24 th Annual North American Cystic Fibrosis Conference Baltimore, Maryland, October 21-23 23 2010
Infezione da Stafilococco Meticillino resistente Utilizzo della TC polmonare Definizione di riacutizzazione Durata della terapia VX 809 Terapia aerosolica
Infezione da Stafilococco Aureo meticillino resistente Eradicazione: perché NO Dati epidemiologici: l infezione (coltura espettorato) da MRSA nella popolazione FC degli Stati Uniti passa dal 3,3% del 1998 al 22,6% nel 2008. Risultato analogo nella popolazione FC Inglese PERCHE? Selezione dovuta alla aggressività della terapia antibiotica
Infezione da Stafilococco Aureo meticillino resistente Eradicazione: perche No Non c è un maggior decremento della funzionalità respiratoria Risultati contrastanti in vari trial sempre locali sia sulla efficacia della terapia eradicante (linezolid, o vancomicina, o rifampicina), sia sul significato della infezione: l infezione da MRSA è un marker di peggioramento di malattia ma non si associa un peggioramento della funzionalità respiratoria. La terapia eradicante può portare danni da tossicità da farmaco e selezionare altri batteri multi resistenti. Non esistono né protocolli né studi a lungo termine
Infezione da Stafilococco Aureo meticillino resistente. Eradicazione: perche SI Epidemiologia: incremento di circa il 20% negli ultimi 5 anni Nella FC le infezioni delle vie aeree conducono ad un decadimento della funzionalità respiratoria In particolare l MRSA può contenere fattori di virulenza che possono favorire il danno polmonare Sanders ( Am. J Resp. Crit. Care Med. 2010) ha identificato il MSRA come un fattore associato al fallimento della terapia antibiotica endovenosa in corso di riacutizzazione polmonare
Infezione da Stafilococco Aureo meticillino resistente. Eradicazione: perche SI Conflitto dei dati Lavoro di piccole dimensioni in cui MRSA non è associato a un più rapido decremento della funzionalità polmonare (Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008) Studio su 19.000 pz in cui l infezione damrsa porta ad una peggiore qualità di vita (Jama, 2010)
Infezione da Stafilococco Aureo meticillino resistente. Eradicazione: perche SI L infezione da MRSA associata a Pseudomonas aeruginosa aumenta il rischio di complicazioni
MRSA: Eradicazione o soppressione A differenza della infezione da Pseudomonas aeruginosa, che è difficile da eradicare, per eradicare il MRSA e sufficiente un ciclo di antibiotico per bocca Uno studio pubblicato sul Journal of Cystic Fibrosis nel 2010 evidenzia una eradicazione a 6 mesi dell 81% utilizzando una associazione di antibiotico per bocca e per aerosol.
CONCLUSIONI La prevalenza della infezione da MRSA è in aumento ed è associata ad un peggioramento delle funzionalità respiratoria e della qualità di vita. E opportuno quindi programmare nuovi studi per determinare la strategia ottimale per ottenere l eradicazione del MRSA dal tratto respiratorio e migliorare la qualità di vita dei pazienti
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Uso della TC di routine : si PREMESSA Le infezioni, l infiammazione e le alterazioni della funzionalità polmonare iniziano nella prima infanzia Nel 2004 Long ha condotto uno studio su 34 pazienti con età media di 2,2 anni in cui il 50% presentavano la presenza di bronchiectasie, in assenza di sintomatologia broncopolmonare Nel 2009 Stick riporta uno studio su 96 piccoli pazienti, diagnosticati per Screening con età media di 1.1 anni con una prevalenza del 22% di Bronchiectasie.
Nel 2009 la CF Foundation Evidence Based Guidelines for the Management of Infants with CF raccomanda l uso della TC per la sorveglianza di routine Il rischio che il paziente corre per via della esposizione a raggi, ovvero in un potenziale sviluppo di patologia tumorale, è incerto e solo teorico. Non esistono studi dove viene formulata una evidenza diretta fra una patologia tumorale e l esposizione a raggi (Brody, Pediatrics, 2007) De Gonzales ( 2007) stima in modo preciso il rischio aggiunto per lo sviluppo di patologia maligna che è dello 0,46% nelle femmine e dello 0,08% nei maschi La dose di raggi utilizzata per visualizzare le bronchictasie in fase precoce è sempre al di sotto del limite rischio (3 msv) definito dal US Department of Energy
CONCLUSIONI la CF Foundation pubblicando le linee guida per la sorveglianza del danno polmonare ha confermato l utilità della TC polmonare come esame di screening Essendo il rischio di patologia maligna solo teorico e comunque molto basso Valutando la validità delle Informazioni che la TC fornisce
Uso della TC di routine : NO Nell ultimo decennio la TC polmonare è stata identificata come una delle indagini strumentali più adeguate per la valutazione del danno polmonare anche se il suo utilizzo di routine non è ancora ben definito. Sicuramente, in particolare nei pazienti asintomatici, la TC permette di evidenziare precocemente la presenza di bronchiectasie, ma, in particolare nei bambini molto piccoli, bisogna valutare il rischio della esposizione ai raggi.
Il dubbio è quindi stabilire se l utilizzo della TC debba essere riservato a situazioni particolari o se va usata come esame di routine I rischi del danno da raggi aumenta con il prolungamento della vita media, tutto questo è solo attutito dalla nuova conoscenza dei radiologi e dalla nuova tecnologia
CONCLUSIONI : TC -CONTRO- La TC del torace può evidenziare precocemente i primi danni della struttura polmonare, anche nei bambini asintomatici. Recenti linee guida (J. Pediatr. 2009) non raccomandano l uso della TC nel bambino piccolo perché non c è evidenza sulla sua utilità. In attesa di futuri trial standardizzati la TC va utilizzata all occorrenza e non di routine. Il Prof. Robert Castile del Center for perinatal research nationwide children s hospital, the OHIO State University, Columbus OH USA, conferma che la TC polmonare PUO essere usata anche nei piccoli all occorrenza e nella prima infanzia di routine
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DEFINIZIONE DI ESACERBAZIONE BRONCOPOLMONARE DH di Fibrosi Cistica: Alghisi: bisogna pensare ad un ricovero per la terapia antibiotica ev perché siamo di fronte ad una riacutizzazione. Riccardo, Daniele, Stefano, Simona, Martina, ed altri 100: no, mi sono raffeddato ieri, e poi NON E SCESO NEANCHE IL FEV1. MA QUALE E LA DEFINIZIONE DI RIACUTIZZAZIONE?
PRESUPPOSTO: LA RIACUTIZZAZIONE BRONCOPOLMONARE RAPPRESENTA UN EVENTO CLINICO IMPORTANTE AUMENTA DI FREQUENZA CON L ETA SI ASSOCIA AD UN POSSIBILE DECLINO DELLA FUNZIONALITA POLMONARE SI ASSOCIA ALLA ACQUISIZIONE DI NUOVI GERMI SPESSO NECESSITA DI TERAPIA ANTIBIOTICA EV IN AMBIENTE OSPEDALIERO.
Non è un concetto chiaro neanche per i medici Sono state sviluppate numerose definizioni empiriche anche per poter fare dei trial clinici e terapeutici. Incluse le linee guida della CF Clinical Practice Guidelines (1994, rivista nel 1999, rivista nel 2007) Sono stati valutati numerosi segni e sintomi che potessero meglio caratterizzare una riacutizzazione broncopolmonare. Il problema è che le rilevazioni erano soggettive e questo rappresentava un grosso bias per la standardizzazione I sintomi respiratori considerati sono la tosse, la produzione di espettorato, la dispnea, l emottisi. Sono stati poi considerati: il calo dell appetito, l astenia, la perdita di giorni di scuola o di lavoro.
Nel 2002 la Quittner (psicologa dell Ospedale di MIAMI) collabora con il suo team alla stesura del CFQ R (Cystic Fibrosis Questionnaire revisited) nei quali sono contenuti tutti i sintomi elencati. I sintomi hanno una propria valenza che aiuta non solo a riconoscere la riacutizzazione ma anche a stabilire la severità della riacutizzazione, la necessità o meno di terapia antibiotica ev e il grado di risposta alla terapia. Tale questionario viene continuamente aggiornato e validato in modo che la definizione di fibrosi cistica sia sensibile e specifica ed applicabile a pazienti CF delle diverse popolazioni
In conclusione: non esiste una defizione statica di riacutizzazione, ma dinamica ed aggiornata alle nuove conoscenze. quindi FIDATEVI DI ALGHISI
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Durata ottimale della terapia antibiotica In corso di esacerbazione broncopolmonare, in particolare nei pazienti che possono fare la spirometria, il principale indice che viene considerato è il calo del FEV1, ovvero la perdita di volume espiratorio forzato nel 1 secondo. Esiste un consenso generale sul fatto che la terapia antibiotica ev ha il ruolo principale nel gestione della riacutizzazione La domanda è: quanto deve durare la terapia antibiotica ev?
UNO DEI PARAMETRI PRINCIPALI PER GIUDICARE SE UNA TERAPIA ANTIBIOTICA EV HA FUNZIONATO E IL RECUPERO DEL FEV1. IN UNO STUDIO PUBBLICATO NEL MAGGIO 2010 SI E EVIDENZIATO CHE IL 43% DEI PAZIENTI NON RECUPERAVA AL 100% IL VALORE DEL FEV1 PRE- ESACERBAZIONE ANCHE SE SOLO IL 24% NON ARRIVAVA AL 95%DEL VALORE PRE- ESACERBAZIONE DEL FEV1 LA RAGIONE DEL PERCHE ALCUNI PAZIENTI FALLISCONO IL RECUPERO DEL FEV1 RESTA SCONOSCIUTA
Fev 1 TOSSICITA RISPOSTA :????????
NEL 2007 IL CFF PATIENTS REGISTRY HA FATTO UNO STUDIO VALUTANDO LA DURATA DEL TRATTAMENTO CON RANGE DA POCHI GIORNI A > 5 SETTIMANE. I PAZIENTI TRATTATI PER < 1 SETTIMANA HANNO EVIDENZIATO UN RISULTATO PEGGIORE RISPETTO A QUELLI TRATTATI PER 2 SETTIMANE LA DIFFICOLTA E ANCHE EVIDENZIARE IL PICCO DEL FEV1, CHE COMUNQUE SI PONE FRA 10 E 20 GIORNI.
UN FATTORE DETERMINANTE PER IL RISULTATO POSITIVO DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA EV E IL PRECOCE RICONOSCIMENTO DELLA RIACUTIZZAZIONE E L IMMEDIATO INIZIO DELLA SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI. NECESSITANO ULTERIORI STUDI PER DETERMINARE L ESATTA DURATA DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA EV
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Vx 809 (Accurso università di Denver Colorado) La fibrosi cistica è causata da una mutazione del gene che regola la conduttività transmembrana delle cellule La classe più frequentemente rappresentata è la 2 (F508 del) dove il difetto è localizzato nella porta di ingresso delle cellule. Basato su questo concetto si è sviluppato quello dei potenziatori (VERTEX), agenti che aumentano il trasporto anionico, il quale sembra rappresentare un approccio logico per trattare questo tipo di difetto
Studio multicentrico FASE II sul Vx 809 89 pazienti con età media di 26 anni, omozigoti per 508 del. Sono state somministrate 4 dosi di VX 809 con lo scopo di valutare, la sicurezza, la tolleranza e l efficacia rispetto al placebo per un periodo di 28 giorni. Sono stati quindi ripetuti il test del sudore, la differenza dei potenziali nasali, la spirometria (FEV1) ed è stato fornito un questionario per valutare la soddisfazione e/o i dubbi dei pz.
RISULTATI Il test del sudore, nei pazienti trattati, è diminuito per il periodo di studio, tornando però come prima dello studio alla sospensione del VX 809. In particolare il valore del cloro era più basso proporzionalmente al dosaggio del VX 809 Il numero delle riacutizzazioni broncopolmonari non è cambiato in modo significativo La funzionalità polmonare e la DPN non è variata durante lo studio.
In conclusione si è evidenziata una sicurezza ed una ottima tolleranza del farmaco. L effetto farmacologico del VX è provato, infatti il test del sudore diminuisce durante il periodo di somministrazione del farmaco con un effetto dose dipendente. Ovviamente servono ulteriori studi perché un periodo di 28 giorni non può essere considerato sufficiente.
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LEVOFLOXACINA PER AEROSOL Studio doppio cieco : 3 dosi (120 + 240 +240 mg) vs placebo per 28 giorni. Strumento usato: eflow (Pari) Criteri di inclusione: età > 16 anni FEV1 compresa fra 25% e 85% Arruolati 150 pazienti con età media di 29 anni in trattamento con pulmozyme, azitromicina e soluzione ipertonica Scopo: valutare il numero di riacutizzazioni in corso e quindi l eventuale minor necessità di terapia antipseudomonas
LEVOFLOXACINA PER AEROSOL 2 Alla fine dei 28 giorni i pazienti trattati con il farmaco hanno evidenziato un incremento della funzione polmonare rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo (p < 0,0001), e anche una riduzione della densità dell espettorato espettorato (p = 0,0014) Lo studio MP 236 è stato ben tollerato ed ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa della necessità di terapia antipseudomonas. La fase 3 è stata programmata.
FOSFOMICINA/TOBRAMICINA PER INALAZIONE Studio fase 2 Pz trattati con Aztreonam Fosfomicina Tobramicina placebo
RISULTATI OPEN LABEL DAY -28 TO DAY 0 N 135 FTI/placebo periodo da 0 a 28 giorni (n = 119) FTI 80/20 mg ( n 38) n FTI 160/40 mg ( n 41) n PLACEBO (n 40) VARIAZIONE DEL FEV1 % PREDETTO 7% 1.0 P < 0,001 vs placebo - 0,3-6,5 NUMERO COLONIE DI PSEUDOMONAS - 0,71% - 0,37 0,39 0,67
GRAZIE PER L ATTENZIONE