UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PARMA

SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN MEDICINA DEL LAVORO Direttore: Prof. Massimo Corradi Associazione Parmense dei Medici del Lavoro

» Effetti acuti» Effetti cronici» Stato di avanzamento Dottorato di Ricerca

Febbre da fumi metallici Polmonite chimica Polmonite infettiva Altri effetti Alterazioni della funzione polmonare

EPIDEMIOLOGIA È una patologia respiratoria acuto a decorso benigno. Incidenza: 1500-2500 casi/anno in USA. Il 30% dei saldatori riferisce di aver manifestato un episodio di MFF in una o più occasioni 26 casi di MFF in due anni (2004-2006) sono stati segnalati in Luisiana (US) Ahsan SA, Lackovic M, Katner A, Palermo C. Metal fume fever: a review of the literature and cases reported to the Louisiana Poison Control Center. J La State Med Soc. 2009 Nov-Dec;161(6):348-51

EZIOLOGIA È dovuta in genere all inalazione di ossidi di zinco che si formano durante la saldatura e il taglio ossiacetilenico di acciaio zincato o altre leghe di zinco Può anche essere dovuta all inalazione di fumi contenenti rame, magnesio o cadmio CLINICA Sindrome simil-influenzale Insorge solitamente dopo 4 ore dall esposizione e si risolve in genere in 24-48 ore. È definita anche sindrome del lunedì mattina in quanto dopo ripetute esposizioni può svilupparsi una tolleranza a breve termine Antonini JM. Health effects of welding. Crit Rev Toxicol. 2003;33(1):61-103

I saldatori hanno un aumentato rischio di polmonite batterica. Già negli anni 60 venne evidenziato come l eccesso di mortalità rilevato nei saldatori era in una parte sostanziale legato a polmoniti. Il rischio di polmonite in questo primo studio non era correlato all età, ma era costante durante tutta la vita lavorativa. Questo rischio inoltre è reversibile dopo la cessazione dell esposizione. Il meccanismo alla base di questa associazione non è stato ancora completamente chiarito. Doig AT, Challen PJ. Respiratory hazards In welding. Ann Occup Hyg. 1964 Sep;7:223-31.

Studio caso-controllo in UK. Uomini di età compresa tra 20 e 64 anni con polmonite acquisita in comunità. Il rischio di polmonite batterica in uomini in età lavorativa era associato all esposizione a fumi metallici nel precedente anno (OR=1.6, 95% CI 1.1-2.4). Il rischio era maggiore per polmoniti lobari e recente esposizione a fumi di ferro. Exposure to metal fume and infectious pneumonia. Palmer KT, et al. Am J Epidemiol. 2003;157:227-33.

Mortalità per polmonite lobare 3.7 volte maggiore e per polmonite da pneumococco 5.8 volte maggiore Increased mortality from infectious pneumonia after occupational exposure to inorganic dust, metal fumes and chemicals. Toren K, et al. Thorax. 2011;66:992-6.

Per Streptococcus pneumoniae (e altri batteri esprimenti fosforilcolina, come Haemophilus influenzae e Acinetobacter) l'adesione e l'infezione delle cellule delle vie aeree inferiori è facilitata da un interazione tra fosforilcolina batterica e il recettore del fattore di attivazione delle piastrine (PAFR) espresso sulle cellule ospiti. Dati in vitro e in modelli animali indicano che l esposizione a fumi di saldatura aumenta l adesione PAFR-mediata di S. pneumoniae alle cellule epiteliali delle basse vie respiratorie. Questo suggerisce un meccanismo biologico per la maggiore vulnerabilità dei saldatori allo sviluppo di polmonite pneumococcica osservato negli studi epidemiologici. J Allergy Clin Immunol. 2016 Feb;137(2):527-534

Nel 2011 il Dipartimento di Sanità in Inghilterra aveva raccomandato la vaccinazione antipneumococcica per i saldatori (PPV23) VANTAGGI Singola dose Sicuro con comparsa degli anticorpi dopo 3 settimane Riduzione dell incidenza di Polmonite da pneumococco Riduzione della mortalità per Polmonite da Pneumococco LIMITI Protegge solo dai sierotipi presenti nel vaccino Protezione per 5 anni Non sono raccomandate dosi successive Età anagrafica/anni di esposizione Palmer KT, Cosgrove MP. Vaccinating welders against pneumonia. Occup Med (Lond). 2012 July ; 62(5): 325 330

Pneumonia vaccination for employees exposed to welding and metal fume First published 01/14

Pneumonia vaccination for employees exposed to welding and metal fume Non ci sono studi in letteratura su quale sia la concentrazione di fumi responsabile dell aumento della suscettibilità alle polmoniti È necessario considerare i seguenti fattori nella valutazione dell'opportunità di offrire la vaccinazione: efficacia delle misure di controllo (prevenzione primaria) concentrazione di fumi di saldatura in ambiente di lavoro durata dell'esposizione età del lavoratore 50 anni abitudine tabagica patologie pre-esistenti che espongono ad un maggior rischio di polmonite pneumococcica come la BPCO. First published 01/14

L eccesso di mortalità potrebbe essere ridotto offrendo ai saldatori la vaccinazione Thorax 2015;70:198 199

Bollettino ufficiale vaccini 2015 n.89 del 12 settembre 2014

Comparsa improvvisa di emottisi massiva dopo il turno di lavoro Anamnesi patologica: negativa Esami autoimmuni: negativi HRCT: noduli diffusi centrolobulari e opacità di tipo ground glass a livello dei lobi inferiori bilateralmente e del lobo medio. FBS: sanguinamento bilaterale dai lobi inferiori e dal lobo medio. Arresto del sanguinamento dopo 6 giorni senza ricadute nei successivi due anni. Primo case report di emorragia alveolare da fumi di saldatura Saldatore di 40 anni con un anzianità lavorativa di 8 anni Respiratory Medicine Case Reports 5 (2012) 1-3

Lo scopo di uno studio francese su 141 saldatori (91 di acciao inox e 53 di acciaio dolce) e 223 controlli fu quello di valutare se ci fossero alterazioni della funzione polmonare in un turno lavorativo Sobaszek A, Boulenguez C, Frimat P, Robin H, Haguenoer JM, Edme JL. Acute respiratory effects of exposure to stainless steel and mild steel welding fumes. J Occup Environ Med. 2000 Sep;42(9):923-31.

Asma bronchiale occupazionale Bronchite cronica BPCO Siderosi Fibrosi Alterazioni della funzione polmonare Carcinoma Polmonare

Gli studi di associazione tra asma occupazionale (OA) ed esposizione a fumi di saldatura sono contrastanti In un recente studio dell European Community Respiratory Health Survey che ha coinvolto 316 saldatori in un periodo di follow-up di 9 anni non è stato riscontrato un significativo eccesso di rischio di OA Lillienberg L, Zock JP, Kromhout H, Plana E, Jarvis D, Torén K, Kogevinas M. A population-based study on welding exposures at work and respiratory symptoms. Ann Occup Hyg. 2008 Mar;52(2):107-15 Al contrario il programma di sorveglianza dell OA (Shield) nel Regno Unito ha mostrato che i saldatori rappresentavano il 9% dei casi di OA segnalati nel periodo 1990-2004 Bakerly ND, Moore VC, Vellore AD, Jaakkola MS, Robertson AS, Burge PS. Fifteen-year trends in occupational asthma: data from the Shield surveillance scheme. Occup Med (Lond). 2008 May;58(3):169-74. In Finlandia è stata stimata un incidenza di AO tra i saldatori di acciaio inox pari a 0,9-2% all anno Hannu T, Piipari R, Tuppurainen M, Nordman H, Tuomi T. Occupational asthma caused by stainless steel welding fumes: a clinical study. Eur Respir J. 2007 Jan;29(1):85-90.

34 saldatori di acciaio inox affetti da asma bronchiale diagnosticata con il test di stimolazione bronchiale specifico in Finlandia negli anni 1994-2003 Eur Respir J. 2007 Jan;29(1):85-90.

Saldatore con 20 anni di esposizione a fumi di saldatura contenenti Mn, FeO, CO, NO. Dopo 10 anni di esposizione comparsa di tosse secca. Dopo 4 anni e per 6 anni comparsa di dispnea e sibili che insorgevano dopo 30-60 minuti dall inizio dell attività di saldatura. Riduzione del FEV1 dopo challenge con soluzione di cloruro di manganese ma non dopo inalazione di soluzione di placebo Presenza nell escreato indotto di eosinofili e basofili dopo 4 e 24 ore dal challenge International Journal of Occupational Medicine and Environmental Health 2008;21(1):81 83

51 saldatori e 31 controlli (Turchia) Il 35.3% dei saldatori aveva i criteri per porre una diagnosi di bronchite cronica con una differenza significativa rispetto ai controlli (12.9%) J Occup Helth 2005; 47: 286-292

34 saldatori e 20 controlli Indici di perossidazione Antiossidanti Differenze significative dei livelli di TBARS, proteine SH e GSH venivano riscontrate tra i lavoratori con e senza bronchite cronica. Sintomi respiratori, bronchite cronica, alterazioni degli indici di funzionalità respiratoria erano significativamente più frequenti nei saldatori rispetto ai controlli J Occup Helth 2005; 47: 286-292

Lo studio epidemiologico NHANES III su un ampia popolazione statunitense di circa 10.000 adulti di età compresa tra 30 e 75 anni ha stimato che la frazione di BPCO attribuibile al lavoro era in totale del 19.2%, mentre era del 31.1% tra coloro che non avevano mai fumato.

Mastrangelo G, Tartari M, Fedeli U, Fadda E, Saia B. Ascertaining the risk of chronic obstructive pulmonary disease in relation to occupation using a case-control design. Occup Med (Lond). 2003 May;53(3):165-72.

240 saldatori di cantieri navali in Korea Eccesso di rischio di BPCO nel gruppo degli esposti ad alte e moderate concentrazioni rispetto al gruppo di controllo Occupational Medicine 2015;65:72 77

Pneumoconiosi dei saldatori causata dall inalazione di polveri di ossidi di ferro presenti nei fumi di saldatura. CLINICA: asintomatica SPIROMETRIA: nella norma ISTOLOGIA: accumuli di pigmento bruno di ossido di ferro (1-4 mm) in sede perivascolare, nei macrofagi, negli spazi e nelle pareti alveolari. RADIOLOGIA: opacità nodulari da 0.5 a 2 mm di diametro e opacità lineari. PROGNOSI: favorevole

Uno studio del 1996 ha descritto un caso di fibrosi polmonare interstiziale da siderosi in un saldatore con un anzianità lavorativa di 27 anni. Dopo 10 anni di esposizione aveva manifestato siderosi senza sintomatologia. Dopo 27 anni deficit restrittivo alla pletismografia e riduzione del DLCO. L esame istologico della biopsia polmonare mostrava depositi di ossidi di Ferro in prossimità di aree fibrotiche. La siderosi in questo caso era progredita in fibrosi interstiziale e attribuita agli alti livelli di esposizione in ambiente confinato con ventilazione inadeguata. Roesler, J. A. and Woitowiltz, H. J. (1996). Welder s siderosis progressing to interstitial pulmonary fibrosis after ongoing exposure to welding fumes. Eur. Resp. J. 9:220S.

Saldatori ad arco di acciaio esposti per periodi di tempo prolungati a concentrazioni elevate di fumi di saldatura possono sviluppare una fibrosi polmonare la cui natura è tuttora dibattuta. 12 case series e 34 case reports con valutazione istologica. Fibrosi polmonare identica a quella che si manifesta in corso di bronchiolite respiratoria che in alcuni casi può evolvere in DIP (polmonite interstiziale desquamativa) Occup Med (Lond). 2015 Dec;65(9):706-12

Stratificando i saldatori sulla base del tipo di acciaio saldato (inox o dolce) e sul tipo di saldatura (MAG, elettrodo e TIG) non erano emerse differenze significative di declino del FEV1. Sono state invece osservate riduzioni statisticamente significative del FEV1 nel gruppo dei saldatori tra fumatori e non fumatori. Questi risultati mettono in evidenza ancora una volta il ruolo cruciale del fumo nell accelerare il declino della funzione polmonare J Occup Med Toxicol. 2008 Feb 26;3:6. A prospective study of decline in lung function in relation to welding emissions. Christensen SW1, Bonde JP, Omland O.

In una metanalisi che includeva 5 studi caso controllo la differenza media stimata di declino del FEV1 tra saldatori e controlli era -9 ml/anno (p=0.193). Dopo la stratificazione per abitudine tabagica, la differenza media stimata di declino annuale del FEV1 tra i saldatori e i controlli fumatori era -13.7 ml/anno (p=0.179), mentre tra saldatori e controlli non fumatori era -3.8 ml/anno (p=0.650). Eur Respir J. 2013 Nov;42(5):1186-93.

I fumi che si generano dalla saldatura di acciai speciali possono contenere sostanze cancerogene, quali cromo esavalente (Cr VI) e Nichel (Ni), classificati dalla IARC come cancerogeni di gruppo I.

Attualmente il monitoraggio biologico dei lavoratori esposti a cromo si effettua misurando il Cr totale nelle urine (Cr-U) a fine turno e a fine settimana lavorativa e valutando la differenza tra inizio (IT) e fine turno (FT). Il cromo nelle urine è totalmente ridotto a Cr III. Tuttavia, sebbene il Cr-U fornisca importanti informazioni sull esposizione sistemica a Cr, non dà indicazioni sulla dose assorbita e depositata a livello polmonare (organo bersaglio)

Studi effettuati negli ultimi anni hanno dimostrato come il condensato dell aria esalata (CAE), ottenuto dal raffreddamento dell aria esalata, possa essere utilizzato come matrice per la ricerca di biomarcatori polmonari Goldoni M. et al. Exhaled breath condensate as a suitable matrix to assess lung dose and effects in workers exposed to cobalt and tungsten. Environ Health Perspect. 2004; 112: 1293-1298 Nel CAE è possibile anche determinare la frazione di Cr VI permettendo così di valutare il potere riducente del lining fluid bronco-alveolare Goldoni M. et al. Determination of hexavalent chromium in exhaled breath condensate and environmental air among chrome plating workers. Anal Chim Acta.. 2006; 562: 229-235

Validazione dell utilizzo del CAE per il monitoraggio biologico di saldatori esposti a cromo mediante la ricerca di biomarcatori di esposizione e di effetto a livello dell organo bersaglio, integrando il monitoraggio biologico (urine) ed ambientale tradizionale. Ricerca di possibili valori limite per i biomarcatori di effetto misurati nel CAE, in relazione all esposizione. Eventuale validazione della stessa metodica per il monitoraggio biologico dell esposizione ad altri metalli cancerogeni presenti nei fumi di saldatura, quali il nichel. Impiego del FeNO come strumento non invasivo complementare per la diagnosi di asma occupazionale.

Sono stati reclutati 85 saldatori di acciai speciali presso aziende di Parma e provincia. Ad ogni lavoratore è stato somministrato un questionario che indagava l anamnesi fisiologica, patologica e lavorativa dei soggetti e l eventuale presenza di sintomi respiratori o cutanei collegati all attività lavorativa. T 0 venerdì inizio turno T 1 venerdì fine turno T 2 lunedì inizio turno Spirometria FeNO Urine CAE

Le spirometrie sono state effettuate con uno spirometro portatile KOKO Spirometer; Sensor Medics, Yorba Linda, CA Il FeNO è stato misurato attraverso uno strumento portatile secondo la standardizzazione della metodica ATS/ERS; i valori sono espressi in parti per bilione (ppb) American Thoracic Society/European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 912 930 Il CAE è stato raccolto secondo le linee guida della ATS/ERS del 2005; il condensatore portatile utilizzato è stato impostato ad una temperatura di condensazione di -5 C. Horváth I et all. Exhaled breath condensate: methodological recommendations and unresolved questions. Eur Respir J. 2005 Sep;26(3):523-48.

Sul CAE sono stati misurati: Cr e Ni mediante assorbimento atomico elettrotermico (ETAAS). Goldoni M et all. Influence of condensation temperature on selected exhaled breath parameters. BMC Pulm Med. 2005 Sep 1;5:10 Perossido di idrogeno (H 2 O 2 ) utilizzando un kit commerciale fluorimetrico Malondialdeide (MDA) mediante cromatografia liquida - spettrometria di massa (LC-MS/MS) Andreoli R et all. Determination of patterns of biologically relevant aldehydes in exhaled breath condensate of healthy subjects by liquid chromatography/atmospheric chemical ionization tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom. 2003;17(7):637-45. 8-isoprostano (8-iso) tramite saggio immunoenzimatico Corradi M et all. Biomarkers of oxidative stress after controlled human exposure to ozone. Toxicol Lett. 2002 Aug 5;134(1-3):219-25 4-idrossinonenale (4-HNE) Le concentrazioni di Cr-U e di Ni-U sono state determinate mediante ETAAS e sono state espresse in funzione della creatinina (µg/g creatinina).

» Il H 2 O 2 ha evidenziato un aumento statisticamente significativo tra T 0 e T 1 e un calo statisticamente significativo tra T 1 e T 2» L MDA invece si è dimostrata costante tra T 0 e T 1 mentre un calo statisticamente significativo è risultato tra T 0 e T 2 e tra T 1 e T 2 Questi dati dimostrerebbero una tendenza della MDA a risentire maggiormente dell accumulo settimanale, mentre il H 2 O 2 risentirebbe maggiormente del turno lavorativo singolo Tuttavia, i due biomarcatori di effetto sono correlati tra loro indicando che la loro produzione è probabilmente contemporanea.

Il cromo totale nel CAE ha mostrato differenze significative tra T 1 e T 2 I metalli dosati nell urina non hanno mostrato differenze significative nei tre tempi indagati, coerentemente con la bassa esposizione e l uso dei DPI. I due biomarcatori di effetto, H 2 O 2 e MDA, misurati nel CAE, hanno mostrato differenze statisticamente significative nei tre tempi. Non è stata al momento però riscontrata una correlazione tra i valori di Ni e Cr dosati nel CAE e questi biomarcatori di stress ossidativo. Le analisi successive su un campione più ampio ci permetteranno di capire se i metalli hanno un ruolo rilevante nello stress ossidativo causato dall attività di saldatura.