia B (mancanza fattore IX)
FARMACI FIBRINOLITICI ATTIVATORI ENDOGENI DEL PLASMINOGENO attivatore del plasminogeno tissutale (tpa) attivatore del plasminogeno tipourochinasi (upa) callicreina