LA MALATTIA CORONARICA

TEXT ATLAS SERIES ENZO MANZATO LA MALATTIA CORONARICA APPROCCIO INTEGRATO AL PAZIENTE CON MALATTIA VASCOLARE 2

ENZO MANZATO DIPARTIMENTO DI SCIENZE MEDICHE E CHIRURGICHE UNIVERSITÀ DEGLI STUDI PADOVA LA MALATTIA CORONARICA APPROCCIO INTEGRATO AL PAZIENTE CON MALATTIA VASCOLARE 2

Copyright 2001 Pharma Project Group s.r.l. Via Volonterio, 21-21047 Saronno (VA) www.ppg-edizioniscientifiche.com e-mail: pharmaproject@libero.it 1 Edizione: Settembre 2001 Realizzazione editoriale: Pharma Project Group Edizioni Scientifiche - Via Volonterio, 21-21047 Saronno (VA) Grafica ed impaginazione: Michela Solbiati Finito di stampare nel mese di Settembre 2001 da GECA SpA, Cesano Boscone (MI) I diritti di traduzione, di riproduzione, di memorizzazione elettronica, di adattamento totale e parziale con qualsiasi mezzo (compresi i microfilm e le copie fotostatiche) sono riservati per tutti i Paesi. NOTA: La Medicina è una scienza in continuo divenire. L Autore e l Editore di questa opera hanno posto ogni cura nel garantire la precisione dei dosaggi riportati, in accordo con le conoscenze scientifiche al momento della pubblicazione. Tuttavia, il medico dovrà sempre consultare le informazioni contenute nella scheda tecnica che accompagna ciascun prodotto farmaceutico citato, per assicurarsi che non siano sopraggiunte nuove controindicazioni e che i dosaggi raccomandati siano quelli realmente suggeriti dalle Aziende produttrici, in modo particolare per i farmaci di recente introduzione o raramente utilizzati. E obiettivo dell Editore produrre nel massimo rispetto dell ambiente. Questo volume è stato stampato su carta proveniente da foreste sostenibili e con tecnologie avanzate (CTP) che non necessitano della produzione di pellicole fotografiche.

INDICE Capitolo 5 TRATTAMENTO DELLE DISLIPIDEMIE: DALLA CHIRURGIA CORONARICA ALLA PREVENZIONE PRIMARIA... 149 Razionale per un approccio aggressivo alla malattia coronarica: gli studi di intervento 151 Studi angiografici di regressione... 153 Studi di prevenzione degli eventi... 157 Quali pazienti trattare?... 162 Strategie terapeutiche... 165 Terapia dietetica... 166 Terapia farmacologica... 175 Esistono potenziali rischi associati a bassi valori di colesterolo?... 189 Bibliografia... 191 Letture suggerite... 196 Capitolo 6 MALATTIA CORONARICA E DIABETE... 197 Alterazioni coronariche e metaboliche nel paziente con diabete mellito: premesse alla dislipidemia diabetica... 198 Alterazioni metaboliche nel diabetico... 198 Effetti del diabete sul rischio coronarico.. 200 Insulino-resistenza ed aterosclerosi... 200 Le complicanze cardiovascolari nel diabetico... 202 Diabete ed angina... 206 Diabete ed infarto del miocardio... 207 Diabete ed insufficienza cardiaca... 208 Valutazione e monitoraggio della cardiopatia ischemica in corso di diabete. 209 Valutazione dell insufficienza cardiaca.. 212 Valutazione della nefropatia... 214 Valutazione della neuropatia autonomica... 214 Valutazione della vasculopatia periferica... 217 Monitoraggio a lungo termine della malattia aterosclerotica nel diabetico... 220 Trattamento della dislipidemia nel diabetico... 220 Obiettivi terapeutici... 221 Trattamento dietetico... 223 Attività fisica... 225 Terapia farmacologica... 227 Prospettive future nel trattamento delle dislipidemie nel diabetico... 230 Bibliografia... 230 Letture suggerite... 235 Capitolo 7 DISLIPIDEMIA E MALATTIA CORONARICA NELLA DONNA... 237 Epidemiologia... 238 Specificità della malattia coronarica nella donna... 240 Presentazione clinica... 240 Valutazione diagnostica... 241 Fattori di rischio coronarico nella donna.. 244 Ipertensione... 244 Fumo di sigaretta... 245 Estroprogestinici per uso contraccettivo. 246 Diabete mellito in menopausa... 247 Estrogeni ed apparato cardiovascolare: premesse alla terapia ormonale sostitutiva... 248 Estrogeni e profilo lipidico... 249 Estrogeni e profilo emostatico... 250 Estrogeni e metabolismo ossidativo... 251 Estrogeni e disfunzione endoteliale... 252 Prevenzione cardiovascolare in menopausa... 254 HRT e prevenzione primaria... 255 HRT e prevenzione secondaria... 255 Raccomandazioni generali... 260 Scelta dei preparati e vie di somministrazione... 261 Schemi terapeutici... 262 Vie di somministrazione... 263 Monitoraggio della risposta e valutazione degli effetti collaterali... 265

Effetti collaterali... 266 Bibliografia... 268 Letture suggerite... 272 Capitolo 8 L IPERCOLESTEROLEMIA IN ETÀ PEDIATRICA: SCREENING E TRATTAMENTO... 273 Dieta, valori di colesterolemia ed aterosclerosi... 273 Definizione di dislipidemia in età pediatrica... 275 Prevenzione dell ipercolesterolemia nell infanzia... 278 Misure generali... 278 Misure individuali... 280 Classificazione delle ipercolesterolemie.. 285 Ipercolesterolemie secondarie... 285 Ipercolesterolemie familiari con espressione in età pediatrica... 285 Trattamento... 288 Terapia dietetica... 288 Terapia farmacologica... 290 Bibliografia... 292 Letture suggerite... 296 Capitolo 9 LA MALATTIA CORONARICA NELL ANZIANO... 297 Il soggetto anziano nei Paesi industrializzati... 298 Caratteristiche cardiovascolari e fattori di rischio nell anziano... 299 Trattare o non trattare: sub-analisi degli studi di intervento... 301 Criteri di eleggibilità al trattamento farmacologico... 303 Prevenzione cardiovascolare nell anziano.. 304 Stile di vita e dieta nell anziano... 305 Esercizio fisico nel paziente anziano... 305 Prescrizione dell esercizio nell anziano.. 306 Bibliografia... 311 Letture suggerite... 313 INDICE ANALITICO... 315 IV

CINQUE TRATTAMENTO DELLE DISLIPIDEMIE: DALLA PREVENZIONE PRIMARIA ALLA CHIRURGIA CORONARICA In Italia si registrano circa 150.000-200.000 infarti del miocardio/anno, il 40-50% dei quali è fatale entro la prima settimana 1,2. La maggior parte degli individui che sopravvive ad un infarto del miocardio presenterà per il resto della vita sequele gravi: insufficienza cardiaca, aritmie ed angina; la frequenza di reinfarti e ictus è inoltre significativamente aumentata rispetto alla popolazione generale 2. Se si considera che nella maggior parte dei Paesi della Comunità Europea l età pensionabile è stata progressivamente aumentata fino a raggiungere il 70 anno di età e si sovrappone questo dato all età media di comparsa del primo infarto (50-60 anni), ne consegue che i 2/3 degli infarti sopraggiungono in età lavorativa (figura 5.1), con un notevole impatto economico sia a livello individuale e familiare sia a livello della collettività. Negli ultimi anni vi è stato un notevole progresso nella conoscenza dei meccanismi di base dell aterosclerosi che, a cascata, ha migliorato l approccio alla prevenzione della malattia coronarica. I dati di numerosi studi di intervento hanno evidenziato l importanza della prevenzione primaria nei soggetti ad alto rischio e sono stati individuati i principali fattori coinvolti nello sviluppo e nella progressione della placca ateromatosa. Particolare attenzione è oggi rivolta verso i fattori modificabili con lo stile di vita: fumo, sedentarietà e sovrappeso 7-9. L importanza di altre patologie, come l ipertensione ed il diabete è stata inoltre definitivamente accertata 10,11. L insieme di questi dati ha inoltre radicalmente cambiato l approccio terapeutico al paziente con diagnosi di coronaropatia: fino alla metà degli anni 60 l unica opzione nel 149

La malattia coronarica Figura 5.1. Età media del primo infarto. (Modificata ed adattata da dati di Barakat 3, Vaccarino 4, Leander 5, GISSI 6 ). 80 Uomini Donne Età media 1 infarto (anni) 70 60 50 40 Svezia (Leander 5 ) UK (Barakat 3 ) USA (Vaccarino 4 ) Italia (GISSI 6 ) trattamento del paziente con occlusione coronarica era di tipo dietetico, con risultati deludenti. L introduzione e la successiva diffusione del bypass aorto-coronarico (CABG), eseguito per la prima volta nel 1964 da Garrett e DeBackey ha definitivamente modificato la prognosi del paziente coronaropatico 12. Inoltre, l introduzione della chirurgia coronarica ha determinato una variazione dell approccio concettuale alla malattia, passando da una gestione non invasiva ad una totalmente invasiva. Per oltre dieci anni, fino alla metà degli anni 70, il trattamento del paziente coronarico è rimasto di esclusivo appannaggio del cardiochirurgo, un approccio parzialmente rivisto nel 1977, quando il cardiologo svizzero Andreas Grüntzig eseguì il primo intervento di angioplastica coronarica percutanea (PTCA), aprendo la strada alla cardiologia interventistica 13. Benché questa procedura di rivascolarizzazione sia meno invasiva rispetto alle tecniche cardiochirurgiche, l approccio teorico alla malattia rimane sostanzialmente immutato: intervenire con procedure invasive e non esenti da rischio solo quando il paziente presenta un quadro clinico sufficientemente grave da compensare i rischi connessi alla procedura stessa. Contemporaneamente, in numerosi Centri venivano sperimentati farmaci in grado di interferire con il metabolismo lipidico e, verso la fine degli anni 80, arrivarono i primi incoraggianti dati dei trial clinici di intervento, prima con fibrati, niacina e resine e, successivamente, con statine. L introduzione di queste ultime molecole ha notevolmente cam- 150

5. Trattamento delle dislipidemie biato l approccio al paziente con malattia coronarica, poiché per la prima volta dati clinici inconfutabili hanno dimostrato la possibilità di rallentare il processo aterosclerotico, indurre regressione della placca e ridurre sensibilmente l incidenza di infarti, angina e ictus 14-18. Negli anni successivi diversi studi hanno dimostrato che un importante riduzione dell incidenza di coronaropatie poteva essere osservata anche nei pazienti senza segni di malattia conclamata. La terapia medica si è quindi estesa dal paziente con diagnosi di CHD (prevenzione secondaria), al paziente sano ad elevato rischio di infarto (prevenzione primaria). Oggi si può affermare che l approccio al paziente con diagnosi di CHD o ad elevato rischio di infarto ed angina, vede nella prevenzione a lungo termine un aspetto irrinunciabile. L estensione di un approccio di tipo preventivo ad ampi strati della popolazione comporta d altra parte una serie di problemi di natura clinica ed economica. In anni in cui particolare attenzione è posta nei confronti di una corretta distribuzione delle risorse economiche, una prevenzione di natura farmacologica che deve essere mantenuta per lunghi periodi o per tutta la vita, comporta almeno quattro quesiti fondamentali: 1. esistono prove sicure circa l efficacia della terapia medica ipolipemizzante nel rallentare (e possibilmente far regredire) l aterosclerosi coronarica? 2. esistono prove sicure che il rallentamento della malattia, o la sua regressione, si traducano in una riduzione sensibile degli eventi coronarici? 3. in caso affermativo, quali pazienti devono essere trattati? 4. i costi della prevenzione a lungo termine compensano la riduzione dei costi connessi alla mortalità/morbilità per eventi cardiovascolari evitati? In questo capitolo dimostreremo che è possibile dare risposte positive a tali quesiti. Razionale per un approccio aggressivo alla malattia coronarica: gli studi di intervento Il ruolo cruciale svolto dall LDL-C nell incrementare il rischio coronarico è oggi ampiamente recepito. Linee Guida emanate da varie Istituzioni hanno negli ultimi anni enfatizzato l importanza di un efficace riduzione del colesterolo, in modo particolare dell LDL-C nei pazienti a rischio, in- 151

La malattia coronarica Tabella 5.1. Fattori di rischio cardiovascolare inclusi nella nuova revisione delle Linee Guida NCEP. Rispetto alla precedente versione il diabete mellito non è presente poichè i pazienti con questa patologia devono essere considerati ad alto rischio (prevenzione secondaria). (Adattata da NCEP-ATP III 2001 19 ). Fattori di rischio (positivi) Fattori di rischio (negativi) Età Maschi 45 anni Femmine 55 anni Fumo di sigaretta Ipertensione ( 140/90 mmhg o trattata) HDL-C<40 mg/dl Storia familiare di CHD precoce <55 anni nei parenti maschi di 1 grado <65 anni nei parenti femmine di 1 grado HDL-C 60 mg/dl tendendosi per pazienti a rischio sia quelli con diagnosi di malattia stabile sia quelli che, oltre all aumento dei valori di LDL-C, presentano altri fattori di rischio convenzionali (tabella 5.1). La preminente importanza attribuita all LDL-C nella prevenzione del danno coronarico, non costituisce solo una semplificazione introdotta per rendere facilmente disponibile un marcatore biochimico a basso costo in tutti i pazienti a rischio di infarto ed angina, ma origina da una vasta mole di dati sperimentali ed epidemiologici. Le lipoproteine a bassa densità presenti nel circolo ematico sono in costante rapporto di flusso con lo spazio subendoteliale; quando le concentrazioni plasmatiche di LDL-C aumentano i processi di ossidazione lipidica aumentano e le molecole di LDL che si accumulano nel subendotelio sono più numerose di quelle rilasciate; si ha quindi la formazione di un primo nucleo lipidico da cui trarrà origine la placca 20. Tuttavia, i valori plasmatici di LDL-C necessari per innescare questo processo variano da individuo ad individuo. Concentrazioni di LDL-C normali in alcuni soggetti possono diventare aterogene in individui predisposti o con pregressa alterazione endoteliale. Inoltre, l influenza dei processi ossidativi e la presenza di LDL ossidate è condizione essenziale, ed indipendente dai valori plasmatici di LDL-C, per la formazione della stria lipidica. Il favorevole effetto della riduzione dell LDL-C sulla mortalità coronarica é apparso chiaro fin dai primi studi con colestiramina e fibrati: in questi studi, riduzioni dei valori plasmatici di LDL-C (8-13%) si rifletteva- 152

5. Trattamento delle dislipidemie no in una riduzione degli eventi coronarici 21,22. In conseguenza della scarsa riduzione dell LDL-C e, quindi, della mortalità ottenuta in questi primi studi, l utilità di trattamenti ipolipemizzanti più aggressivi é rimasta controversa per molti anni. Tuttavia, negli ultimi 10 anni si sono accumulati numerosi studi che hanno dimostrato i benefici sulla mortalità della terapia ipolipemizzante sia nella prevenzione primaria sia secondaria. Questi effetti sono stati riscontrati in misura assai maggiore rispetto al passato con l introduzione delle statine, che hanno notevolmente migliorato la prognosi dei pazienti con CHD. Oltre all attività ipolipemizzante, questi farmaci hanno dimostrato di rallentare la progressione dell aterosclerosi coronarica attraverso effetti diversi da quelli propriamente ipocolesterolemizzanti e complessivamente classificati con il termine di effetti pleiotropici. Thompson ha evidenziato che la riduzione della mortalità e la regressione della stenosi coronarica diventavano significative per riduzioni importanti dell LDL-C, pari ad almeno il 45% 23. Con specifico riferimento ai processi di stenosi, altri Autori hanno rilevato che riduzioni della placca <45% non sono associate a recupero significativo del flusso coronarico 24. Complessivamente, fra i numerosi studi di controllo eseguiti, almeno 4 studi angiografici e 4 studi clinici che hanno dimostrato una riduzione delle lesioni aterosclerotiche ed una riduzione degli eventi clinici sono degni di approfondimento in questo contesto (tabella 5.2). La riduzione degli eventi, anche in presenza di riduzioni modeste delle stenosi, chiama in causa altri effetti delle statine oltre quello ipolipemizzante; questi possono essere riconducibili anche ad una stabilizzazione strutturale e quindi ad una minore propensione della placca alla fissurazione ed alla formazione di trombi. Studi angiografici di regressione I presupposti sperimentali degli studi di regressione si basano sull osservazione che un intensa riduzione della colesterolemia induce regressione istologica della placca. Nel modello animale, inoltre, si osserva il ripristino della normale architettura endoteliale, con ritorno delle VSMC trasformate alla loro morfologia originaria; questo dato è stato più raramente confermato in studi angiografici sull uomo, particolarmente nei diabetici 25. Questo dato (assieme ad altri) giustifica l osservazione che la riduzione della mortalità inizia precocemente, già dopo il primo anno dal trattamento, molto prima cioè che le dimensioni della placca si siano ridotte in misura sufficiente a garantire una maggiore pervietà vascolare. Studio MARS (The Monitored Atherosclerosis Regression Study) In questo studio di prevenzione secondaria sono state valutate le variazioni percentuali del diametro delle stenosi di 153

La malattia coronarica Tabella 5.2. Principali studi che hanno dimostrato l utilità del trattamento ipolipemizzante sia nel rallentare la progressione delle lesioni sia nel ridurre la frequenza di eventi coronarici. Trial N Paz Risultati End point angiografici valutabili LDL-C 1 HDL-C 1 Eventi CHD % Paz. con (%) (%) Frequenza(%) progressione M F T C T C MARS 26 225 22 38 8,5 3,7 4,4 23 32 MAAS 27 308 37 31 9 8,8 6,9 29 41 REGRESS 28 663 0 30 10 2,2 3,9 56 69 Post-CABG 37 1.180 76 40 nd 6,7 8,2 29 39 AVERT 29 287 54 36 2 nd 13 21 31 55 End point clinici 4S 18 3.617 827 35 8 19,4 27,9 nd nd CARE 35 3.583 576 28 5 11,1 14,0 nd nd WOSCOPS 33 6.595 0 26 5 5,4 7,7 nd nd LIPID 31 7.498 1.516 25 5 7,4 10,3 nd nd AFCAPS 36 5.608 997 25 5 3,5 5,5 nd nd nd=non disponibile; 1=rispetto al basale; 2=braccio in trattamento aggressivo 1.899 placche aterosclerotiche in 270 pazienti randomizzati in due gruppi. Il gruppo in trattamento attivo ha ricevuto lovastatina per 24 mesi; alla fine del periodo di studio è stato possibile osservare, nel gruppo trattato, una riduzione dell LDL-C pari al 38% ed un incremento del HDL-C pari all 8,5%. Il controllo angiografico ha evidenziato una riduzione del 4,1% delle stenosi >50% nei pazienti trattati, contro un aumento dello 0,9% nel gruppo di controllo 26. Studio MAAS (The Multicenter Anti-Atheroma Study) Anche questo è uno studio di prevenzione secondaria, condotto su 345 pazienti nei quali sono state esaminate complessivamente 1.555 lesioni 27. È interessante sottolineare che in questi pazienti i valori iniziali di LDL-C ed HDL-C non erano particolarmente alterati. La valutazione angiografica è stata fatta all inclusione, dopo due anni ed alla fine dello studio, dopo quattro anni dall arruolamento. I pazienti in trattamento ricevevano 20 mg/die di simvastatina. I risultati hanno evidenziato nel gruppo in trattamento una riduzione media dell LDL-C pari al 31% ed un aumento dei livelli 154

5. Trattamento delle dislipidemie di HDL-C pari al 9%. Nei pazienti trattati si è registrato, oltre al miglioramento del profilo lipidico, anche il rallentamento del processo aterosclerotico, misurato come minor riduzione del calibro vascolare. Studio REGRESS (The Regression Growth Evaluation Statin Study) Lo studio REGRESS costituisce uno dei più importanti studi angiografici 28 ; esso è stato condotto su un totale di 778 individui con valori di colesterolo totale compresi fra 155 e 310 mg/dl. I pazienti sono stati trattati con pravastatina (40 mg/die) o placebo per due anni. Complessivamente sono state studiate 4.340 lesioni aterosclerotiche: la riduzione media dell LDL-C è risultata sovrapponibile a quella registrata in altri studi (-30%); nei pazienti che hanno beneficiato di una consistente riduzione dell LDL-C si è osservata una progressione delle lesioni sensibilmente minore rispetto al gruppo di controllo (riduzione del diametro medio di 0,06 mm vs 0,1 mm). Studio Post-CABG (Post Coronary Artery ByPass Graft Trial) Il Post-CABG, condotto su pazienti con precedente bypass coronarico, é stato espressamente disegnato per comparare i risultati di una terapia ipolipemizzante particolarmente aggressiva rispetto ad un trattamento più moderato 29. Gli obiettivi dello studio consistevano nell individuare una correlazione fra intensità della terapia ipolipemizzante e tre end-point: (1) valori plasmatici di LDL-C post-trattamento; (2) indici di progressione angiografica; (3) mortalità coronarica. Il disegno prevedeva di ridurre con il trattamento aggressivo l LDL-C a valori 100 mg/dl e non superare i 130-140 mg/dl nel braccio di trattamento moderato. Questo obiettivo doveva essere ottenuto con la somministrazione di lovastatina alla dose di 2,5 mg/die o di almeno 40 mg/die nel braccio in terapia aggressiva. In entrambi i casi era consentita l aggiunta di colestiramina (8 g/die). Alla fine del primo anno di trattamento, il 66% dei pazienti in terapia aggressiva aveva raggiunto il goal terapeutico (LDL-C 100 mg/dl). Viceversa, questo risultato é stato conseguito solo nel 5% dei pazienti trattati con il dosaggio più basso. In questo gruppo il 58% dei trattati presentava valori di LDL-C >130 mg/dl, ben oltre il limite massimo fissato dalle linee guida NCEP. Un aspetto molto importante di questo studio è quello relativo alla progressione delle lesioni: nel braccio La riduzione dell LDL-C riduce la mortalità del 20-30% sia nei pazienti con diagnosi di CAD sia in quelli ad alto rischio, inducendo inoltre regressione istologica delle lesioni. 155

La malattia coronarica in trattamento aggressivo, l angiografia coronarica ha evidenziato una differenza significativa dei pazienti con progressione della malattia (27%) rispetto al braccio trattato con un dosaggio più basso (39%). Studio AVERT (Atorvastatin Vs Revascularization Trial) In questo studio di prevenzione secondaria 341 pazienti con diagnosi di CAD sono stati randomizzati al trattamento aggressivo con atorvastatina (80 mg/die) o alla PTCA associata a terapia medica standard 30. Criteri di inclusione erano la presenza di almeno una arteria coronarica con stenosi 50%, sintomatologia lieve, normale funzione ventricolare sinistra ed eleggibilità alla PTCA non in urgenza. Gli obiettivi primari dello studio, tuttora in fase di follow-up, erano valutare il tempo intercorso prima di nuovi episodi e la loro incidenza complessiva. I dati preliminari indicano un importante riduzione dell LDL-C nel braccio trattato con atorvastatina (LDL-C=77 mg/dl) ed una minore incidenza cumulativa di nuovi episodi rispetto ai pazienti trattati con angioplastica coronarica (figura 5.2). La riduzione degli eventi ischemici cardiovascolari (-36%) nei pazienti in terapia medica ed una progressione sensibilmente più lenta non indicano la possibilità di sostituire la terapia ipolipemizzante alle procedure di ricanalizzazione ma, almeno nei pazienti a basso rischio ischemico e quando la PTCA non sia urgente, suggeriscono una terapia farmacologica aggressiva (LDL-C <100 mg/dl) come possibile alternativa. Incidenza cumulativa (%) 25 20 15 10 5 =36% Figura 5.2. Incidenza di eventi coronarici maggiori nello studio AVERT: nel gruppo in trattamento farmacologico aggressivo gli eventi sono risultati meno frequenti, con significatività statistica già a partire dal sesto mese. Curve ricalcolate come mediane dei valori registrati da Pitt et al 30. 0 0 6 12 18 Tempo dalla randomizzazione (mesi) 156

5. Trattamento delle dislipidemie L insieme di questi dati consente diverse valutazioni: in primo luogo le placche aterosclerotiche sono lesioni in continuo riarrangiamento ed in grado di progredire e regredire con velocità variabile; inoltre, in assenza di promotori biologici (LDL-C, macrofagi e citochine pro-infiammatorie, ecc.) esse possono regredire e stabilizzarsi, divenendo meno suscettibili alla rottura ed al rilascio di trombi. E possibile quindi affermare che le manifestazioni cliniche sono direttamente correlate non solo alle dimensioni, alla numerosità ed alla distribuzione delle placche nel letto coronarico ma anche alla loro vulnerabilità. Infine, l ampiezza della regressione o il rallentamento della progressione risulta direttamente correlata alla riduzione dei valori plasmatici di LDL-C. Gli eventi coronarici sono influenzati dal numero e dalla dimensione delle lesioni, dalla loro posizione nel letto coronarico e dalla loro vulnerabilità strutturale. Il trattamento farmacologico è in grado di influenzare i parametri modificabili di rischio. Studi di prevenzione degli eventi Gli studi osservazionali sono di grande aiuto nella formulazione delle ipotesi di partenza, ma non sono in grado di fornire risposte definitive a quesiti di tipo clinico ed i loro risultati non dovrebbero essere calati nella pratica quotidiana senza l avallo di studi prospettici. Negli ultimi 10 anni sono stati condotti numerosi studi clinici con l obiettivo primario di correlare la riduzione dell LDL-C alla riduzione della mortalità. Questi trial hanno dimostrato che le statine riducono i livelli di LDL-C del 25-40%, cui segue una parallela riduzione della mortalità cardiovascolare. Questi risultati sono di ampiezza sovrapponibile sia nei pazienti con malattia stabile sia nei soggetti sani ad elevato rischio. Inol- Pazienti con eventi maggiori (%) 25 20 15 10 5 0 P=placebo F=farmaco CARE-F LIPID-F AFCAPS-F 4S-F LIPID-P CARE-P WOS-F AFCAPS-P 4S-P WOS-P 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dl) Figura 5.3. Relazione lineare fra riduzione dell LDL-C e mortalità coronarica registrata nei principali trial clinici di intervento in prevenzione primaria e secondaria (linea piena) ed ipotesi da confermare (linea tratteggiata). (Adattata da LaRosa JC 31 ). 157

La malattia coronarica tre, alcuni studi hanno chiaramente dimostrato che tali risultati possono essere ottenuti anche in specifici sottogruppi: pazienti giovani o anziani, donne e diabetici. Questi studi hanno anche dimostrato che la correlazione fra mortalità coronarica e livelli di LDL-C è di tipo lineare e valida entro un ampio range di valori (figura 5.3). Rimane tuttavia ancora irrisolta la questione di quale sia il target ottimale dell LDL-C, sia in prevenzione primaria che secondaria. Anche in questo caso i dati epidemiologici possono essere impiegati per costruire l ipotesi di partenza e disegnare studi clinici ad hoc. Nella popolazione maschile italiana, i livelli medi di colesterolo totale sono compresi tra 190 e 240 mg/dl, un valore non particolarmente elevato ma comunque sufficiente a determinare un elevata incidenza di CHD. Fra gli abitanti maschi di Shanghai i valori medi di colesterolo sono pari a 150-160 mg/dl e, pur essendo una popolazione di forti fumatori, l incidenza di coronaropatia risulta pari a circa 150 casi /100.000 individui contro i 400-450 casi/100.000 individui registrati mediamente in Europa. Lo studio 4S ha dimostrato una riduzione della mortalità coronarica per riduzioni dei valori di LDL-C fino a 100 mg/dl. Risultati analoghi sono stati ottenuti dallo studio LIPID 32. La possibilità che la riduzione dell LDL-C sia costante o comunque apprezzabile anche per valori <100 mg/dl viene oggi indicata come ipotesi del lower is better. Sulla base di questa ipotesi è stata disegnata una nuova generazione di studi volti a verificare se la correlazione fra valore dell LDL-C e mortalità rimane lineare anche per valori molto bassi di questo parametro. Sono di seguito riportati i principali risultati degli studi di intervento, inclusi quelli più recenti. Studio 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study) In questo studio sono stati inclusi 827 donne e 3.617 maschi (4.444 pazienti) con pregresso infarto del miocardio o diagnosi di angina stabile 18. Erano inoltre presenti 1.138 fumatori e 201 diabetici. I pazienti, con età media di 58 anni, colesterolemia compresa fra 212 e 310 mg/dl e valore dei trigliceridi <220 mg/dl furono randomizzati al trattamento con placebo o con simvastatina inizialmente 20 mg/die. Dopo 5.4 anni di trattamento si è registrata una riduzione dell LDL-C del 35%, dei TG del 10%, un aumento dell HDL-C dell 8%, una riduzione degli eventi coronarici maggiori del 34%, delle procedure di ricanalizzazione del 37%, della mortalità coronarica del 42% e della morta- 158

5. Trattamento delle dislipidemie lità totale del 30%. L ampiezza dello studio e la varietà delle caratteristiche cliniche del campione arruolato hanno consentito importanti verifiche post-hoc, facendo del 4S uno degli studi più informativi. In primo luogo le donne hanno beneficiato del trattamento in misura superiore alla controparte maschile; inoltre la riduzione dei vari parametri presi in esame non è risultata minore nei fumatori, negli ipertesi e nei diabetici adeguatamente compensati. Infine la stratificazione dei pazienti per quartili di TC, HDL-C e LDL-C ha evidenziato che tali benefici erano presenti in tutti i quartili, una dimostrazione indiretta che la riduzione della mortalità e degli eventi coronarici si ha anche nei pazienti con parametri lipidici poco alterati. Con particolare riferimento al sottogruppo dei diabetici, una sub-analisi ha dimostrato una riduzione del rischio relativo pari al 43% per la mortalità totale ed al 55% per gli eventi coronarici maggiori 33. Ciò conferma che tanto maggiore è il rischio assoluto tanto maggiori sono i benefici del trattamento (Figura 5.4). La riduzione dei livelli di LDL-C è in grado di ridurre la mortalità totale e cardiovascolare con andamento crescente e lineare. I benefici sono presenti in tutti i gruppi, compresi quelli con incremento modesto dei valori di LDL-C, le donne ed i diabetici. Proporzione di pazienti senza eventi maggiori (%) 100 90 80 70 60 50 0 Diabetici con simvastatina Diabetici con placebo 0 1 2 3 4 5 6 Anni dalla randomizzazione =-55% Figura 5.4. Benefici del trattamento ipolipemizzante nei pazienti diabetici inclusi nel 4S. (Adattata e modificata da dati di Pyorälä K et al. 33 ). 159

La malattia coronarica Studio CARE (The Cholesterol and Recurrent Events Trial) L utilità del trattamento ipolipemizzante in pazienti con pregressa diagnosi di CAD ma con livelli plasmatici di TC ed LDL-C non particolarmente elevati è stata dimostrata per la prima volta nel 1996 con la pubblicazione dei risultati dello studio CARE 34. In questo studio, sono stati inclusi 4.200 soggetti di entrambi i sessi, di età compresa fra 21 e 75 anni. Criterio di inclusione per le donne era la condizione di post-menopausa. I valori medi registrati erano di 209 mg/dl per il colesterolo totale e di 139 mg/dl per il colesterolo-ldl, valori non dissimili da quelli presenti nella maggior parte della popolazione generale di pari età. L end point primario di questo studio era costituito dalla valutazione della mortalità coronarica. Questa è risultata inferiore del 24% nei pazienti trattati con pravastatina (40 mg/die) rispetto al gruppo placebo. Questo risultato appare tanto più importante se si considera che la minore incidenza di eventi coronarici è apparsa evidente già a partire dal secondo anno di trattamento. La riduzione degli infarti è apparsa maggiore nelle donne (-46%) rispetto agli uomini (-20%). In questo studio i benefici della terapia ipolipemizzante sulla mortalità sembrano ridursi progressivamente con l avvicinarsi a valori di LDL-C pari a 125 mg/dl. Studio WOSCOPS (The West of Scotland Prevention Study) Il WOSCOPS è stato il primo studio di ampie dimensioni condotto su pazienti sani con statine 14. In questo studio sono stati inclusi 6.595 pazienti di sesso maschile con ipercolesterolemia di grado medio-severo; solo nel 5% dei pazienti era presente angina e nel 3% claudicatio, gli unici segni clinici di malattia aterosclerotica. I pazienti, con età compresa fra 45 e 64 anni, presentavano un valore medio di LDL-C pari a 192 mg/dl e valori di TC pari a 272 mg/dl. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con pravastatina (40 mg/die) o placebo. I risultati definitivi, pubblicati nel 1995, hanno evidenziato dopo 4,9 anni dall inizio dello studio una riduzione della mortalità totale pari al 22%. La mortalità coronarica è risultata ridotta del 31%, a fronte di una riduzione dell LDL-C pari al 26%, ad una riduzione dei TG pari al 12% e ad un un incremento dell HDL-C del 5%. Una sub-analisi condotta successivamente ha inoltre permesso di evidenziare che la riduzione del rischio relativo era presente solo quando il trattamento produceva una significativa riduzione dei valori plasmatici dell LDL-C 35 ; un 160

5. Trattamento delle dislipidemie dato di dubbia interpretazione è risultato quello relativo al limite oltre il quale non sembrano esservi ulteriori benefici in termini di riduzione della mortalità: infatti, riduzioni dell LDL-C >24% non sembrerebbero conferire ulteriori vantaggi in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori 36. Il risultato fondamentale di questo studio è che i benefici delle statine possono essere estesi a tutti i pazienti a rischio, indipendentemente dalla presenza di una preesistente cardiopatia ischemica. La maggior parte delle Linee Guida pubblicate successivamente ha utilizzato i dati provenienti dal WOSCOPS per sostanziare il concetto che la terapia ipolipemizzante va estesa a tutti gli individui a rischio, indipendentemente dalla diagnosi di malattia coronarica. Studio AFCAPS (The Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study) Lo studio AFCAPS è il primo studio di prevenzione primaria che abbia incluso soggetti di entrambi sessi con colesterolo totale ed LDL nella media per quella popolazione ma con ridotti valori dei HDL, senza storia clinica, segni o sintomi di angina, TIA, claudicatio o pregresso infarto 37. L età media di questi soggetti è inoltre maggiore di quella prevista da altri studi di prevenzione primaria. I valori basali di TC ed LDL-C registrati (221 e 150 mg/dl rispettivamente) sono infatti sovrapponibili a quelli della popolazione generale presente nella maggior parte dei Paesi industrializzati. Le variazioni osservate di LDL-C (-25%), HDL- C (+6%) e TG (-15%) sono risultate sovrapponibili a quelle registrate in altri studi clinici a parità di valori basali. Dopo 5.2 anni di follow-up i pazienti in trattamento attivo (lovastatina 20-40 mg/die) hanno evidenziato una minore incidenza (-37%) di eventi coronarici maggiori (angina instabile, IMA e morte cardiaca improvvisa). Questi dati confermano ancora una volta che il trattamento con statine riduce la mortalità non solo nei pazienti con pregressa storia clinica di cardiopatia ischemica ma anche negli individui sani e con profilo lipidico solo lievemente alterato. Un altro aspetto importante è che le donne hanno beneficiato del trattamento in misura maggiore rispetto alla controparte maschile, un dato di notevole importanza se si considera l ampiezza e l età avanzata di questo sottogruppo (n=997). La stratificazione dei pazienti per valori di HDL- C in tre terzili ha evidenziato che i pazienti con i maggiori benefici erano quelli con valori di HDL-C appartenenti al terzile inferiore, un dato spesso sottovalutato dalla mag- 161

La malattia coronarica gior parte degli studi clinici che prendono come unico end-point i valori sierici di LDL-C. In conclusione, gli studi di intervento consentono di rispondere affermativamente al primo quesito posto all inizio di questo capitolo: la riduzione dell LDL-C riduce la mortalità coronarica e la progressione della malattia aterosclerotica. Quali pazienti trattare? Sulla scorta dei risultati degli studi clinici precedentemente riportati, appare evidente che l approccio al trattamento si basa sulla selezione dei pazienti nei quali i benefici attesi siano certi ed ampi. Questo concetto, introdotto per la prima volta dalle Linee Guida NCEP, e successivamente enfatizzato dalla II Joint Task Force on Coronary Prevention (II JTF), assume che la colesterolemia, ed in modo particolare i valori di LDL-C, non debbano essere considerati allo stesso modo per tutti i pazienti 19,38. Nel 1985 il National Heart, Lung and Blood Institute diede inizio al programma nazionale di sensibilizzazione al colesterolo, noto come National Cholesterol Education Program (NCEP). Il programma, pubblicato inizialmente nel 1988 39, rivisto in anni recenti 40 e oggetto di una attenta ultima revisione 19, è basato sulla correlazione esistente tra colesterolemia e rischio cardiovascolare e fornisce validi ed aggiornati elementi per la misurazione, valutazione e trattamento dell ipercolesterolemia nel soggetto adulto, indicando obiettivi differenziati di colesterolemia LDL a secon- Tabella 5.3. Livelli di LDL-C oltre i quali iniziare il trattamento farmacologico ed obiettivi terapeutici suggeriti dal National Cholesterol Education Program. (Dati da NCEP 19,41 ). Fattori di rischio Valori di LDL-C (mg/dl) Terapia dietetica Terapia farmacologica Cut-point Goal Cut-point Goal Presenza di CHD, vasculopatia periferica, diabete >100 100 130 1 100 Assenza di CHD e <2 fattori di rischio 160 <160 190 2 <160 Assenza di CHD e >2 fattori di rischio 130 <130 160 <130 1 Nei pazienti con diagnosi di CHD e livelli di colesterolo-ldl compresi fra 100 e 129 mg/dl il medico può stabilire di procrastinare la terapia farmacologica sulla base del giudizio clinico complessivo. 2 Negli uomini con età <35 anni e nelle donne prima della menopausa con livelli di LDL-C di 190-219 mg/dl, il trattamento farmacologico dovrebbe essere procrastinato se non sono presenti altri fattori di rischio importanti come diabete, obesità ed ipertrofia ventricolare sinistra. 162

5. Trattamento delle dislipidemie da della presenza o meno di cardiopatia ischemica o di particolari fattori di rischio. La sintesi più recente del gruppo di esperti dell NCEP pubblicata su JAMA nel Maggio 2001 fornisce l indicazione autorevole più aggiornata per garantire il miglior approccio al paziente a rischio cardiovascolare 19. Rispetto alle precedenti pubblicazioni, in questo documento sono contenute precise indicazioni su gestione e trattamento del paziente anziano ed alcune importanti integrazioni relative ai soggetti più giovani: 1. l atteggiamento nei confronti degli obiettivi desiderabili di colesterolemia rimane ancorato ai valori di partenza ma maggiore enfasi è posta sulle patologie associate, con uno specifico richiamo, per la prima volta, alla sindrome plurimetabolica; 2. i soggetti a maggior rischio cardiovascolare sono sottoposti ad una valutazione più precisa, con l esortazione ad una stima del rischio accurata; 3. i limiti inferiori di normalità delle HDL passano da 35 a 40 mg/dl nell uomo; 4. attenzione specifica è riservata agli anziani (uomini >65 anni, donne >75 anni); 5. maggiore attenzione al ruolo dell ipertrigliceridemia. Come conseguenza pratica, le nuove Linee Guida dell ATP III aumentano il numero potenziale di americani in terapia dietetica da 52 a 65 milioni, mentre il numero di pazienti che necessitano di terapia ipocolesterolemizzante passa da 13 a 36 milioni. Questo tipo di approccio, che integra una serie di fattori clinici e di laboratorio, prevede che vi siano dei valori desiderabili della colesterolemia in relazione agli obiettivi che si intendono perseguire ed al grado di rischio del paziente. I fattori di rischio che determinano i valori desiderabili di LDL-C per quel determinato paziente sono riportati in tabella 5.1. Per gli uomini si considera fattore di rischio un età superiore ai 45 anni, per le donne un età superiore a 55 anni e comunque dopo la menopausa. La presenza di un consanguineo di primo grado deceduto per un evento coronarico prima dei 55 anni se di sesso maschile o prima dei 65 anni se di sesso femminile, costituisce un fattore aggravante di rischio. L ipertensione è definita come incremento della pressione arteriosa 140/90 mmhg. Sulla base di questo approccio devono quindi essere trattati non solo tutti i pazienti con pregressa diagnosi di CHD, ma anche quelli che presentano valori di LDL-C 160 mg/dl; gli obiettivi e le modalità di trattamento sono quelli riportati in tabella 5.3. 163

La malattia coronarica Figura 5.5. Modalità di trattamento della dislipidemia in relazione alla gravità del rischio coronarico. (Adattata da NCEP 19,41 ). Paziente con sospetta dislipidemia Tutti i soggetti (M e F) con età >20 anni Prevenzione primaria Prevenzione secondaria LDL-C<130 mg/dl LDL-C=130-159 mg/dl LDL-C 160 mg/dl Rischio moderato Rischio basso Rischio elevato Pregressa CHD o rischio equivalente (vasculopatia periferica e diabete) Follow-up ogni 5 anni Suggerimenti dietetici generali NO Sono presenti almeno 2 fattori di rischio? SI Rischio molto elevato Dieta step 1 Riduzione FR modificabili Follow-up ogni anno Valutazione clinica generale Anamnesi personale e familiare Ricercare cause secondarie Profilo lipoproteico Dieta (Step 2) + statina Dieta step 1 Riduzione FR NO Follow-up dopo 3-6 mesi Individuate cause secondarie? SI Terapia mirata TC 160 mg/dl LDL-C 100 mg/dl Incremento dosaggio combinato fino a LDL-C 100 mg/dl LDL-C 190 mg/dl o LDL-C 160 mg/dl con più di 2 FR LDL-C 130 mg/dl NO SI Continuare con follow-up ogni anno Follow-up ogni anno Statina o resina Follow-up dopo 4-6 settimane Raggiunto LDL-C target? NO SI LDL-C=130-159 mg/dl e meno di 2 FR Continuare Intensificare trattamento dietetico Attività fisica Riduzione FR Follow-up ogni anno Dieta step 2 + statina ± resina Follow-up dopo 6 settimane e poi ogni anno 164