Valutazione dell utilizzo dell Acido 5- aminolevulinico e della Fluoresceina nell asportazione dei gliomi maligni ad alto grado

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1 FONDAZIONE ISTITUTO INSUBRICO DI RICERCA PER LA VITA UNIVERSITÀ CARLO CATTANEO LIUC Corso di Perfezionamento Universitario in Health Technology Assessment Valutazione dell utilizzo dell Acido 5- aminolevulinico e della Fluoresceina nell asportazione dei gliomi maligni ad alto grado Relatore: Dott.ssa Emanuela Foglia Elaborato scritto di: Dr.ssa Anna Paola Cantù Dott. Ettore Frillati Ing. Giuditta Pinciroli Dr. Stefano Schieppati Ing. Chiara Signori Anno Accademico

2 Autorizzazione alla consultazione dell elaborato scritto I sottoscritti Anna Paola Cantù, Ettore Frillati, Giuditta Pinciroli, Stefano Schieppati, Chiara Signori autori dell elaborato scritto dal titolo Valutazione dell utilizzo dell Acido 5- aminolevulinico e della Fluoresceina come marcatori per migliorare il livello di resezione negli interventi chirurgici di asportazione dei gliomi maligni ad alto grado Autorizzano la consultazione dell elaborato stesso, fatto divieto di riprodurre, in tutto o in parte, quanto in esso contenuto. Data... Firme... Spazio riservato alla Segreteria Organizzativa Diplomat_ Corso di Perfezionamento Universitario in Health Technology Assessment Il... con la votazione di 2

3 INDICE INTRODUZIONE Pag.5 CAPITOLO 1 Prioritizzazione Pag.6 CAPITOLO 2 Rilevanza generale Pag Descrizione della tecnologia e del comparator di riferimento Pag Fluoresceina Pag Gliolan Pag Qualità della documentazione scientifica Pag Descrizione della patologia e severità della stessa Pag Bacino reale e potenziale Pag Obiettivi in coerenza con la strategia regionale e aziendale Pag Descrizione delle potenziali aree di beneficio legate alla tecnologia Pag.22 CAPITOLO 3 Sicurezza per il paziente Morbilità/Mortalità Pag Gliolan Pag Fluoresceina Pag Considerazioni sull utilizzo dei farmaci off-label Pag. 25 CAPITOLO 4 Efficacia nel contesto di ricerca clinica Pag Fluoresceina Pag Gliolan Pag.32 CAPITOLO 5 Efficacia nel contesto di ricerca pratica Pag.36 CAPITOLO 6 Impatto economico e finanziario Pag.37 CAPITOLO 7 Equità Pag.48 3

4 CAPITOLO 8 Impatto sociale ed etico Pag Impatto etico Pag Impatto sociale Pag.53 CAPITOLO 9 Impatto organizzativo Pag Impatto quantitativo Pag Impatto qualitativo Pag.55 CAPITOLO 10 Impatti caratteristici della tecnologia valutata Pag.62 CONCLUSIONI E DISCUSSIONE Pag.63 BIBLIOGRAFIA, SITOGRAFIA E RIFERIMENTI NORMATIVI Pag.65 4

5 INTRODUZIONE Alla Direzione Sanitaria dell Azienda Ospedaliera di Legnano è pervenuta, da parte della U.O. Neurochirurgia, la richiesta di acquistare l acido 5-aminolevulinico (nome commerciale Gliolan). Tale farmaco è un marcatore impiegato negli interventi di resezione dei gliomi di III e IV stadio. È autorizzato dall EMA ma non è registrato in Italia. Lo scopo del suo utilizzo dovrebbe essere quello di meglio definire la lesione e conseguentemente di far sì che la resezione sia più precisa ed estesa, senza compromettere ulteriormente le funzioni neurologiche. L obiettivo della valutazione di HTA è quello di esaminare le evidenze esistenti al fine di stabilire l opportunità dell acquisto per la realtà della A.O di Legnano. Si precisa che attualmente la struttura non utilizza alcun tipo di marcatore alternativo. Essendo però noto che altre realtà utilizzano la fluoresceina (come off-label) per il medesimo scopo, si cercherà di strutturare un confronto tra l utilizzo dell acido 5- aminolevulinico, la fluoresceina e la tecnica chirurgica convenzionale (cosiddetta a luce bianca) che non prevede l utilizzo di alcun marcatore. 5

6 CAPITOLO 1 PRIORITIZZAZIONE Il modello di Regione Lombardia per la valutazione delle tecnologie sanitarieindividua le seguenti otto dimensioni dell HTA: Efficacia nella pratica Impatto economico e finanziario Sicurezza Impatto Organizzativo Equità Rilevanza generale (completezza e rilevanza dell evidenza scientifica) Impatto sociale ed etico Efficacia nella ricerca Tali dimensioni sono state classificate in base al livello di priorità, così come ritenuto da ciascuno dei componenti del gruppo. È stata quindi effettuata la media dei diversi giudizi di priorità arrivando a definire la classifica definitiva. Dai risultati ottenuti emerge come la dimensione considerata di maggiore rilevanza sia l efficacia nella pratica, seguita dall impatto economico-finanziario. Al terzo posto troviamo l impatto organizzativo mentre al quarto la sicurezza. Seguono, nell ordine, la rilevanza generale (completezza e rilevanza dell evidenza scientifica), l equità, l efficacia nella ricerca e l impatto sociale ed etico. La tabella n. 1mostra nel dettaglio i punteggi assegnati. 6

7 Tabella n. 1: Dettaglio dei punteggi assegnati dai diversi componenti del gruppo alle dimensione dell HTA MEDIA Efficacia nella pratica Impatto economico e finanziario Impatto Organizzativo Sicurezza Rilevanza generale (completezza e rilevanza dell evidenza scientifica) Equità Efficacia nella ricerca Impatto sociale ed etico Complessivamente emerge come venga dato maggior peso agli aspetti più pratici legati all introduzione di una nuova tecnologia. Quest ultima deve essere innanzitutto efficace, soprattutto nella pratica al di là dei dati di letteratura, e sostenibile da un punto di vista dell impatto economico-finanziario. Inoltre fondamentale è l impatto organizzativo, di fatto anch esso legato alla gestione delle risorse pertanto agli aspetti economico-finanziari più operativi in una situazione di carenza di risorse. La rilevanza generale dell evidenza scientifica è sicuramente una dimensione importante, ma secondaria, risulta infatti al quinto posto, non essendo considerata di per sé rilevante nel supportare la decisione di introdurre una nuova tecnologia, che deve essere invece efficace nella pratica e sostenibile da un punto di vista economico e dell impatto organizzativo. A tal proposito si sottolinea come, al di là del giudizio medio, due membri del gruppo (che conta cinque componenti) abbiano considerato al primo posto l impatto economico e finanziario, ritenendo di fatto impossibile, in assenza dei presupposti economici e organizzativi, l introduzione di una nuova tecnologia, pur supportata da dati di efficacia anche pratica, in particolare nell ambito di un sistema sanitario pubblico. 7

8 Le altre dimensioni dell HTA (sicurezza, equità, impatto sociale ed etico, efficacia nella ricerca) rappresentano certamente aspetti molto importanti, ma la loro posizione nella classifica di prioritizzazione indica come vengano presi in considerazione solo dopo che si sia stabilita l effettiva possibilità di introdurre la tecnologia in base alla valutazione degli altri elementi. 8

9 CAPITOLO 2 RILEVANZA GENERALE 2.1Descrizione della tecnologia e del comparator di riferimento Fluoresceina La fluoresceina sodica è una sostanza colorante, di colore giallo-arancio, che presenta una fluorescenza verde molto intensa sotto l effetto della luce blu. Essa viene ampiamente impiegata come strumento diagnostico nel campo dell oftalmologia e dell optometria per eseguire esami, quali ad esempio l angiografia o angioscopia del fondo dell'occhio e dei vasi iridei, per la diagnosi di retinopatie, patologie infiammatorie intraoculari, abrasioni, ulcere e infezioni erpetiche corneali. Recentemente, l'uso della fluorescenza per delineare margini tumorali intraoperatori è emerso come strumento sicuro ed efficace per aumentare la precisione della resezione. In tale senso, la fluoresceina viene anche impiegata, come farmaco off-label, come marcatore nella chirurgia dei gliomi di alto grado con lo scopo migliorare la visualizzazione dei margini tumorali ottenendo una resezione chirurgica completa della neoplasia. Attualmente in Regione Lombardia sono in corso studi per confermare l efficacia di questo impiego off-label dimostrato nella letteratura internazionale. La fluoresceina viene normalmente somministrata per via endovenosa dopo l induzione dell anestesia e la craniotomia; il dosaggio consigliato è di 20 mg per chilogrammo di peso corporeo. Circa dieci minuti dopo la somministrazione, la sostanza penetra la barriera ematoencefalica e il tessuto neoplastico appare come una macchia gialla, con tre differenti intensità di colorazione, consentendo di distinguere il tumore dal tessuto cerebrale non patologico mediante cambiamenti nel profilo di emissione di fluorescenza del tessuto. 9

10 La resezione può essere effettuata con l ausilio dei normali microscopi a luce bianca già comunemente utilizzati per la chirurgia dei tumori Gliolan Gliolan è un farmaco il cui principio attivo è l acido 5-aminolevulinico (5-ALA) prodotto da Medac, azienda farmaceutica tedesca specializzata nella produzione di farmaci oncologici. Nel 2007 la Commissione europea ha rilasciato alla Medac l autorizzazione all immissione in commercio (AIC) per Gliolan, valida in tutta l Unione Europea. Gliolan è indicato per la visualizzazione del tessuto neoplastico durante l'intervento chirurgico di asportazione del glioma maligno (di grado III e IV secondo la classificazione dell Organizzazione Mondiale della Sanità, ad es. glioblastoma multiforme, gliosarcoma ed astrocitoma anaplastico) nei pazienti adulti, con un intervento chirurgico guidato dalla fluorescenza (per maggiori dettagli sulla classificazione dei gliomi si veda il par. 2.3). La somministrazione di acido 5-aminolevulinico avviene per via orale mediamente 3 ore prima dell anestesia (non meno di 2 e non più di 4), il dosaggio consigliato è di 20 mg per chilogrammo di peso corporeo. La somministrazione di 5-ALA porta ad un accumulo di porfirine nel tessuto del glioma e attraverso una serie di reazioni enzimatiche, viene metabolizzato in porfirine fluorescenti, soprattutto nella protoporfirina IX (PPIX). La formazione di PPIX indotta dal 5-ALA è significativamente più elevata nel tessuto cerebrale neoplastico rispetto tessuto cerebrale sano. Durante l intervento, la fluorescenza delle porfirine può essere visualizzata con un apposita apparecchiatura ottenuta modificando adeguatamente un microscopio neurochirurgico standard, che permette il passaggio dalla luce bianca convenzionale a una luce blu-violetta per la visualizzazione della fluorescenza. 10

11 Infatti, se viene eccitata con luce blu (lunghezza d onda λ= nm), la PPIX è molto fluorescente: l'emissione di fluorescenza può essere classificata come rossa intensa (solida), che corrisponde al tessuto tumorale solido e come rosa pallido, che corrisponde alle cellule tumorali infiltranti; il tessuto cerebrale normale nel quale i livelli di PPIX non sono aumentati riflette la luce viola-blu e appare blu. La fluorescenza viene utilizzata pertanto come marcatore intraoperatorio per il tessuto del glioma maligno, con l'obiettivo di migliorare i margini di resezione chirurgica di tale tipologia di tumore. La resezione completa del tumore, senza il trattamento, si ha in una bassa percentuale di casi per la difficoltà nel definire i margini della resezione (1). È stato individuato infatti un valore predittivo positivo della fluorescenza del tessuto dell'84,8% (IC al 90%: 70,7%-93,8%). Questo valore è stato definito come la percentuale di pazienti con identificazione positiva delle cellule tumorali in tutte le biopsie effettuate nelle zone di fluorescenza sia debole che intensa. Il valore predittivo positivo della fluorescenza intensa è risultato più elevato (100,0%; IC al 90%: 91,1%-100,0%) rispetto a quello della fluorescenza debole (83,3%; IC al 90%: 68.1 %-93.2 %) (2). È indispensabile che gli specialisti neurochirurghi che intendono utilizzare Gliolan nella resezione dei glomi di alto grado frequentino, precedentemente l avvio dell utilizzo, uno specifico corso di addestramento finalizzato a ridurre al minimo i rischi e favorendo un utilizzo sicuro ed efficace del prodotto. 2.2 Qualità della documentazione scientifica Sono stati analizzati quattro studi internazionali, non essendo disponibili pubblicazioni nazionali. La ricerca è stata effettuata tramite PubMed.Gli studi presi in considerazione riguardano l impiego sia dell acido 5 aminolevulinico sia della fluoresceina. I primi due studi valutano l'impiego della fluoresceina come marcatore da utilizzarsi in caso di resezione chirurgica dei gliomi maligni di alto grado (3), (4). 11

12 Il terzo lavoro prevede un confronto tra l utilizzo dell'acido 5-aminolevulinico e la tecnica di chirurgia convenzionale (luce bianca) nella resezione dei gliomi maligni (5). Il quarto riconsidera i risultati del primo, partendo dal presupposto che vi erano fattori di confondimento che indebolivano la qualità dei dati. I pazienti del precedente studio sono stati pertanto riclassificati utilizzando i criteri proposti dal Radiation Therapy Oncology Group-Recursive Partitioning Analysis (stratifica i pz in 6 classi di trattamento in base al miglioramento della sopravvivenza), ricalcolando la sopravvivenza globale per ogni classe ottenuta (6). La qualità delle pubblicazioni è stata valutata tramite il questionario di valutazione della credibilità dello studio proposto. In particolare è stato utilizzato il questionario per la valutazione di esiti clinici. La tabella n. 2 riporta una sintesi della valutazione effettuata nonché il valore del punteggio medio complessivo assegnato a ciascun articolo. 12

13 Tabella n. 2: sintesi della valutazione della qualità della documentazione scientifica. Koc Shinoda Stummer Pichlmeier 2008 (2) 2003 (3) 2006 (4) 2008 (5) Completezza e coerenza popolazione esaminata Rilevanza e validità popolazione esaminata Completezza e coerenza intervento e comparatori Rilevanza e validità intervento e comparatori Completezza e coerenza orizzonte temporale Rilevanza e validità orizzonte temporale Completezza e coerenza misure di esito Rilevanza e validità misure di esito Completezza e coerenza disegno dello studio Rilevanza e validità disegno dello studio Completezza e coerenza analisi effettuate Rilevanza e validità analisi effettuate Completezza e coerenza eventi avversi Nv Rilevanza e validità eventi avversi Nv 4 4 Nv Completezza e coerenza risultati Rilevanza e validità risultati (precisione e robustezza dell'effetto) Completezza e coerenza - Punteggio complessivo per questo studio Rilevanza e validità risultati - Punteggio complessivo per questo studio Punteggio medio complessivo 2,94 3,33 3,67 3,88 Legenda Nv: non valutabile 13

14 2.3 Descrizione della patologia e severità della stessa I gliomi sono neoplasie che originano dalle cellule gliali (astrociti, oligodendrociti, ependima), che provvedono alla protezione e al sostentamento dei neuroni e che derivano dal neuroectoderma. I tumori della serie gliale rappresentano circa il 50% di tutte le neoplasie intracraniche (quasi il 70% nei bambini); sono tumori che per il 65% dei casi sono maligni (7). La patogenesi è probabilmente multifattoriale. È stata osservata una correlazione tra alterazioni genetiche e progressione dei tumori astrocitari da basso ad alto grado. In base alla loro origine cellulare i gliomi vengono classificati in: Astrocitomi; Oligodendrogliomi; Ependimomi. I gliomi si classificano in accordo alla Word Health Organization (WHO) in quattro gradi: Gliomi di I grado I gliomi di I grado includono gli astrocitomipilocitici e i subependimomi e si presentano usualmente nei bambini e nei giovani adulti con crisi epilettiche. La resezione chirurgica è il trattamento curativo di questi tumori. Gliomi di II grado I gliomi di II grado includono gli oligodendrogliomi, gli astrocitomi e gli ologoastrocitomi misti, usualmente si presentano in persone giovani e la manifestazione clinica più comune è costituita dalle crisi epilettiche. Dato il loro carattere infiltrante le recidive sono possibili. I gliomi di II grado possono evolvere in forme più aggressive (Gradi III e IV) specialmente quando diagnosticati in età più avanzata. 14

15 Gliomi di III grado I gliomi di III grado sono gli astrocitomianaplastici e la presentazione clinica avviene solitamente con crisi epilettiche, deficit neurologici e cefalea. Il trattamento consiste nella rimozione della lesione seguita dal trattamento radiante. Gliomi di IV grado I gliomi di IV grado sono rappresentati dal glioblastoma multiforme che costituisce il più comune ed il più maligno tumore cerebrale primitivo. Il glioblastoma è un tumore estremamente infiltrante il parenchima cerebrale per cui la resezione chirurgica deve essere seguita dalla radioterapia e dalla chemioterapia con temozolamide. I gliomi si localizzano con frequenza massima a livello degli emisferi cerebrali, più raramente nel tronco encefalico (gliomi del tronco), nel cervelletto e nel nervo ottico (gliomi del nervo ottico). Le manifestazioni cliniche spesso sono espressione dall'aumento della pressione endocranica (cefalea, vomito). Nel 25% dei pazienti affetti da tumori cerebrali maligni, i sintomi iniziali sono cefalea, vomito, alterazioni dello stato mentale, sopore, letargia, ottundimento, alterazioni della personalità, disordini comportamentali e compromissione delle facoltà mentali. L'edema della papilla si manifesta nel 25% dei pazienti affetti da tumore cerebrale, ma la sua assenza non permette di escludere una lesione espansiva o l'ipertensione endocranica. Le modificazioni della temperatura, della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria sono infrequenti, eccetto che nelle fasi terminali. Le crisi comiziali possono essere parziali o generalizzate e sono più frequenti negli astrocitomi e negli oligodendrogliomi a lento accrescimento, meno nei gliomi maligni. Le manifestazioni cliniche focali sono legate alla distruzione locale o alla compressione del 15

16 tessuto nervoso, oppure ad alterata funzione endocrina e dipendono dalla localizzazione del tumore. La distribuzione delle crisi parziali è utile per determinare clinicamente la localizzazione del tumore. Le sindromi da ernia cerebrale possono insorgere durante l'accrescimento del tumore, che spinge il tessuto cerebrale attraverso le aperture intracraniche. La diagnosi si avvale di esami neuroradiologici, in particolare della risonanza magnetica,che offre la migliore visualizzazione e definizione delle lesioni tumorali. Gli esami neuroradiologici possono solo in parte predire la malignità della neoplasia, che invece viene ad essere confermata o meno con l indagine istologica effettuata sulla massa tumorale chirurgicamente asportata. I gliomi richiedono un approccio multidisciplinare (chirurgico, radioterapico e chemioterapico) con l aggiunta di eventuali interventi di tipo riabilitativo. L intervento chirurgico rappresenta il primo atto terapeutico e, a seconda della situazione, può essere seguito o meno dalla radioterapia e/o dalla chemioterapia. Nella eventualità di una ricaduta, solo pochi pazienti possono essere sottoposti ad un secondo intervento, mentre la chemioterapia rimane la principale risorsa terapeutica. La prognosi varia con il tipo istologico. L'astrocitoma pilocitico interessa soprattutto i giovani ed ha un decorso estremamente favorevole; gli astrocitomi ben differenziati hanno una sopravvivenza media superiore ai 5 anni; la prognosi dei pazienti affetti da glioblastoma è decisamente infausta, con una sopravvivenza media di 8-10 mesi dopo la diagnosi (7). Al fine di valutare la qualità della vita, anche successivamente all intervento chirurgico, viene in genere utilizzata la scala di la Scala di Karnofsky (8), nota anche come Karnofsky Performance Scale (KPS). Si tratta di una scala di valutazione stilata nel 1949 dal Dr. David A. Karnofsky che la descrisse in collaborazione con il Dr. Joseph H. Burchenal: i due oncologi statunitensi ebbero l intuizione di suddividere in 10 categorie lo stato clinico e le necessità assistenziali dei pazienti oncologici. 16

17 La scala serve a misurare la qualità di vita di un malato oncologico o terminale, è un indice di attività per la misurazione dei risultati dei trattamenti antitumorali in termini di stato fisico del paziente, prestazioni e prognosi successiva all intervento terapeutico. La scala ha come scopo quello di stimare la prognosi, definire lo scopo delle terapie e determinarne la pianificazione. A livello pratico, l indice di Karnofsky permette ai pazienti di essere valutati sulla base della loro compromissione funzionale. Esso consiste in un breve questionario da somministrare al paziente. A seconda delle risposte, la qualità di vita sarà espressa in percentuale rispetto ad un normale (100%) stato di salute. La scala valuta in particolare: Limitazione dell'attività Cura di se stessi Autodeterminazione La valutazione dello stato di salute finale del paziente è necessaria affinché si possa decidere la migliore cura possibile nei vari stadi di malattia (guarigione, prolungamento della vita, restituzione funzionale, palliazione). La scala è descritta ad intervalli di 10 punti dove il 100% (nessuna limitazione) rappresenta il punteggio massimo e lo 0% (morte) ne rappresenta il minimo. Anche se il punteggio è stato descritto ad intervalli di 10, un operatore può scegliere eventualmente di dare una valutazione con decimali, se ritiene che la situazione di un paziente sia collocata a cavallo fra due categorie. La tabella n. 3 descrive nel dettaglio l indice. 17

18 Tabella n. 3: indice della Scala di Karnofsky 18

19 2.4 Bacino reale e potenziale A livello nazionale i dati epidemiologici disponibili relativamente alla patologia oncologica sono in generale disomogenei e non sempre completi. In particolare a livello della banca dati Health for All, a cura dell ISTAT, si ritrovano alcuni indicatori quali tassi di incidenza, prevalenza, mortalità per alcune patologie, anche di natura neoplastica, ma non per quanto riguarda le neoplasie del sistema nervoso centrale (9). Il Ministero della Salute pubblica periodicamente il Rapporto annuale sull attività di ricovero ospedaliero (10). L ultimo rapporto disponibile, basato su dati ricavati dalle Schede di Dimissione Ospedaliera del 2010, riporta, a livello nazionale, un numero di dimissioni pari a 8798 per il DRG Neoplasie del sistema nervoso con complicanze e per il DRG Neoplasie del sistema nervoso senza complicanze, con una degenza media rispettivamente pari a 12,2 e 8,8 giorni. In Regione Lombardia, secondo il medesimo Rapporto, il numero di dimissioni per il primo DRG è stato nel 2010 pari a 1439, 2033 per il secondo, con degenza media di 13,2 e 9 giorni. Non vi sono in questo ambito dati specifici relativi ai gliomi. 2.5 Obiettivi in coerenza con la strategia regionale e aziendale La richiesta di introdurre la tecnologia oggetto della presenza valutazione non si inserisce nell ambito di particolari strategie regionali o aziendali, bensì è giunta direttamente dai clinici, sulla base di alcune evidenze disponibili in letteratura. Non sono pertanto stati reperiti riferimenti specifici all interno delle Regole sulla gestione del servizio socio-sanitario regionale, né all interno del Piano Strategico, del Piano di Organizzazione Funzionale, del Piano Organizzativo dell Azienda coinvolta. Al fine di inquadrare in maniera completa la tematica, si è comunque proceduto a valutare anche le linee guida disponibili, sia quelle nazionali, sia quelle internazionali. 19

20 Le linee guida sui gliomi della statunitense Agency for Healthcare Research and Quality (National Guideline Clearinghouse) prevedono, per le neoplasie ad alto grado, la resezione chirurgica che deve essere il più radicale possibile (11). Gli Annals of Oncology hanno pubblicato nel 2010 le Linee Guida pratiche per la diagnosi, il trattamento e il follow-up dei gliomi maligni ad alto grado della European Society for Medical Oncology (12).Secondo tale documento l approccio chirurgico rimane la prima scelta nei casi di nuova diagnosi, e viene sottolineato come il livello della resezione abbia un valore prognostico e come pertanto sia auspicabile rimuovere più tessuto neoplastico possibile, naturalmente senza arrivare a compromettere ulteriormente le funzioni cerebrali. A livello nazionale, le linee guida dell AIOM (Associazione Italiana Oncologia Medica) relative alle neoplasie cerebrali, indicano, in particolare per le neoplasie gliali, la resezione chirurgica come la prima opzione terapeutica, specificando come debba essere il più possibile estesa in base alla sede e alle condizioni generali del paziente (13). L entità del residuo post-chirurgico, misurata mediante TAC o Risonanza Magnetica entro ore dall intervento, rappresenta un importante fattore prognostico e condiziona il successivo iter terapeutico. Viene peraltro sottolineato come le cellule gliomatose abbiano elevate capacità invasive nel tessuto circostante sano, caratteristica che impedisce di fatto una radicalità chirurgica microscopica. La recidiva post-chirurgica è la regola, anche in assenza di residui radiologicamente evidenti ed in più dell 80% dei casi si verifica proprio in prossimità del letto chirurgico. Infine le Linee guida terapeutiche per i tumori del sistema nervoso centrale, redatte nell ambito della Rete Oncologica Lombarda (14), riportano come trattamento standard la resezione chirurgica per le seguenti forme: Glioma pilocitico adulto - nuova diagnosi; Glioma pilocitico adulto recidiva; 20

21 Gliomi diffusi di II grado - nuova diagnosi; Glioma diffusi di II grado recidiva; Oligoastrocitoma e oligodendroglioma anaplastici - nuova diagnosi; Astrocitoma anaplastico - nuova diagnosi; Glioma di IV grado (glioblastoma) - nuova diagnosi. Si può pertanto concludere che le linee guida sia internazionali sia nazionali non fanno alcun riferimento specifico all utilizzo delle tecnologie oggetto della valutazione, pur indicando in tutti i casi quanto sia importante, a livello prognostico, che la resezione chirurgica sia il più radicale possibile. In base ai riferimenti reperiti è stata costruita una classifica assegnando un punteggio alle tre tecnologie oggetto di valutazione, come sintetizzato nella tabella n. 4, dove al primo posto (con il punteggio più basso) si posiziona la tecnologia migliore relativamente agli aspetti considerati. Come sopra esposto emerge come manchino riferimenti specifici all interno di documenti aziendali o regionali, mentre le linee guida indicano l intervento chirurgico standard come il trattamento di prima scelta senza far riferimento all utilizzo di marcatori. Tabella n. 4: sintesi dei punteggi assegnati alle tecnologie oggetto di valutazione in base all aderenza ad eventuali strategie regionali o aziendali. Riferimenti specifici all interno delle Regole sulla gestione del servizio socio-sanitario regionale Riferimenti specifici all interno Piano Strategico Riferimenti specifici all interno del Piano di Organizzazione Funzionale Riferimenti specifici all interno del Piano Organizzativo Riferimenti specifici all interno di Linee Guida Intervento standard Gliolan Fluoresceina Punteggio medio complessivo 2,

22 2.6 Descrizione delle potenziali aree di beneficio legate alla tecnologia La letteratura analizzata nel presente studio non riporta alcuna valutazione concernente il potenziale impatto economico e organizzativo delle tecnologie considerate, anche in relazione alla loro recente introduzione. Da quanto è stato possibile valutare attualmente, malgrado le indicazioni delle linee guida spingano a una maggiore radicalità dell escissione della neoplasia, le nuove tecnologie per ora, pur favorendo tale radicalità non hanno dimostrato un indubitabile impatto migliorativo sui principali end-point considerabili, né una riduzione dei costi per le fasi successive all intervento che compensino le maggiori spese legate all introduzione delle tecnologie stesse. Ovviamente tali valutazioni sono fortemente influenzate dalla scarsa conoscenza diretta dell impiego di queste novità e, quindi, la valutazione risultante dal presente lavoro andrà rivalutata alla luce di nuovi e più completi dati di letteratura. 22

23 CAPITOLO 3 SICUREZZA PER IL PAZIENTE Gli eventi avversi per il paziente cui vengano somministrati Gliolan o Fluoresceina sono perlopiù legati alle reazioni avverse al farmaco e agli effetti collaterali. Gli eventi avversi legati alla procedura di somministrazione, infatti, sono gli stessi che potrebbero verificarsi in caso di somministrazione di qualunque altra sostanza (es. errori, sovradosaggio, etc ). E pertanto possibile affermare che l utilizzo delle sostanze oggetto della valutazione non rende maggiore la probabilità che si verifichi un evento avverso, se non per il fatto stesso di somministrare una sostanza rispetto al non somministrarla. Ciò che invece è strettamente legato alle sostanze oggetto della valutazione sono gli eventuali effetti collaterali. Nel seguito verranno prese in considerazione le due sostanze separatamente, tenendo in considerazione che esse vengono somministrate in concomitanza di un intervento chirurgico ad alto rischio per il paziente, che di per sé può causare complicanze di tipo neurologico (effetti indesiderati specifici della procedura), non necessariamente correlate alla somministrazione dell acido 5-aminolevulinico o della fluoresceina. 3.1 Gliolan Gliolan è un farmaco che viene assunto per via orale. Il rischio di eventi avversi legato a tale via di somministrazione è pertanto minimo e limitato ad eventuali errori di dosaggio o eventualmente ad un errato rispetto dei tempi di assunzione, che potrebbe rendere meno efficace il trattamento. Gli effetti collaterali osservati più spesso (ovvero in oltre 1 paziente su 10) sono: anemia (basso numero di globuli rossi), trombocitopenia (basso numero di piastrine), leucocitosi (livelli elevati di leucociti). 23

24 Le reazioni avverse legate al farmaco, secondo quanto riportato in letteratura, riguardano anche una maggiore fotosensibilità: è pertanto necessario che i pazienti non espongano gli occhi e la pelle ad una luce intensa per circa 24 ore dopo l intervento. Il fatto che l intervento si svolga sotto una lampada può pertanto portare all insorgere di una reazione cutanea (tipo eritema). Per quanto riguarda il sistema cardiovascolare, invece, sono possibili alterazioni della pressione sanguigna, in quanto sono stati registrati casi di ipotensione. Fra le altre reazioni avverse osservate dopo l'uso del medicinale sono riportati lievi disturbi gastrointestinali e un aumento transitorio degli enzimi epatici (GGT, ALT e AST), senza sintomi clinici. I valori di picco sono stati riscontrati tra 7 e 14 giorni dopo la somministrazione; tali alterazioni si risolvono completamente nel giro di qualche settimana. Per quanto riguarda gli effetti indesiderati combinati, cioè legati all utilizzo del farmaco nell ambito della procedura chirurgica, è interessante osservare come uno degli studi analizzati compari pazienti sottoposti ad intervento normale e pazienti cui è stato somministrato Gliolan, nel corso della prima settimana dopo l intervento. Nella tabella seguente (Tabella 5) è riportato il confronto (3). Tabella n. 5: eventi avversi legati all utilizzo del Gliolan confrontati con l intervento standard (3) Evento avverso Gliolan Intervento Standard EMIPARESI 3% 2% AFASIA 2% 0% CONVULSIONI 2% 1% EMATOMA EPIDURALE 1% 1% 24

25 È però importante osservare che gli eventi avversi riportati nella tabella sono con maggiore probabilità legati all intervento stesso, più che alla somministrazione di Gliolan e non possono pertanto essere considerati suoi effetti collaterali. 3.2 Fluoresceina La Fluoresceina, nel suo utilizzo nell asportazione del glioblastoma, è un farmaco offlabel. Essa viene somministrata per via endovenosa che, seppur più invasiva della via orale, non è in questo caso più rischiosa, in quanto si presuppone che il paziente abbia già un accesso venoso in vista dell intervento e del ricovero, che non viene pertanto praticato solo per la somministrazione di fluoresceina. Pertanto, la maggior rischiosità della somministrazione per via endovenosa è eventualmente solo legata all insorgere di eventuali reazioni allergiche. L unica reazione avversa riportata in letteratura nei pazienti che hanno ricevuto fluoresceina è la colorazione gialla della pelle, della mucosa e delle urine per le 24 ore successive alla somministrazione (4). 3.3 Considerazioni sull utilizzo dei farmaci off-label Con il termine off-label si intende l impiego di un medicinale prodotto industrialmente per un'indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata. L impiego off-label di prodotti farmaceutici è una tematica ampiamente discussa e di importanza e lo è divenuta sempre di più man mano che la materia sanitaria è stata regolamentata oltre che da codici deontologici anche da leggi precise su come dovessero essere impiegati i farmaci e su come dovesse essere regolamentato il loro utilizzo. 25

26 Allo stato attuale della pratica clinica e prescrittiva, relativa ai farmaci si può dire che le indicazioni, quindi arrivano dal codice di deontologia medica che all art. 13 stabilisce che: - al medico è riconosciuta autonomia nella programmazione, nella scelta e nella applicazione di ogni presidio diagnostico e terapeutico fatta salva la libertà del paziente di rifiutarle e di assumersi la responsabilità del rifiuto stesso - sono vietate l adozione e la diffusione di terapie e di presidi diagnostici non provati scientificamente o non supportati da adeguata sperimentazione e documentazione clinico/scientifica - la prescrizione di farmaci, sia per indicazioni non previste dalla scheda tecnica sia non ancora autorizzati al commercio, è consentita purché la loro efficacia e tollerabilità sia scientificamente documentata. In tali casi, acquisito il consenso scritto del paziente debitamente informato, il medico si assume la responsabilità della cura ed è tenuto a monitorarne gli effetti A livello legislativo l impiego dei farmaci, al di là delle norme che ne regolano la produzione e l immissione in commercio, trova indicazioni nella legge n.94 dell 8 aprile 1998 che sull onda dell emozione provocata dal caso Di Bella ha cercato di mettere ordine nella materia. Tale norma stabilisce che: - nel prescrivere una specialità medicinale o altro medicinale prodotto industrialmente, si attiene alle indicazioni previste dall'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata dal Ministero della sanità - in singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un'indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata 26

27 - qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale.... Da quanto sopra emerge il quadro di una situazione ancora dibattuta, a volte strumentalizzata, ma di fatto importante in quanto largamente presente nella pratica clinica comune data la larga produzione scientifica che testimonia la bontà dell impiego off-label di varie specialità medicinali, considerata la difficoltà che il riconoscimento di nuove indicazioni terapeutiche o vie di somministrazione per farmaci già in uso ha per il suo elevato costo. Nello specifico si può riassumere dicendo che tale impiego è possibile a patto che si stabiliscano casi specifici su cui agire, che ci sia condivisione del mondo scientifico nello specifico impiego off-label e si acquisisca il consenso informato del paziente che riceve il trattamento (15). Nella tabella n. 6 è sintetizzata la valutazione, in termini di sicurezza, per le tre tecnologie considerate. Tabella n. 6: sintesi relativa agli aspetti di sicurezza legati alle tecnologie valutate e alla tecnica chirurgica convenzionale. Intervento standard Gliolan Fluoresceina Eventi avversi neurologici Eventi avversi legati alla via di somministrazione Effetti collaterali Punteggio medio complessivo 1 1,

28 Nella valutazione le tecnologie si trovano quasi sempre a pari merito, in quanto gli eventi avversi maggiori sono legati all intervento in sé. Gliolan e fluoresceina non causerebbero eventi avversi peculiari aggiuntivi, se non qualche piccola alterazione dei parametri ematici da parte del Gliolan, che pertanto è lievemente più rischioso (ma in termini assolutamente irrilevanti se si considera l invasività intrinseca della procedura oggetto dello studio). 28

29 CAPITOLO 4 EFFICACIA NEL CONTESTO DI RICERCA CLINICA Le due sostanze oggetto del presente studio di HTA, Gliolan e Fluoresceina, sono state valutate sulla base di studi clinici internazionali, non essendo disponibili studi realizzati nel contesto italiano (2), (3), (4), (5) (6). In seguito verranno riportati i principali risultati di tali studi. Il confronto è stato effettuato con l intervento di chirurgia convenzionale, ovvero senza la somministrazione di alcun marcatore. 4.1 Fluoresceina L impiego della fluoresceina nel trattamento chirurgico dei glioblastomi è previsto come farmaco off-label. Gli studi in tal senso sono abbastanza ridotti in termini di numero, ma presentano comunque risultati che ne giustificano l impiego. Uno studio pubblicato nel 2008 riporta la valutazione dell'utilizzo della fluoresceina come marcatore da utilizzarsi in caso di resezione chirurgica dei gliomi maligni di alto grado (3). Si tratta di uno studio prospettico, non randomizzato, con un campione di 80 pazienti con diagnosi di glioblastoma multiforme (secondo i criteri dell'oms), suddivisi in due gruppi sulla base del consenso all'utilizzo della fluoresceina durante l'intervento (gruppo 1 costituito da 47 persone) o la negazione del consenso,quindi l'intervento tradizionale (gruppo 2 costituito da 33 pazienti). Ai pazienti trattati con fluoresceina è stato somministrato il marcatore prima dell'incisione della dura madre (20 mg/kg di peso) attraverso il catetere venoso centrale. Dopo circa 10 minuti viene praticata la resezione della parte colorata dalla fluoresceina. La resezione può essere effettuata in blocco o una parte per volta, fino a che non è visibile solo il normale parenchima cerebrale. L'intervento avviene sotto un microscopio neurochirurgico allo xenon standard a luce bianca. Nel secondo gruppo i pazienti sono sottoposti a resezione con il microscopio senza somministrazione di fluoresceina. 29

30 Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a radioterapia standard entro 20 giorni dall'intervento. La somministrazione di fluoresceina ha portato alla resezione totale del tumore (GTR - Gross Total Resection) in 39 pazienti (83%) del gruppo 1e la resezione sub-totale (STR) è stata ottenuta in 8 pazienti (17%). Nel gruppo 2, la resezione totale è stata ottenuta in 18 pazienti (55%) e la resezione sub-totale in15 pazienti (45%). La differenza fra i due gruppi in termini di GTR è significativa (p=0,012).l'estensione della resezione ha influenzatola sopravvivenza dei pazienti: la sopravvivenza dei pazienti sottoposti a GTR è mediamente di 47 settimane e dei pazienti sottoposti a resezione sub-totale è mediamente di 34 settimane. Tuttavia, la sopravvivenza media nel gruppo 1 è di 44 settimane e nel gruppo 2 di 42 settimane: la differenza non è significativa (<0,001). Uno degli studi più rilevanti è stato condotto su 105 pazienti con diagnosi di glioblastoma sottoposti a intervento chirurgico mediante craniotomia (4). I 105 pazienti sono stati divisi in 2 gruppi: 32 pazienti a cui è stata somministrata la fluoresceina e 73 a cui non è stata somministrata. Il parametro principale di efficacia è rappresentato dalla resezione totale del tumore (Gross Total Resection - GTR) e dalla sopravvivenza complessiva nei pazienti cui è stata somministrata fluoresceina e in quelli non sottoposti alla somministrazione. La resezione chirurgica rispetto alla stadiazione del tumore rispetta il seguente criterio: Fase I: l obiettivo è l asportazione radicale del tumore; Fase II: la resezione è rischiosa e andrebbe evitata se il tumore si estende alla zona eloquente; Fase III: la resezione radicale non è possibile. Nel presente studio sono stati considerati 21 pazienti nella Fase I, 7 nella fase II e 4 nella fase III. 30

31 La GTR in pazienti cui è stata somministrata fluoresceina e in pazienti cui non è stato somministrato nulla, per ogni fase, è riportata nella tabella n.7. Tabella 7: confronto tra l impiego di fluoresceina e la tecnica chirurgica convenzionale in termini di Gross Total Resection - GTR Fluoresceina Intervento standard Numero pazienti GTR Numero pazienti GTR FASE I FASE II FASE III Totale ,4% 30,1% La tabella n. 8 riporta il medesimo confronto relativo al parametro della sopravvivenza complessiva. Tabella n. 8: confronto tra l impiego di fluoresceina e la tecnica chirurgica convenzionale in termini di sopravvivenza globale Fluoresceina Intervento standard SOPRAVVVIVENZA MEDIA 15 mesi 13 mesi SOPRAVVIVENZA a 1 anno 66,2% 55,7% SOPRAVVIVENZA a 2 anni 24,1% 15,6% 31

32 Dal presente studio risulta pertanto come il tasso di radicalizzazioni complete nei pazienti cui è stata somministrata fluoresceina è superiore a quello dei pazienti senza somministrazione. La sopravvivenza, seppur migliore nei pazienti trattati con fluoresceina, non è significativamente diversa, anche perché probabilmente legata ad altri fattori (es. età dei pazienti, KPS score, etc., grado di radicalità dell intervento). 4.2 Gliolan Gli effetti di Gliolan sono stati analizzati in modelli sperimentali prima di essere studiati sugli esseri umani. Gliolan è poi stato oggetto di uno studio principale randomizzato controllato condotto su 270 pazienti con glioma maligno di età compresa fra 18 e 72 anni in procinto di essere sottoposti a un intervento neurochirurgico per l asportazione del tumore (5).È stato confrontato l esito dell intervento tra i pazienti trattati con Gliolan (operati sotto luce blu) e i pazienti cui non era stata somministrata alcuna sostanza per migliorare la visibilità del tumore (operati sotto normale luce bianca). Il parametro principale di efficacia nello studio è rappresentato dalla percentuale di pazienti in cui non risulta alcun tumore visibile alla scansione cerebrale eseguita a 72 ore dall intervento nonché dalla percentuale di sopravvivenza a sei mesi senza recidiva o espansione del tumore (progressione della malattia). Altri parametri considerati sono stati: il volume del tumore residuo (definito come avente volume > di 0,175 cm 3 ) identificato da risonanza post-operatoria, la sopravvivenza complessiva, il tipo e grado di deficit neurologico dopo l intervento e la valutazione delle necessità assistenziali secondo scala di Karnofsky. Le immagini ottenute dalla risonanza magnetica sono state esaminate da un esperto senza che lo stesso sapesse quali pazienti erano stati trattati con Gliolan. Per tutti i pazienti è stata eseguita la radioterapia dopo l intervento. 32

33 La chemioterapia è stata somministrata solo in pazienti con patologia suscettibile a tale trattamento. La radio-chemioetrapia adiuvante, per come rilevata dalla letteratura, garantisce un aumento complessivo medio della sopravvivenza di 2 mesi. L asportazione chirurgica del tumore cerebrale è risultata più completa nei casi in cui è stato usato Gliolan. I tumori trattati con contrasto sono stati totalmente asportati nel 65% dei 139 pazienti a cui è stato somministrato l acido 5-aminolevulinico comparati al 36% di quelli senza trattamento. Inoltre, i pazienti trattati con acido 5-aminolevulinico hanno avuto una chance di 6 mesi senza progressione rispetto a quelli trattati con luce bianca (41% vs 21,1%). Il periodo medio senza progressione nei pazienti trattati con acido 5 aminolevulinico è 5,1 mesi e di 3,6 mesi nei non trattati. Il 4% dei pazienti trattati con acido aminolevulinico è deceduto nel mese seguente l intervento contro il 2% nel gruppo non trattato. Per quanto riguarda invece le necessità assistenziali, valutate secondo la scala di Karnofsky (si veda paragrafo 2.3), dopo 6 settimane dall intervento, entrambi i gruppi avevano un punteggio pari a 90, mentre a 6 mesi di distanza, il 28% dei pazienti trattati è sceso a un punteggio minore o uguale a 60, mentre tale punteggio nei pazienti non trattati è stato raggiunto dal 31% dei casi. Le funzioni neurologiche e gli effetti tossici sono apparsi simili nei due gruppi. I pazienti con età > 55 anni hanno avuto un tempo più lungo prima di un re-intervento (10,2 mesi vs 7,1) mentre nei pazienti più giovani non è stata rilevata alcuna differenza. La sopravvivenza complessiva nel gruppo con età maggiore di 55 anni è 14,1 mesi per i pazienti trattati con acido 5-aminolevulinico e di 11,5 mesi in quelli non trattati, mentre nel gruppo di età inferiore a 55 anni è di 18 mesi per i pazienti trattati e 17,5 mesi in quelli non trattati. 33

34 Un ulteriore studio del 2008 (6) riconsidera i risultati dello studio precedente, partendo dal presupposto che vi erano fattori di confondimento che indebolivano la qualità dei risultati. I pazienti del precedente studio sono stati pertanto riclassificati utilizzando i criteri proposti dal Radiation Therapy Oncology Group-Recursive Partitioning Analysis (stratifica i pz in 6 classi di trattamento in base al miglioramento della sopravvivenza), ricalcolando la sopravvivenza globale per ogni classe ottenuta. I risultati della riclassificazione di pazienti dell'ala confermano l influenza del livello della resezione chirurgica sulla sopravvivenza, in particolare nelle classi RPA IV e V. Conseguentemente si confermerebbe l effetto positivo dell utilizzo dell acido 5/aminolevulinico in quanto comporta maggiori percentuali di resezione completa. Per completezza si riportano i risultati di un ulteriore studio multicentrico (2) (prospettico, non controllato, di fase II, a braccio singolo), nel cui ambito sono state effettuate biopsie da tre differenti punti dell encefalo su 35 pazienti affetti da glioma maligno ricorrente (di grado III o IV), di età compresa fra 18 e 75 anni, al fine di valutare il valore predittivo della fluorescenza nell individuare il tumore. Le biopsie sono state effettuate sia sotto luce bianca (su tessuto patologico e normale) che sotto luce blu-violetta. Dopo la resezione, i campioni sono stati osservati sotto luce bianca, distinguendo il tessuto patologico dal parenchima cerebrale. Il microscopio è stato poi spostato sulla luce violetta. Sono stati quindi prelevati dei campioni bioptici dal tessuto fluorescente. All interno delle aree patologiche o normali sono state prelevate 3 biopsie da punti diversi con diverse intensità di fluorescenza. Per ciascun campione di fluorescenza, la percentuale di tessuto tumorale contenuta è stata valutata con una scala da 1 a 5, così come il tipo di tessuto. L analisi istologica del materiale bioptico è stata effettuata indipendentemente da due patologi. Nei casi dubbi si è proceduto anche alla ricerca di marcatori tumorali. 34

35 Il valore predittivo della fluorescenza è stato definito come la percentuale di biopsie positive in quanto contenenti cellule tumorali in relazione a tutte le biopsie raccolte. In totale, sono state effettuate 354 biopsie: fra di esse, 12 non hanno rivelato alcuna cellula tumorale (falsi positivi): 9 di esse erano a fluorescenza debole, 3 a fluorescenza forte. Nei tessuti patologici la fluorescenza ha dimostrato di avere un valore predittivo elevato (97,2%). Per aree non patologiche, la fluorescenza ha un valore predittivo del 79,4%. Il valore predittivo della fluorescenza è inoltre maggiore in tessuti patologici che risultino già alterati sotto luce bianca che non in quelli che appaiono normali sotto la luce bianca. Tale studio ha pertanto concluso che la fluorescenza è sicuramente utile negli interventi su gliomi, tenendo conto della possibilità di falsi positivi, laddove è fondamentale cercare di preservare le funzioni neurologiche. Tabella n. 9: sintesi del punteggio assegnato alla dimensione di efficacia nel contesto della ricerca clinica Tipo di tecnologia valutata Efficacia in termini di: Intervento standard Gliolan Fluoresceina Radicalità intervento Sopravvivenza media Qualità della vita Punteggio complessivo medio 2,6 1,6 2 35

36 CAPITOLO 5 EFFICACIA NEL CONTESTO DI RICERCA PRATICA I dati di letteratura non sono contestualizzati in Italia. Il Gliolan è attualmente utilizzato in alcune realtà italiane senza che però siano disponibili dati di efficacia pubblicati. Lo stesso vale per la fluoresceina. Non è stato pertanto possibile reperire alcuna informazione relativa all efficacia pratica nell ambito dei database ISTAT, di rapporti del Ministero della Salute o di Banche dati regionali. Non esistono dati riferiti alla popolazione o ad un campione di essa relativi alla realtà locale in cui si sta valutando l introduzione delle tecnologie. Sono stati pertanto intervistati gli esperti locali che hanno confermato come il dato di efficacia fornito dalla letteratura internazionale sia plausibile anche per la realtà locale considerata. La tabella n. 10 mostra i punteggi assegnati ai principali end-point considerati dalle pubblicazioni valutate, validi anche per l efficacia nel contesto della ricerca pratica, come sopra specificato. Il punteggio assegnato per ogni item corrisponde alla posizione che si ritiene occupi quella particolare tecnologia rispetto alle altre, dove al primo posto si ritrova la tecnologia considerata migliore. È stata effettuata anche una media dei diversi punteggi per arrivare alla classifica finale. Tabella n. 10: sintesi del punteggio assegnato alla dimensione di efficacia nel contesto della ricerca clinica, valida anche per l efficacia nel contesto della ricerca pratica. Tipo di tecnologia valutata Efficacia in termini di: Intervento standard Gliolan Fluoresceina Radicalità intervento Sopravvivenza media Qualità della vita Punteggio complessivo medio 2,6 1,6 2 36