Leishmaniosi Luigi Gradoni Reparto di Malattie Trasmesse da Vettori e Sanità Internazionale Dipartimento MIPI
La diffusione delle malattie è associata alla distribuzione e densità dei flebotomi vettori
I flebotomi non sono zanzare!!! non solo per le piccole dimensioni
Le larve delle zanzare sono acquatiche
mentre quelle dei flebotomi sono terrestri Ambienti domestici Edifici abbandonati o bombardati Cantine umide Crepe in pavimenti e muri di argilla Terriccio in stanze-deposito Ambienti peridomestici Stalle (bovini, maiali) Caverne Stie di pollame Terreno secco fecalizzato Pietraie Pozzi Ambienti selvatici Tane di animali Caverne Scavi di drenaggio Discariche dismesse Fessure tra rocce Nidi di grandi uccelli Suolo crepato alla base di alberi Nidi di termiti
Distribuzione globale delle leishmaniosi umane Lutzomyia Phlebotomus
Il genere Leishmania Gruppi di ceppi (ZIMODEMI) con caratteristiche genetiche simili tra loro = SPECIE CONVENZIONALI Circa 20 specie di interesse medico divise nei due sottogeneri di Leishmania (Viannia) e Leishmania (Leishmania) L. = Vecchio Mondo L. = Nuovo Mondo L. = entrambi L. infantum L. donovani L. tropica L. major L. braziliensis/ L. panamensis L. aethiopica L. guyanensis L. amazonensis Viannia Leishmania L. mexicana
L associazione specifica PARASSITA-SERBATOIO-VETTORE e la rispettiva MALATTIA UMANA distribuite in un dato TERRITORIO contribuisono alla definizione di: ENTITA NOSOGEOGRAFICA DI LEISHMANIOSI
Le due entità nosogeografiche di leishmaniosi viscerale = entità zoonotica = entità antroponotica
Distribuzione della Leishmaniosi viscerale zoonotica nel Mediterraneo Sottogenere Phlebotomus (Larroussius)
Phlebotomus ariasi
Phlebotomus perniciosus
Phlebotomus perfiliewi
Phlebotomus neglectus
Il serbatoio domestico della LV zoonotica
Distribuzione di 947 indagini sierologiche (= ca. 500.000 cani) analizzate per elaborare una mappa di rischio (1971-2006) Parasitology (2011), 138:1878 89
Mappa di rischio predittiva per sieroprevalenza di LCan Parasitology (2011), 138:1878 89
Comuni con presenza accertata di leishmaniosi canina autoctona Progetto Europeo VBORNET Periodo: 2005-2010 Campioni: ca.500.000 sieri Comuni (PRESENZA/ASSENZA)
Comuni con presenza accertata di leishmaniosi canina autoctona
INCIDENZA DELLA LEISHMANIOSI VISCERALE UMANA IN EUROPA MEDITERRANEA: LE FONTI DI INFORMAZIONE
Centralized information system for infectious diseases (CISID) Notifica passiva di ogni caso di leishmaniosi Country/Year 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 Albania 80 88 156 105 107 162 140 129 111 70 nr 66 Croatia nr 1 1 0 1 1 3 1 1 2 1 5 Cyprus nr nr nr nr nr nr nr nr 0 2 4 1 France nr nr nr nr nr nr nr 81 15 102 115 213 Greece 6 46 25 36 52 46 53 28 48 50 nr 54 Italy 178 159 133 158 213 199 218 173 158 88 109 126 Malta 16 8 32 22 18 13 nr 4 4 4 3 13 Portugal 17 15 11 19 7 13 13 9 nr 13 10 23 Spain 72 93 92 74 82 105 93 109 115 110 93 128
Incidenza annuale della LEISHMANIOSI VISCERALE Informazione da Centri di Referenza di Leishmaniosi Media 2000-2006 Paese Autoctoni Importati Cipro 5? Francia 24 65 Grecia 21? Italia 200 8 Portogallo 22 2 Spagna 100 5 Emerging Infectious Diseases www.cdc.gov/eid Vol. 14, No. 7, July 2008
CO-INFEZIONI HIV-LEISHMANIA IN SUD EUROPA
Situazione fino al 2001: distribuzione per Paese dei 1.911 casi di co-infezione Leishmania/HIV registrati all OMS
A partire dal 2001 tre Paesi hanno presentato un trend simile HAART + + Casi 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Periodo di picco Plateau di bassa incidenza
Condizioni cliniche associate diverse dall infezione HIV LEISHMANIOSI VISCERALE Analisi retrospettiva condotta in ITALIA
Tutti i casi diagnosticati dall ISS dal 1987 al 2005 No: 1296 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 2 3-6 7-16 17-50 51-70 >70 Pediatrici 41.7% Adulti 58.3%
HIV positivi No: 179 (14% dei casi totali; 31% degli adulti) 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 2 3-6 7-16 17-50 51-70 >70 Pediatrici 1.1% Adulti 98.9%
Condizioni associate diverse da HIV No: 68 (5% dei casi totali; 12% degli adulti 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 2 3-6 7-16 17-50 51-70 >70 Pediatrici 16.2% Adulti 83.8%
Others (1 each) Hemophagocytosis Pregnancy Leukemia Lymphomas Hepatitis B SLE Diabetes Thymoma Liver cirrhosis Hepatitis C Transplant 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 23 differenti condizioni associate Unica in 54 casi; doppia in 14 casi
Casi SENZA condizioni associate No: 1049 (81% dei casi totali) 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 2 3-6 7-16 17-50 51-70 >70 Pediatrici 50.3% Adulti 49.7%
PREVALENZA DI LEISHMANIOSI ASINTOMATICA IN EUROPA MEDITERRANEA
1974 Prima descrizione di casi asintomatici di LV in Sud Europa (Italia) (Pampiglione et al., 1974. Trans R Soc Trop Med Hyg 68:447-53) 1975 2010 Molteplici pubblicazioni da Italia, Francia, Spagna e Grecia Metodi Range di prevalenza (%) Intradermoreazione con Leishmanina (LST) Sierologia (Western blot, ELISA, IFAT) Coltura di sangue periferico PCR su sangue Tutti i gruppi di età residenti in focolai di LV: 9.7 46.8 (metodo: LST)
Prima dimostrazione di parassiti coltivabili in donatori
40 % 30 20 10 LST 1981 0 0-4 5-14 15-24 25-34 35-44 45-54 >55 Gruppo di età WB PCR 2005
Relazione quantitativa tra leishmaniosi umana e canina in un focolaio tipico di LV zoonotica Popolazione umana Popolazione canina Infetti (PCR) Sieropositivi Infetti (LST/PCR/Wb) Ammalati Ammalati
2008 2009 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Trend epidemico della LV umana in Italia 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 N. di casi HIV/VL Campania (no HIV) Totale Italia 1985 1986 1987
Le Leishmaniosi: diagnosi di laboratorio Luigi Gradoni Reparto di Malattie Trasmesse da Vettori e Sanità Internazionale Dipartimento MIPI
Aspetti clinici della Leishmaniosi viscerale causata da Leishmania infantum Lunga incubazione (in media 4-7 mesi) Classica triade di segni e sintomi presente nel 94-100% dei pazienti: SPLENOMEGALIA FEBBRE ANEMIA
Dati aspecifici di laboratorio informativi nella diagnosi di Leishmaniosi viscerale Anche in questo caso è tipica una triade presente nel 94-100% dei pazienti: IPERGAMMAGLOBULINEMIA PANCITOPENIA VES ELEVATA
Diagnosi di laboratorio specifica per la leishmaniosi viscerale Sierologia Esame microscopico di strisci e coltura di aspirato di midollo osseo Polymerase chain reaction (PCR) sullo stesso materiale o su sangue periferico
L IFAT è il gold standard per la sierologia La sensibilità e specificità del test sono prossime al 100% nei pazienti immunocompetenti Nei pazienti immunodepressi la sierologia ha solo un valore indicativo a causa di una sensibilità <60-70%
Altre tecniche sierologiche: Test di agglutinazione diretta (DAT) ELISA convenzionale
Western blot Test immunocromatografici rapidi
Diagnosi di laboratorio specifica per la leishmaniosi viscerale Sierologia Esame microscopico di strisci e coltura di aspirato di midollo osseo Polymerase chain reaction (PCR) sullo stesso materiale o su sangue periferico
Esame microscopico del midollo osseo La sensibilità del metodo dipende dall esperienza dell osservatore (80-95%)
Coltura di midollo osseo La sensibilità di una coltura dipende da diversi fattori: Tipo di terreno e temperatura d incubazione Quantità di materiale seminato
Diagnosi di laboratorio specifica per la leishmaniosi viscerale Sierologia Esame microscopico di strisci e coltura di aspirato di midollo osseo Polymerase chain reaction (PCR) sullo stesso materiale o su sangue periferico
Tra i numerosi metodi di PCR disponibili, la nested-pcr con primer interni alla sequenza del gene SSUrRNA di Leishmania è fra i più sensibili R223 R333 R221 Leishmania-specific sequence R332 358 bp Kinetoplastid-specific sequence van Eys. et al, 1992, Mol. Biochem. Parasitol. 51:133
Elevata efficacia diagnostica anche troppo Se applicata su campioni di aspirato di midollo osseo, la nested-pcr presenta sempre il 100% di sensibilità quando è comparata alle altre tecniche, in ogni fase dell infezione [ questo però può comportare il rilevamento di infezioni asintomatiche in pazienti con altra patologia ] 358 bp Su campioni si sangue periferico la sensibilità scende al 70-80%
Terapia della leishmaniosi viscerale
Farmaci raccomandati dall OMS per tutte le forme di Leishmaniosi Viscerale Meglumina antimoniato, Stibogluconato sodico 20 mg Sb 5 /kg/die i.m. x 21-28 giorni (60 giorni in India) Amfotericina B (AmB) desossicolato 0.5-1 mg/kg/die i.v. a giorni alterni x 28 giorni AmB liposomiale 2-10 mg/kg/die i.v. x 2-10 giorni Esadecilfosfocolina (Miltefosina Impavido) 2.5 mg/kg/die p.o. x 28 giorni
Gold standards la terapia della Leishmaniosi Viscerale Zoonotica (L.infantum) Meglumina antimoniato (Glucantim) Stibogluconato sodico (Pentostam) 20 mg Sb 5 /kg/die i.m. x 21-28 giorni Amfotericina B liposomiale (AmBisome) 3-10 mg/kg/die i.v. x 2-10 giorni Altri composti dell AmB associata a lipidi (Abelcet, Amphocil) 2 mg/kg/die i.v. x 7 giorni (nell adulto)
Relazione tra prodotto interno lordo pro-capite e farmaci di prima linea per la terapia di LV in Paesi del Mediterraneo Sb v : uso esclusivo di antimonio pentavalente Sb v /AmB: impiegati sia antimonio pentavalente che amfotericina B liposomiale, ma in categorie diverse di pazienti AmB: uso esclusivo di amfotericina B liposomiale Africa del Nord e Medio Oriente, escluso Israele GDP per capita 36000 30000 24000 18000 12000 6000 Sud Europa e Israele (Gradoni et al, TM&IH 2008) 0 Sb v Sb v /AmB AmB Drug
Regimi di amfotericina B liposomiale con dimostrata efficacia terapeutica (>95%) per il trattamento della Leishmaniosi Viscerale Zoonotica 3 mg/kg/die i.v. x 10 giorni (nelle recidive) (DT: 30 mg/kg) 3 mg/kg/die i.v. x 7 giorni (1-5, 14 e 21) (DT: 21 mg/kg) 3 mg/kg/die i.v. x 6 giorni (1-5 e 10) (DT: 18 mg/kg) 4 mg/kg/die i.v. x 5 giorni (DT: 20 mg/kg) 10 mg/kg/die i.v. x 2 giorni (nel bambino) (DT: 20 mg/kg)
Terapia della LVZ nei pazienti HIV-positivi Amfotericina B liposomiale (AmBisome) Trattamento iniziale 3-5 mg/kg/die i.v. x 10 dosi (giorni 1-5, 10, 17, 24, 31 e 38) Terapia di mantenimento 3-5 mg/kg/die i.v. una volta ogni 3-4 settimane