TROMBOEMBOLISMO VENOSO: PROFILASSI E TRATTAMENTO CON EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (ATC B01AB)

Prot. n. 19069 Frosinone, 28/02/2017 FARMAINFORMA Informazione sui Farmaci e la Farmacovigilanza Numero Speciale Febbraio 2017 FARMACOVIGILANZA DEAR DOCTOR LETTER TROMBOEMBOLISMO VENOSO: PROFILASSI E TRATTAMENTO CON EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (ATC B01AB) 1 Il Tromboembolismo Venoso (TEV) può essere considerato come una singola entità patologica caratterizzata da due manifestazioni cliniche: la Trombosi Venosa Profonda (TVP) e l Embolia Polmonare (EP). La profilassi del TEV è da preferire rispetto al suo trattamento (Ansell J.E: Management of venous thromboembolism: clinical guidance from the Anticoagulation Forum. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. Gennaio 2016, Vol. 41) e può essere realizzata tramite l utilizzo di dispositivi meccanici (calze a compressione graduata o compressione pneumatica intermittente) o mediante il ricorso ad un appropriata terapia farmacologica. La profilassi farmacologica del TEV si effettua attraverso l utilizzo di farmaci anticoagulanti, i quali agiscono inibendo la sintesi o l attivazione di alcuni fattori della coagulazione. Si suddividono in due categorie: farmaci iniettivi (eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare e fondaparinux) e anticoagulanti orali. Cascata della coagulazione L Eparina Non Frazionata (ENF) è stato il primo trattamento anticoagulante utilizzato ed agisce catalizzando ed amplificando l inattivazione di numerosi fattori della coagulazione attivati, principalmente il IIa e il a, da parte dell antitrombina. L ENF è caratterizzata da un azione rapida ma di breve durata e da una scarsa biodisponibilità, soprattutto a basse dosi. Data la variabilità individuale, l uso va monitorato con il tempo di tromboplastina parziale attivato (aptt tra 1,5 e 2,5). I suoi effetti possono essere contrastati sospendendo l infusione o con la somministrazione di protamina solfato, specifico agente neutralizzante. Il principale effetto collaterale dell eparina non frazionata è rappresentato dalla trombocitopenia indotta dall eparina (HIT). Le Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM) si ottengono mediante depolimerizzazione dell eparina non frazionata ed hanno, rispetto a quest ultima, una migliore e più prevedibile farmacocinetica, non richiedono il monitoraggio della coagulazione e presentano un più basso rischio HIT. Negli studi di

confronto sulla profilassi del TEV, soprattutto nei pazienti ad alto rischio, hanno mostrato una maggiore efficacia e praticità d uso (monosomministrazione). Le EBPM hanno una maggiore attività inibitoria sul fattore a ed un minore effetto inibitorio sulla trombina (IIa), che interviene nelle fasi finali del meccanismo di coagulazione. La capacità di inibire il fattore a piuttosto che la trombina varia nei diversi preparati di EBPM: per questo motivo, una volta iniziata la terapia con una specifica EBPM è necessario proseguire il trattamento con lo stesso farmaco, anche se tutte le molecole della classe hanno una comparabile efficacia dal punto di vista dei risultati clinici. Fattori di rischio (FdR) per il tromboembolismo venoso Il rischio di TVP di un paziente non dipende solo dalla patologia o dal tipo di intervento chirurgico, ma anche da variabili preesistenti e paziente-specifiche, le quali aumentano il rischio nella popolazione esposta. Una profilassi efficace non può prescindere dalla conoscenza dei fattori di rischio (FdR) specifici del singolo paziente. 2 Storia personale di TEV Fattori di rischi per Tromboembolismo Venoso (FdR) Grado alto Grado lieve-moderato Trombofilia congenita (deficit di antitrombina, proteina C, proteina S) Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Emiplegia o paraplegia da danno neurologico Cancro in fase attiva Sindrome mieloproliferativa Chemioterapia o radioterapia Insufficienza respiratoria con ventilazione non invasiva Scompenso cardiaco classe NYHA III/IV Sepsi Storia familiare di TEV Obesità (IMC > 30) Pillola contraccettiva o terapia ormonale sostitutiva (già dal 1 mese e per 30 giorni dalla sospensione) Trombofilia congenita eterozigote Varici importanti (Insufficienza Venosa Cronica) Malattia infiammatoria cronica intestinale Insufficienza respiratoria o BPCO riacutizzata Presenza di catetere venoso centrale Sindrome nefrosica Chirurgia e/o trauma recente (< 1 mese) Infarto miocardio acuto Malattia infettiva acuta Gravidanza o puerperio (< 6 settimane dal parto) Vanno comunque considerati a rischio i pazienti con ridotta mobilità per più di 3 giorni. Per l età il rischio aumenta a partire dai 40 anni e tende a raddoppiare per ogni successiva decade. Fattori di rischio per Tromboembolismo Venoso nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico Rischio basso Chirurgia minore in pz < 40 aa senza FdR Rischio moderato Chirurgia minore in pz > 40 aa con FdR Chirurgia maggiore in pz < 40 aa senza FdR Chirurgia minore in pz fra 40 e 60 aa senza FdR Rischio alto Chirurgia in pz > 60 aa con FdR Chirurgia maggiore in pz. di età tra 40 e 60 aa con FdR Rischio altissimo Chirurgia maggiore in pz con FdR multipli Chirurgia ortopedica maggiore di elezione (Protesi d anca o ginocchio) Chirurgia per frattura d anca o ginocchio Trauma maggiore Lesione spinale acuta *Interventi minori: durata inferiore ai 30 minuti Per quanto riguarda la chirurgia dell arto superiore e/o l artroscopia della spalla non vi sono dati che indichino in questi casi l importanza della profilassi e, quindi, l appropriatezza d impiego a carico del SSR.

Profilassi e trattamento del TEV secondo indicazioni presenti in scheda tecnica Bemiparina sodica Dalteparina sodica Enoxaparina sodica Nadroparina calcica Parnaparina sodica Reviparina sodica Ivor Fragmin Clexane Clexane T Seleparina Seledie Fluxum Clivarina 2.500 3.500 25.000 7.500 5.000 tutti i dosaggi 2.000 4.000 6.000 8.000 10.000 tutti i dosaggi tutti i dosaggi tutti i dosaggi tutti i dosaggi 3 Prevenzione delle tromboembolie in interventi di chirurgia generale Prevenzione delle tromboembolie in interventi di chirurgia ortopedica Profilassi della TVP in pazienti non chirurgici allettati e a rischio di TVP Pazienti non chirurgici a rischio maggiore di TVP Prevenzione della ricorrenza del TEV in pazienti oncologici Prevenzione della coagulazione nella circolazione extracorporea durante emodialisi Profilassi della coagulazione extracorporea e nell'emofiltrazione fino alle 4 ore di durata Trattamento della TVP, in presenza o assenza di Embolia Polmonare (EP) durante la fase acuta Trattamento della TVP Prevenzione degli eventi acuti in angioplastica coronarica (PTCA) Malattia coronarica instabile quale l'angina instabile o l'infarto miocardico non Q Trattamento dell'infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST, inclusi pazienti in terapia medica o da sottoporre a successivo intervento coronarico percutaneo in associazione con ASA in associazione con ASA in associazione con ASA

Tabella 1: Sintesi delle posologie prescrivibili nella Profilassi del TEV ( secondo schede tecniche) MOLECOLA DALTEPARINA ATC B01AB04 Fragmin DOSAGGI PRESCRIVIBILI Chirurgia generale 2.500 UI Chirurgia ortopedica 2.500 UI 5.000 UI Profilassi della coagulazione extracorporea nell emodialisi e nell emofiltrazione fino alle 4 ore di durata 5.000 UI Prevenzione della ricorrenza del tromboembolismo venoso in pazienti oncologici POSOLOGIA E DURATA 2.500 UI s.c 1-2 h prima dell intervento e poi 2.500 UI s.c. al mattino per 5 giorni. Chirurgia dell anca E possibile usare i seguenti schemi posologici: 1) 2.500 UI s.c. 1-2 h prima dell intervento e 2.500 UI s.c. dopo 12 h. Nei giorni successivi, 5.000 UI s.c. al mattino fino alla mobilizzazione del paziente (generalmente dopo 5-7 giorni). 2) 5.000 UI s.c. la sera prima dell intervento e 5.000 UI s.c. le sere successive. Il trattamento va continuato fino alla mobilizzazione del paziente generalmente per 5-7 giorni o più. 3) 2.500 UI s.c. da 4 a 8 h dopo l intervento, seguite da 5.000 UI s.c. i giorni successivi, lasciando un intervallo minimo di 6 h tra la prima dose e la successiva, nel caso in cui sia stata utilizzata l anestesia epidurale/spinale. Profilassi prolungata in chirurgia ortopedica (es. nella chirurgia per la sostituzione dell anca): 5.000 UI s.c. la sera prima dell intervento chirurgico e 5.000 UI s.c. le sere successive. Il trattamento deve continuare per 5 settimane dopo l intervento chirurgico. In alternativa è possibile utilizzare il seguente schema posologico: 2.500 UI s.c. 1-2 h prima dell intervento e 2.500 UI s.c. 8-12 h dopo l intervento. Nei giorni successivi 5.000 UI s.c. ogni mattino per 5 settimane. 5.000 UI all inizio della dialisi Primo mese: il dosaggio raccomandato è di 200 UI/kg s.c. una volta al giorno per i primi 30 gg di trattamento. La dose complessiva giornaliera non deve superare le 18.000 UI. Dal 2 al 6 mese: il dosaggio raccomandato è di 150 UI/Kg s.c. una volta al giorno. Si raccomanda una durata del trattamento di 6 mesi. La necessità continuare il trattamento oltre 6 mesi dovrà essere valutata in base al rapporto rischio-beneficio per ogni singolo paziente, tenendo in particolare considerazione la progressione del cancro. Non sono disponibili dati clinici relativi ad una durata del trattamento superiore a 6 mesi. Riduzione di dosaggio in caso di trombocitopenia indotta da chemioterapia: - conta piastrinica < 50.000/mm 3 : il trattamento deve essere interrotto fino a quando la conta piastrinica ritorna al valore di circa 50.000/mm 3 ; - conta piastrinica compresa tra 50.000/mm 3 e 100.000/mm 3 : la dose deve essere ridotta in base al peso del paziente, come riportato nella tabella sottostante; - conta piastrinica > 100.000/mm 3 : la dalteparina può essere nuovamente somministrata a dosaggio pieno. Peso corporeo (Kg) Dosaggio raccomandato (UI) Riduzioni del dosaggio (UI) < 56 7.500 5.000 da 57 a 68 10.000 7.500 da 69 a 82 12.500 10.000 da 83 a 98 15.000 12.500 > 99 18.000 15.000 4

Tabella 1 (segue) MOLECOLA BEMIPARINA ATC B01AB12 Ivor ENOAPARINA ATC B01AB05 Clexane 2.000 UI 4.000 UI NADROPARINA ATC B01AB07 Seleparina DOSAGGI PRESCRIVIBILI Chirurgia generale a rischio moderato di tromboembolia venosa 2.500 UI Chirurgia ortopedica ad alto rischio di trombo embolia venosa 3.500 UI Prevenzione della coagulazione nella circolazione extracorporea durante emodialisi 2.500 UI 3.500 UI Nei pz. a rischio tromboemolico moderato, una prevenzione efficace si ottiene mediante iniezione di 2.000 UI aa/die Prevenzione della coagulazione nella circolazione extracorporea durante emodialisi Chirurgia generale 2.850 UI Chirurgia ortopedica 2.850 UI 3.800 UI 5.700 UI Prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi POSOLOGIA E DURATA Il giorno dell operazione 2.500 UI s.c. 2 h prima o 6 h dopo l intervento. Nei giorni successivi 2.500 UI s.c. ogni 24 h per almeno 7-10 giorni dopo la procedura chirurgica e fino a quando il rischio di malattia tromboembolica si sia ridotto. Il giorno dell operazione 3.500 UI s.c. 2 h prima o 6 h dopo l intervento. Nei giorni successivi saranno somministrate 3.500 UI s.c. ogni 24 h per almeno 7-10 giorni dopo la procedura chirurgica e fino a quando il rischio di malattia tromboembolica si sia ridotto. Una sola dose in forma di bolo nella linea arteriosa del circuito all inizio della seduta dialitica: - 2.500 UI nei pazienti di peso < 60 Kg - 3.500 UI nei pazienti di peso > 60 Kg Chirurgia generale: 2.000 UI s.c. 2 h prima dell intervento. Nei pz ad alto rischio ed in preparazione ad interventi di chirurgia ortopedica si consigliano 4.000 UI/die in un unica somministrazione giornaliera. Chirurgia ortopedica: 4.000 UI s.c. 12 h prima dell intervento. Nei giorni successivi 4.000 UI ogni 24 h fino alla persistenza del rischio ed in generale fino alla mobilizzazione del pz. (in media da 7 a 10 giorni dopo l intervento). Pz. non chirurgici allettati e a rischio di TVP: 4.000 UI s.c. per un minimo di 6 giorni e fino a deambulazione del pz. per un massimo di 14 giorni. Somministrazione per via intravascolare 100 UI/Kg nella linea arteriosa del circuito, all inizio della seduta. Questa dose è solitamente sufficiente per la conduzione di una seduta della durata di 4 ore. Qualora dovessero comparire filamenti di fibrina entro il circuito, si potrà ricorrere ad una ulteriore dose di 50-100 UI/Kg. Nei pz. ad alto rischio emorragico o che presentino sindromi emorragiche in evoluzione si potrà utilizzare una dose di 50 UI/Kg (accesso vascolare doppio) o di 75 UI/Kg (accesso vascolare semplice). 2.850 s.c. 2-4 h prima dell intervento. Successivamente 2.850 UI s.c. ogni 24 h per almeno 7 giorni. In tutti i casi si deve continuare la profilassi per tutto il periodo a rischio e almeno fino alla deambulazione del pz. 38 UI/Kg 12 h prima e dopo 12 h dopo l intervento; quindi 38 UI/Kg/die fino al 3 giorno postoperatorio; successivamente 57 UI/Kg/die dal 4 giorno. La durata del trattamento è di almeno 10 giorni, si deve continuare la profilassi per tutto il periodo a rischio e almeno fino alla ripresa del pz. Peso corporeo 12 h prima, 12 h dopo l intervento e poi una volta /die fino al 3 giorno Dal 4 giorno postoperatorio in avanti Volume UI antia Volume UI antia < 50 Kg 0,2 ml 1.900 0,3 ml 2.850 50 69 Kg 0,3 ml 2.850 0,4 ml 3.800 70 Kg 0,4 ml 3.800 0,6 ml 5.700 All inizio della seduta, dose unica in bolo di 64,6 UI/Kg in funzione del peso del pz.: Peso corporeo Volume UI < 50 Kg 0,3 ml 2.850 50 69 Kg 0,4 ml 3.800 70 Kg 0,6 ml 5.700 5

Tabella 1 (segue) MOLECOLA PARNAPARINA ATC B01AB07 Fluxum REVIPARINA ATC B01AB08 Clivarina DOSAGGI PRESCRIVIBILI Chirurgia generale 3.200 UI Chirurgia ortopedica 4.250 UI Pazienti non chirurgici e a rischio maggiore di TVP 4.250 UI Chirurgia generale 1.750 UI Chirurgia ortopedica 4.200 UI Pazienti non chirurgici e a rischio maggiore di TVP 4.200 UI Prevenzione degli eventi acuti in PTCA POSOLOGIA E DURATA 3.200 UI s.c. 2 h prima dell intervento. Successivamente 3.200 UI ogni 24 h per almeno 7 giorni. 4.250 UI s.c. 12 h prima e 12 h dopo l intervento. Quindi 4.250 UI/die per almeno 10 giorni. 4.250 UI/die s.c. La durata del trattamento è di almeno 10 giorni. 1.750 UI s.c. 2-4 h prima dell intervento e poi 1.750 UI s.c. ogni 24 h per almeno 7-10 giorni o per tutto il periodo a rischio. 4.200 UI s.c. fino a 12 h prima dell intervento. Successivamente 4.200 UI s.c ogni 24 h per almeno 10 giorni o per tutto il periodo a rischio. 4.200 UI s.c. al giorno per almeno 10 giorni o per tutto il periodo a rischio. 7.000 UI in bolo nel catetere femorale prima della procedura, seguita da 10.500 UI per infusione venosa in 24 h. 6

Tabella 2: Sintesi delle posologie prescrivibili nel Trattamento del TEV (secondo schede tecniche) MOLECOLA DOSAGGI PRESCRIVIBILI POSOLOGIA E DURATA DALTEPARINA ATC B01AB04 Fragmin Trattamento della TVP acuta Malattia coronarica instabile quale l angina instabile o l infarto miocardico non Q in associazione con ASA Somministrazione giornaliera singola: 200 UI/Kg s.c. ogni 24 h. Non devono essere somministrate quantità superiori a 18.000 UI al giorno in dose singola. Non è necessario monitorare l effetto anticoagulante. Somministrazione due volte al dì: 100 UI/Kg ogni 12 h nei pz. ad alto rischio emorragico. Di regola occorre iniziare immediatamente un trattamento concomitante per via orale con antagonisti della vitamina K. Il trattamento deve continuare fino a che i livelli plasmatici del complesso protrombina (Fattore II, VII, I e ) siano diminuiti a valori terapeutici. 120 UI/Kg s.c. 2 volte/die fino ad un massimo di 10.000 UI/12 h. La durata del trattamento è di almeno 6 giorni e può essere continuata secondo il parere del medico. Nei pz. in attesa di rivascolarizzazione (PTCAo CABG) il trattamento va continuato fino al giorno dell intervento. Dopo la fase di stabilizzazione iniziale di 5-7 giorni la posologia andrà modificata secondo il seguente schema: UI Donne Uomini 5.000 UI 2 volte/die peso < 80 Kg peso <70 kg 7.500 UI 2 volte/die peso 80 Kg peso 70 Kg La durata complessiva della terapia non dovrà superare 45 giorni. 7 BEMIPARINA ATC B01AB12 Ivor Trattamento della TVP in presenza o assenza di EP in fase acuta 5.000 UI 7.500 UI 25.000 UI Dose di 115 UI/Kg una volta la giorno, secondo il seguente schema: Peso corporeo Volume UI < 50 Kg 0,2 ml 5.000 50 70 Kg 0,3 ml 7.500 > 70 Kg 0,4 ml 10.000 Pz. di peso > 100 kg, la dose va stabilita in ragione di 115 UI/Kg/die, ove la concentrazione dell anti-a sia di 25.000 UI/ml. La durata del trattamento raccomandata è di 7 ± 2 giorni Trattamento della TVP in presenza o assenza Embolia Polmonare (EP) in fase acuta Tutti i dosaggi L enoxaparina segue la terapia eparinica tradizionale istituita a seguito di diagnosi positiva. 100 UI/Kg s.c. ogni 12 h per 10 giorni. ENOAPARINA ATC B01AB05 Clexane Clexane T Malattia coronarica instabile quale l angina instabile o l infarto miocardico non Q in associazione con ASA Tutti i dosaggi Trattamento dell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamneto del segmento ST, inclusi i pazienti in terapia medica o da sottoporre a successivo intervento coronarico percutaneo 6.000 UI 8.000 UI 10.000 UI 100 UI/Kg s.c. ogni 12 h, somministrata contemporaneamente ad ASA per os (da 100 a 325 mg). Il trattamento dovrà essere prescritto per almeno 2 giorni e continuato fino a stabilizzazione della situazione clinica, generalmente da 2 a 8 giorni. Singola somministrazione e.v. in bolo di 3.000 UI più 100 UI/Kg s.c., seguita da 100 UI/Kg ogni 12 h s.c. (al massimo 10.000 UI solo per le prime due dosi, seguite da 100 UI/Kg per le dosi rimanenti).

Tabella 2 (segue) MOLECOLA DOSAGGI PRESCRIVIBILI POSOLOGIA E DURATA Trattamento della TVP 92,7 UI/kg s.c. ogni 12 h per 10 giorni secondo il seguente schema: Peso corporeo (kg) Volume UI < 50 0,4 ml 3.800 50-59 0,5 ml 4.750 60 69 0,6 ml 5.700 70 79 0,7 ml 6.650 80 89 0,8 ml 7.600 90 0,9 ml 8.550 Se non esistono controindicazioni, iniziare appena possibile una terapia anticoagulante orale. Non bisogna interrompere il trattamento prima di aver raggiunto l INR richiesto. 8 NADROPARINA ATC B01AB06 Seleparina NADROPARINA ATC B01AB06 Seledie PARNAPARINA ATC B01AB07 Fluxum REVIPARINA ATC B01AB08 Clivarina Trattamento dell angina instabile e dell infarto miocardico non-q Trattamento della TVP Trattamento della TVP 4.250 UI 6.400 UI 8.500 UI Trattamento della TVP in presenza o assenza Embolia Polmonare (EP) in fase acuta La dose iniziale di 86 UI/kg deve essere somministrata in bolo e.v., seguita da iniezioni s.c. di 86 UI/kg ogni 12 h. La durata del trattamento è generalmente di 6 giorni. In studi clinici in pazienti con angina instabile e infarto miocardico non-q, la nadroparina è stata somministrata in associazione ad ASA ad una dose max di 325 mg. Peso corporeo (kg) Bolo iniziale e.v. Volume da iniettare Iniezioni s.c. < 50 0,4 ml 0,4 ml 3.800 50-59 0,5 ml 0,5 ml 4.750 60 69 0,6 ml 0,6 ml 5.700 70 79 0,7 ml 0,7 ml 6.650 80-89 0,8 ml 0,8 ml 7.600 90-99 0,9 ml 0,9 ml 8.550 100 1,0 ml 1,0 ml 9.500 171 UI/kg s.c. ogni 24 h per 10 giorni secondo il seguente schema: Peso corporeo (kg) Volume UI < 50 0,4 ml 7.600 50-59 0,5 ml 9.500 60 69 0,6 ml 11.400 70 79 0,7 ml 13.300 80-89 0,8 ml 15.200 90 0,9 ml 17.100 Se non ci sono controindicazioni, iniziare appena possibile la terapia anticoagulante orale. Non si deve interrompere il trattamento con nadroparina prima di aver raggiunto l INR richiesto. 6.400 UI s.c. ogni 12 h per almeno 7-10 giorni. Questa terapia può essere preceduta da 3 5 giorni di terapia con 12.800 UI per e.v. in infusione lenta. Dopo la fase acuta, la terapia può essere protratta con 8.500 UI/die s.c. oppure 6.400 UI/die s.c. oppure 4.250 UI per altri 10-20 giorni. 175 UI/kg in 2 iniezioni s.c. nelle 24 h per 5-10 giorni consecutivi. UI

Rimborsabilità SSR Le EBPM, per le indicazioni autorizzate, sono dispensabili al pubblico a carico del SSR con ricetta medica ripetibile. Ai fini della dispensazione a carico del SSR, le EBPM sono inserite nel prontuario della continuità assistenziale ospedale-territorio (PHT) e soggette alla Distribuzione per Conto solo per la continuazione della terapia iniziata in ospedale, dopo intervento ortopedico maggiore (anca o ginocchio), come indicato in Tabella 3. Tabella 3: Elenco EBPM in Distribuzione per Conto della Regione Lazio (DCA n. U00253 del 31 agosto 2016) Specialità medicinali Dosaggio Presenza in DPC Specialità medicinali Dosaggio Presenza in DPC Clexane 2.000 UI NO Ivor 2.500 UI SI Clexane 4.000 UI SI Ivor 3.500 UI SI Clexane T 6.000 UI NO Ivor 5.000 UI SI Clexane T 8.000 UI NO Ivor 7.500 UI SI Clexane T 10.000 UI NO Ivor 10.000 UI SI Fluxum 3.200 UI NO Fragmin 2.500 UI NO Fluxum 4.250 UI NO Fragmin 5.000 UI SI Fluxum 6.400 UI SI Fragmin 10.000 UI SI Fluxum 8.500 UI NO Fragmin 12.500 UI SI Seleparina 2.850 UI NO Fragmin 15.000 UI SI Seleparina 3.800 UI SI Clivarina 1.750 UI SI Seleparina 5.700 UI SI Clivarina 4.200 UI SI Seleparina 7.600 UI SI Clivarina 6.300 UI SI Seleparina 9.500 UI SI Seledie 11.400 UI NO Seledie 15.200 UI NO Seledie 19.000 UI NO 9 La legge 648/1996 e le Eparine a Basso Peso Molecolare Gli usi off-label sono definiti come gli utilizzi di farmaci in situazioni non previste dalla scheda tecnica del prodotto: usi in specifiche popolazioni di pazienti (es. popolazione pediatrica), usi per indicazione, dosaggio, frequenza di somministrazione, durata o via di somministrazione diversi rispetto a quelli autorizzati. La disciplina attuale vieta l uso dei farmaci per indicazioni diverse da quelle autorizzate se non sono disponibili sperimentazioni almeno di fase II, ma l impiego è possibile nel rispetto di alcune norme contemplate nella Legge 23 Dicembre 1996 n. 648 (art. 1, comma 4). Tale legge prevede che, qualora non esista valida alternativa terapeutica, siano erogabili a totale carico del SSN: 1. i medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale; 2. i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica; 3. i medicinali da impiegare per un indicazione diversa da quella autorizzata, purché inseriti in un apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dall AIFA.

Con Determina AIFA del 20 luglio 2016 (GU n. 183 del 6 agosto 2016), le EBPM sono state inserite nell ambito della legge n. 648/96 per le seguenti indicazioni: Profilassi del tromboembolismo in gravidanza e puerperio per le pazienti a rischio: Enoxaparina, Nadroparina, Dalteparina (Determinazione AIFA 998/2016) Trattamento del tromboembolismo nella sospensione degli anti-vitamina K (AVK) per manovre chirurgiche e/o invasive (bridging): Enoxaparina, Nadroparina, Dalteparina, Bemiparina, Reviparina, Parnaparina (Determinazione AIFA 999/2016). Pertanto, ai sensi della Legge 648/96, la prescrizione delle EBPM va effettuata avendo acquisito le seguenti condizioni generali: Consenso informato scritto del paziente; Utilizzo delle schede regionali per la prescrizione delle EBPM redatte da specialisti di strutture sanitarie pubbliche e private accreditate; Compilazione delle schede per il monitoraggio clinico delle EBPM per le indicazioni di cui alla Legge 648/96, da parte dei medici specialisti di cui al punto precedente; Dispensazione delle EBPM per le indicazioni di cui alla Legge 648/96, a fronte della compilazione delle schede regionali sopra citate, attraverso i servizi farmaceutici della Azienda USL di residenza dei pazienti. 10 Con Determina AIFA n. 1515 del 14 dicembre 2016 (GU n. 302 del 28 dicembre 2016) di modifica alla Determina del 20 luglio 2016, le EBPM per il trattamento del tromboembolismo venoso nella sospensione degli anti-vitamina K (AVK) per manovre chirurgiche e/o invasive (bridging) sono state inserite nella lista relativa ai farmaci con uso consolidato nel trattamento di patologie cardiache (allegato 8). Pertanto, per tale indicazione non è previsto il solo obbligo di trasmissione dati per il monitoraggio clinico e dei dati di spesa, fermo restando gli altri formalismi di cui alla Legge 648/96 (ovvero consenso informato del paziente, schede regionali per la prescrizione redatte da specialistici strutture sanitarie pubbliche e private accreditate ed erogazione da parte dei servizi farmaceutici della Azienda USL di residenza dei pazienti). Trattamento del tromboembolismo nella sospensione degli anti-vitamina K (AVK) per manovre chirurgiche e/o invasive (bridging) Criteri di inclusione/esclusione nel trattamento del TEV nella sospensione degli anti-vitamina K (AVK) per manovre chirurgiche e/o invasive (bridging) Criteri di inclusione Criteri di esclusione Pazienti a rischio basso, moderato ed elevato di tromboembolismo. Pazienti sottoposti a procedure con minimo rischio di sanguinamento (procedure dermatologiche minori come escissione di tumori basali e squamosi, cheratosi attiniche e nevi, cataratta con anestesia topica (non retrobulbare), avulsioni dentarie semplici, igiene dentaria (detartrasi), biopsie ossee).. Piano Terapeutico: previsione fino a 10 giorni, dosaggi profilattici o terapeutici di EBPM a seconda del rischio trombo embolico. Rischio basso o moderato: dosaggio profilattico. Rischio elevato: dosaggio subterapeutico (70% della dose terapeutica).

Dosaggio giornaliero per via sottocutanea di EBPM per pazienti con rischio basso e moderato di TEV nella sospensione degli anti-vitamina K EBPM Dosaggio giornaliero Nadroparina Enoxaparina Reviparina Dalteparina Bemiparina Parnaparina 2.850-3.800-5.700 UI/die 4.000 UI/die 1.750-4.200 UI/die 5.000 UI/die 3.500 UI/die 4.250 UI/die 11 Dosaggio giornaliero per via sottocutanea per il bridging da terapia anticoagulante orale (TAO) a EBPM a dosi intorno al 70% di quelle terapeutiche per pazienti con rischio elevato Dosaggio giornaliero < 50 Kg 50-69 Kg 70-89 Kg 90-110 Kg > 100 Kg Nadroparina Enoxaparina Dalteparina Reviparina Parnaparina Bemiparina 2.850 UI x 3.800 UI x 5.700 UI x 7.600 UI x 9.500 UI x 2.000 UI x 4.000 UI x 6.000 UI x 8.000 UI x 10.000 UI x --------- ---------- 7.500 UI/die 4.200 UI x 10.000 UI/die ---------- 12.500 UI/die 15.000 UI/die 6.300 UI x 6.300 UI x 3.200 UI x 4.250 UI x 6.400 UI x 3.500 UI/die ---------- ---------- ---------- 7.500 UI/die ---------- ---------- Profilassi del tromboembolismo in gravidanza e puerperio per le pazienti a rischio Criteri di inclusione/esclusione del tromboembolismo in gravidanza e puerperio per le pazienti a rischio Criteri di inclusione Criteri di esclusione 1. pregresso evento tromboembolico venoso idiopatico o in corso di trattamento con estro-progestinici indipendentemente dalla presenza di trombofilia (profilassi); 2. pregressi aborti ricorrenti altrimenti non spiegabili (definiti come un numero maggiore o uguale a 3, o di 2 in presenza di almeno un cariotipo fetale normale) in presenza di documentata trombofilia congenita o acquisita (profilassi); 3. una o più morti endouterine del feto (MEF), definita come perdita fetale occorsa dalla 20a settimana di gestazione in poi di un feto morfologicamente normale (profilassi); 4. precedente pre-eclampsia severa, ritardo di crescita intrauterino e distacco di placenta normalmente inserita «sine causa» (profilassi); 5. valvole cardiache meccaniche: dalla positivizzazione del test di gravidanza fino alla fine del primo trimestre (10-14 settimane circa) e dalla 34 settimana fino al parto. Dalla 14 alla 34 settimana secondo il giudizio del clinico e dopo condivisione con la paziente (trattamento). 6. pazienti gravide con deficienza congenita di fattori della coagulazione in omozigosi o doppia eterozigosi; 7. pazienti gravide con sindrome da anticorpi antifosfolipidi. 1. aneuploidia fetale in gravidanze pregresse; 2. malformazioni e/o aneuploidia fetale nella gravidanza in corso; 3. cariotipo parentale anomalo; 4. piastrinopenia (< 50.000/microl); 5. diatesi emorragiche note; 6. allergia alle EBPM. Piano terapeutico: fino a 41 settimane circa (calcolato dalla positivizzazione del test di gravidanza circa 5 settimane di età gestazionale e includendo fino a 6 settimane di puerperio).

Modalità di somministrazione delle EBPM per la profilassi e il trattamento del TEV in gravidanza e puerperio per le pazienti a rischio EBPM Profilassi Dosaggio giornaliero (via sottocutanea) Trattamento Enoxaparina 4.000 UI/die 100 UI/Kg/12h Nadroparina 2.850 UI/die (fino a 70 Kg) 3.800 UI/die (>70 Kg) 180 UI/Kg/24h Dalteparina 5.000 UI/24h 200 UI/Kg/24h Focus sui pazienti oncologici Le complicanze tromboemboliche influenzano significativamente la morbilità e la mortalità dei pazienti affetti da malattie neoplastiche. La presenza di una patologia oncologica è inoltre un fattore di rischio validato e deve essere considerato nella valutazione complessiva del rischio al fine di individuare i pazienti da sottoporre a profilassi primaria. Nello studio PROTECHT (Agnelli G et al, Lancet Oncol 2009;10:943-49), trial clinico randomizzato in doppio cieco, sono stati arruolati pazienti ambulatoriali con neoplasie metastatiche o localmente avanzate del polmone, del tratto gastroenterico, del pancreas, dell ovaio o della mammella. Ai pazienti sono state somministrate 3.800 UI s.c. di nadroparina o placebo per tutta la durata della chemioterapia o per un massimo di 4 mesi. Dallo studio è emersa una minore incidenza di TEV nei pazienti sottoposti a profilassi rispetto al gruppo placebo (p=0.20). La riduzione del rischio tromboembolico risulta significativamente maggiore in pazienti oncologici ambulatoriali classificati ad alto rischio, calcolato secondo il risk-model KORANA, il quale prende in considerazione 5 variabili: la conta piastrinica, la sede della neoplasia, livelli di emoglobina e leucociti e il body mass index. E stata dunque prevista per le EBPM un estensione di indicazione ai sensi della Legge 648/96 con l inserimento delle stesse nell elenco dei farmaci ad uso consolidato in oncologia negli adulti per la seguente indicazione: Utilizzo nella profilassi delle trombosi venose profonde in pazienti oncologici ambulatoriali a rischio (KORANA > 3), con condizione che l indicazione sia posta dallo specialista ematologo o oncologo e, quindi, erogabili esclusivamente attraverso le strutture sanitarie in regime di distribuzione diretta. 12 L unica Eparina a Basso Peso Molecolare che presenta in scheda tecnica una indicazione oncologica, e quindi prescrivibile a carico del SSN, è la Dalteparina (Fragmin), la quale può essere prescritta solamente nella Prevenzione della ricorrenza del tromboembolismo venoso in pazienti oncologici. Conclusioni In considerazione di quanto esposto, sembrerebbe inappropriato un uso prolungato delle Eparine a Basso Peso Molecolare, qualora nelle relative schede tecniche siano specificati periodi ottimali di trattamento. Si consiglia, dunque, una stretta aderenza a quanto riportato nelle singole schede tecniche per le indicazioni autorizzate, i dosaggi, le relative posologie e durata di trattamento. Si rammenta, inoltre, che la scelta di quale molecola prescrivere va effettuata tenendo presente il Prontuario Terapeutico Ospedale-Territorio Aziendale (PTOTA), nel quale sono incluse come molecole l enoxaparina sodica (B01AB05) e la nadroparina calcica (B01AB06).

Per quanto riguarda gli usi previsti dalla Legge 648/96, si rammenta che la prescrizione da parte di specialisti di strutture sanitarie pubbliche e private accreditate si effettua sulla base di un Piano Terapeutico rispettando le condizioni e le modalità d uso indicate, previa acquisizione del consenso informato del paziente. Bibliografia - Schede Tecniche dei singoli farmaci in commercio al momento della stesura; - Determina AIFA n. 998 del 20 luglio 2016 (GU n. 183 del 6 agosto 2016); - Determina AIFA n. 999 del 20 luglio 2016 (GU n. 183 del 6 agosto 2016); - Determina AIFA n. 1515 del 14 dicembre 2016 (GU n. 302 del 28 dicembre 2016); - Nota Regione Lazio Prot. n. GR610699 del 7 dicembre 2016; - Nota ASL Frosinone Prot. n. 93952 del 15 dicembre 2016; - Legge 23 dicembre 1996 n. 648, art. 1, c. 4; - Antithrombotic Therapyfor VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report (Chest 2016; 149(2): 315-352) - Berni et al. Regione Toscana. Linee guida per la profilassi del tromboembolismo venoso nei pazienti ospedalizzati - Actis et al. Azienda Sanitaria Locale di Alba e Bra: Corretto utilizzo di Eparine e fondaparinux nell ambito della profilassi e trattamento dei Tromboembolismi (aggiornamento del giugno 2013); - Profilassi della trombosi venosa profonda. Quesiti Clinico-Assistenziali anno 5, n. 12, novembre 2013; - Della Marchina et al. Azienda Unità Sanitaria Locale di Rimini. Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare. - Pastorello et al. Dipartimento Farmaceutico ASP Palermo. Eparine a basso peso molecolare e fondaparinux. Materiale informativo su: indicazioni, posologie e concedibilità della classe B01AB e B01A; - Ardissino et al. Servizio Sanitario Regionale Emilia-Romagna. Eparine a basso peso molecolare. Scheda di valutazione. Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti e delle eventuali indicazioni esclusive. 13 GENTILE DOTTORE, SI COGLIE L OCCASIONE PER RICORDARE L IMPORTANZA DELLA SEGNALAZIONE DELLE SOSPETTE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI, QUALE STRUMENTO INDISPENSABILE PER CONFERMARE UN RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO FAVOREVOLE NELLE LORO REALI CONDIZIONI D IMPIEGO E DELLE INFORMAZIONI FORNITE AL FINE DI TUTELARE LA SALUTE PUBBLICA. SITI CONSIGLIATI: http:///farmacovigilanza - http://192.168.0.25/farmacovigilanza Il presente documento è consultabile sul portale Intranet aziendale alla sezione Farmainforma e sul sito /farmacovigilanza/farmainformanews DIRETTORE: Dr. Fulvio Ferrante GRUPPO di LAVORO: Dr. D. Marcato, Dr.ssa A. Iadecola, Dr.ssa P.F. Venditti, Dr.ssa S. Crescenzi, Dr.ssa C. Bianchi