Applicazione SPM (Statistical Parametric Mapping) ad immagini PET per lo studio della malattia di Alzheimer

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1 Applicazione SPM (Statistical Parametric Mapping) ad immagini PET per lo studio della malattia di Alzheimer Servizio Aziendale di Fisica Sanitaria Azienda Sanitaria della Provincia Autonoma di Bolzano SPM-Statistical Parametric Mapping 1

2 Demenze Malattia di Alzheimer (AD) Demenza a corpi di Lewy AD e demenza vascolare (mista) Demenza vascolare Demenza frontotemporale Malattia di Parkinson SPM-Statistical Parametric Mapping 2

3 Demenze e costi Il costo stimato mondiale per il 2010 della demenza ammonta a US$604 Miliardi. Circa il 70% dei costi si verificano nell Europa Occidentale ed in Nord America. I costi sono attribuiti: all assistenza informale (assistenza non rimborsata sostenuta da famiglie ed altri), costi diretti di assistenza sociale (fornita da operatori della comunità, e in strutture residenziali) costi diretti dell assistenza sanitaria (costi per il trattamento della demenza e patologie simili in strutture sanitarie primarie o secondarie). Rapporto Mondiale Alzheimer 2010 SPM-Statistical Parametric Mapping 3

4 Alzheimer Alto Adige Relazione sanitaria 2007 SPM-Statistical Parametric Mapping 4

5 Progetto SPM a Bolzano Progetto partito nel 2007 Coinvolge Medicina Nucleare Divisione di Geriatria Ospedale di Bolzano Divisione di Neurologia Ospedale di Merano Fisica Sanitaria PET cerebrali - Quesito Alzheimer PET SPM-Statistical Parametric Mapping 5

6 Diagnosi di Alzheimer La diagnosi di malattia di Alzheimer è un processo a due step: identificazione della sindrome di demenza La demenza è una sindrome caratterizzata dalla presenza di un deficit della memoria associato a disturbi in altre aree cognitive, che causa una significativa riduzione della capacità di svolgere le attività comuni della vita quotidiana: attualmente la diagnosi di demenza è fatta in base ai criteri clinici del DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - quarta edizione 1994). applicazione dei criteri clinici del fenotipo di AD I criteri più utilizzati per la diagnosi della malattia di Alzheimer sono quelli proposti nel 1984 dal National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke; Alzheimer's Disease and Related Disorders Association Work Group (NINCDS-ADRDA) Revisionati successivamente nel 2007 SPM-Statistical Parametric Mapping 6

7 Criteri NINCDS-ADRDA (2007) Per la classicazione di AD probabile, deve essere soddisfatto il criterio principale (criterio A) ed almeno uno dei biomarkers di supporto (criterio B, C, D o E) osservando comunque alcuni criteri di esclusione A: graduale e progressivo disturbo di memoria, presente da almeno 6 mesi. B: atrofia delle strutture del lobo temporale mesiale misurato con tecniche di risonanza; C: livelli anormali di proteine nel liquido cerebrospinali (bassi livelli di amiloide 1-42, aumento della tau totale o della concentrazione della fosfo-tau o una combinazione di questi); D: pattern specifici metabolici osservati con la PET (ridotto metabolismo glucidico nella regione temporo-parietale bilaterale); E: mutazioni genetiche autosomiche dominanti comprovate per l'ad, riscontrate nei familiari del paziente. SPM-Statistcal Parametric Mapping 7

8 Alzheimer e risonanza La perdita di cellule nervose è particolarmente spiccata nell'ippocampo, che gioca un ruolo cruciale nel consolidamento dei ricordi. alzheimer Atrofia in AD: i lobi tempori mediali sono i primi affetti e con maggior severità nostic_center_for_alzheimer.htm SPM-Statistical Parametric Mapping 8

9 Criteri NINCDS-ADRDA (2007) Per la classicazione di AD probabile, deve essere soddisfatto il criterio principale (criterio A) ed almeno uno dei biomarkers di supporto (criterio B, C, D o E) osservando comunque alcuni criteri di esclusione A: graduale e progressivo disturbo di memoria, presente da almeno 6 mesi. B: atrofia delle strutture del lobo temporale mesiale misurato con tecniche di risonanza; C: livelli anormali di proteine nel liquido cerebrospinale (bassi livelli di amiloide 1-42, aumento della tau totale o della concentrazione della fosfo-tau o una combinazione di questi); D: pattern specifici metabolici osservati con la PET (ridotto metabolismo glucidico nella regione temporo-parietale bilaterale); E: mutazioni genetiche autosomiche dominanti comprovate per l'ad, riscontrate nei familiari del paziente. SPM-Statistcal Parametric Mapping 9

10 Alzheimer e rachicentesi Specificity of T-Tau, AB42 Hulstaert et al. Neurology 1999;52: AD vs. Cntrl AD vs. other dementia AB42 81% 59% Tau 70% 57% AB42,T au 87% 58% SPM-Statistical Parametric Mapping 10

11 Criteri NINCDS-ADRDA (2007) Per la classicazione di AD probabile, deve essere soddisfatto il criterio principale (criterio A) ed almeno uno dei biomarkers di supporto (criterio B, C, D o E) osservando comunque alcuni criteri di esclusione A: graduale e progressivo disturbo di memoria, presente da almeno 6 mesi. B: atrofia delle strutture del lobo temporale mesiale misurato con tecniche di risonanza; C: livelli anormali di proteine nel liquido cerebrospinale (bassi livelli di amiloide 1-42, aumento della tau totale o della concentrazione della fosfo-tau o una combinazione di questi); D: pattern specifici metabolici osservati con la PET (ridotto metabolismo glucidico nella regione temporo-parietale bilaterale); E: mutazioni genetiche autosomiche dominanti comprovate per l'ad, riscontrate nei familiari del paziente. SPM-Statistcal Parametric Mapping 11

12 Esperienza di Bolzano Geriatria Anamnesi Test neuropsicologici Ev. rachicentesi Medicina Nucleare Analisi visiva Fisica Sanitaria Analisi SPM Richiesta di Pet Cerebrale con 18F-FDG FDG Medicina Nucleare Pet Cerebrale con 18F-FDG Acquisita su PET/CT Gemini TF (Philips) Sala somministrazione a luci spente, il maggior silenzio possibile paziente occhi chiusi viene somministrata una attività media di 6mCi di 18 F-FDG Acquisizione dopo 40 minuti dalla somministrazione Acquisizione di un lettino da 15 Medicina Nucleare Referto finale PET/TC Diagnosi di AD probabile SPM-Statistcal Parametric Mapping 12

13 Scheda richiesta PET Cerebrale SPM-Statistcal Parametric Mapping 13

14 Cosa è SPM SPM è un software sviluppato dai membri della Wellcome Department of Imaging Neuroscience dell istituto di neurologia dell University College di Londra Esso consiste di funzioni, scripts, file dati e routine esterne in C (compilate) per MATLAB (MathWorks, Inc. Natick, MA, USA) SPM-Statistcal Parametric Mapping 14

15 Cosa mi serve per utilizzare SPM Matlab (2000 licenza individuale a settembre 2010) SPM: direttamente scaricabile dal sito ( SPM2 SPM5 SPM8 Software per gestire formati Analyze e Nifti MRICRO ( MRICRON ( SPM-Statistcal Parametric Mapping 15

16 Matrice di compatibilità SPM-Matlab SPM-Statistcal Parametric Mapping 16

17 Per cosa usiamo SPM Confronto (voxel per voxel) del paziente in oggetto verso un database di normalità Paziente Db di normalità SPM-Statistcal Parametric Mapping 17

18 Database di normalità In cosa consiste un database di normalità? Almeno 12 acquisizioni cerebrali normali (il software non deve mostrare zone di captazione anomali) SPM-Statistical Parametric Mapping 18

19 Come si può creare un database di normalità Come si crea un database di normalità? Non è possibile arruolare pazienti sani; Pazienti oncologici che già devono fare PET-Whole Body senza interessamento cerebrale o altre alterazioni neurologiche documentate, valutabili o sospette. Ciascun elemento candidato ad entrare nel gruppo di controllo deve essere testato verso l intero gruppo Processo che costa molto (tempo, pazienti, acquisizioni) Per ottenere 12 normali, tipicamente bisogna acquisirne almeno il doppio!!! SPM-Statistical Parametric Mapping 19

20 Logica di funzionamento SPM Preprocessing Costruzione del modello Inferenza statistica Acquisizione Kernel Matrice disegno Mappa parametrico statistica Filtrazione spaziale Normalizzazione Modello lineare generale Inferenza statistica Random field theory (RFT) Template Stima dei parametri p <0.001 SPM-Statistcal Parametric Mapping 20

21 SPM-Maschera applicativa PREPROCESSING Costruzione del MODELLO INFERENZA statistica SPM-Statistcal Parametric Mapping 21

22 SPM: Preprocessing Il pre-processing: passaggio fondamentale per l analisi Necessario per rendere i dati acquisiti idonei per l analisi statistica Consta di una serie di passaggi modalità-dipendenti Per l'analisi 18 F-FDG Pet possono essere utili: Coregistrazione (nel caso avessimo RM e PET) Normalizzazione Smoothing SPM-Statistcal Parametric Mapping 22

23 SPM-Normalizzazione Consiste nel registrare ( trasformare ) acquisizioni di individui diversi rispetto ad uno spazio standard: pazienti diversi differiscono per forma e dimensione: massimizzare la sovrapposizione di aree omologhe Diversi problemi: l estrema variabilità nelle anatomie individuali non esiste una esatta coincidenza fra struttura e funzione cerebrale. patologie cerebrali E' d altra parte l unico modo per poter confrontare individui diversi SPM-Statistcal Parametric Mapping 23

24 SPM-Normalizzazione/2 E un processo a 2 passi: Passo 1: Trasformazione lineare (affine a 12 parametri). Tiene conto delle differenze maggiori nella conformazione e posizione Passo 2: Trasformazione non lineare (warping). Aggiusta le differenze a scala minore nella anatomia. PET TEMPLATE Creato originariamente con una media di 12 acquisizioni di 15 O-H 2 O-PET acquisizioni di soggetti normali acquisiti ad occhi chiusi e in condizione di riposo. SPM-Statistcal Parametric Mapping 24

25 Spazi Standard Spazio di Talairach Deriva dall atlante di Talairach and Tournoux (1988) Basato su un singolo soggetto (derivato dallo studio di un cadavere di una donna morta a 60 anni ) ignora le differenze destra/sinistra non è continuo in tre dimensioni completamente ignorato il cervelletto Spazio MNI (Montreal Neurological Institute MNI) Combinazione di numerose RM di pazienti normali Tutti soggetti destrimani Si approssima allo spazio di Talaraich Leggermente più largo raggiunge anche i 10mm di differenza (in funzione della posizione) Utilizzato da SPM, National fmri Database, International Consortium for Brain Mapping SPM-Statistcal Parametric Mapping 25

26 Smoothing Perché lo smoothing? sparpagliare aree differenti e ridurne quindi le discrepanze (normalizzazione: regioni cerebrali omologhe di differenti soggetti non verrebbero registrate precisamente) aumentare il rapporto segnale-rumore errore residuo distribuito in modo normale (teorema del limite centrale) approssimazione di campo continuo (richiesta RFT) SPM-Statistcal Parametric Mapping 26

27 Normalizzazione dei conteggi Attività Globale Regionale Effetti regionali possono essere causati da effetti globali Normalizzazione dei conteggi: Proporzionale (rispetto alla media corretta ) Ancova (media aggiunta come confondente) Casi speciali: AD relativa conservazione nella corteccia sensomotoria primaria, nella corteccia visiva, nei gangli della base, talamo e cervelletto Possibili aree di riferimento per la normalizzazione dell'uptake cerebrale regionale di FDG La normalizzazione corteccia senso-motoria (SMC) primaria rispetto quella cervelletto mostra una sensibilità superiore. SPM-Statistcal Parametric Mapping 27

28 Come costruiamo il modello Prendiamo un singolo voxel e la domanda è:la sua intensità è significativamente differente da quella del particolare voxel delle immagini di controllo? Pazienti Group 1 Group 2 Gruppo di normalità Stiamo impostando quindi un test-t sulle intensità di ogni voxel (voxel per voxel). SPM-Statistcal Parametric Mapping 28

29 SPM: Modello lineare generale 1 y X p β = + ε y = Xβ + ε ε N(0,σ 2 ) Il modello è specificato da: Il modello è specificato da: Matrice disegno X Matrice disegno X Assunzioni rispetto ε Assunzioni rispetto ε Sfericità : Il termine di errore è Sfericità : Il termine di errore è indipendente e distribuito in maniera indipendente e distribuito in maniera identica (i.i.d.) identica (i.i.d.) N N N N: numero di scansioni N: numero di scansioni p: numero di regressori p: numero di regressori Dati osservati = Predittori * Parametri + Errore Es. Intensità dell immagine Matrice disegno Peso del contributo del predittore ai dati osservati Varianza dei dati non compreso dal modello SPM-Statistcal Parametric Mapping 29

30 GLM: stima dei parametri Trovare β che minimizzi T y Xβ = ε ε 2 La stima ai minimi quadrati è data da: ˆ β = ( X X ) T 1 Sotto l assunzione i.i.d. : X T y ε ~ N(0, σ 2 I) Y ~ N( Xβ, σ 2 I ) ˆ ε = Y Residui X ˆ β σ ˆ 2 = N T ˆ ε ˆ ε rango( X ) ˆ 2 T 1 β ~ N( β, σ ( X X ) ) SPM-Statistical Parametric Mapping 30

31 SPM: t-test Paziente Gruppo di normalità y X β ε = β1 β2 * + β3 μ 1 μ 2 Group 1 Group 2 Appartenenza al 1 gruppo Appartenenza al 2 gruppo μ μ 1 2 t = ; β = μ1, μ2 S x x Parametri da ricercare [ ] T 1 2 Termine costante s 2 s1 x x = + 2 n1 s 1 n 2 2 2

32 SPM: Contrasto Risolvendo le equazione del modello lineare generale, otteniamo la stima delle ampiezze di ogni regressore Spesso però non siamo interessati all'intero vettore, ma magari solo alla differenza tra le condizioni (es. normalità (N) verso ipometabolismo (Hyp)). La differenza tra le condizioni [N-Hyp] è un esempio di combinazione lineare di predittori: una tale combinazione nel modello lineare generale prende il nome di contrasto (indicato con il vettore c). T T c βˆ c β 2 t N rango X = T 1 ( ) ; σˆ 2 σˆ c c df T ( X X ) L ipotesi L ipotesi nulla nulla H 0 :μ 1 =μ 2 0 :μ 1 =μ 2 è equivalente equivalente all ipotesi all ipotesi H 0 :c T β=0, 0 :c T β=0, con con c=[1,-1] c=[1,-1] T T e β=[μ β=[μ 1,μ 2 ] T. 1,μ 2 ] T. ( Y X βˆ ) 2

33 SPM: Immagini della statistica Per un dato contrasto c: ˆ β = beta_???? images ( X X ) T 1 X T y σ ResMS image ˆ 2 T ˆ ε ˆ ε = N p con_???? image c T βˆ spmt_???? image SPM{t}

34 SPM: Mappa statistica t>0 t>0.5 t>1 t>2 t>3 Quale soglia t Student (confidenza p,gradi di libertà) dobbiamo prendere?

35 SPM: Inferenza e confronti multipli Singolo Test t si calcola il valore t si verifica t > t soglia (p=0.05,df) la probabilità di compiere l errore di rigettare l ipotesi nulla è inferiore a 0.05 Se ho n= voxel testati contemporaneamente con p=0.05 (rigetto ipotesi nulla sul singolo voxel), approssimativamente n*p (circa 500 voxel) risultano (falsi) positivi. Family Wise Null Hypothesis: l ipotesi nulla è valida OVUNQUE E necessario quindi trovare un metodo che corregga il valore p P FWE Correzione di Bonferroni: controlla FWE p Bonferroni = p / nr_confronti Problema: Molto conservativo = troppo piccola la probabilità di rivelare effetti reali.

36 Soglia SPM: Random Field Theory L immagine statistica è considerata come la rappresentazione a reticolo di un campo continuo aleatorio. Caratteristica di Eulero χ u Misura topologica #blobs A soglia sufficientemente alta, EC rappresenta il conteggio del numero di blobs (nr aree sopra soglia). P FWE = E[EC]

37 SPM: Livelli di inferenza Tre livelli di inferenza (ipotesi regionale) Voxel level Inference u α Vengono conservati tutti I voxel sopra una soglia u α. Dà la migliore specificità spaziale. L ipotesi nulla può essere rigettata sul singolo voxel. Voxel significativi space Cluster level Inference u clus Cluster non significativo k α k α space Processo a in due passi: 1.Si definiscono i cluster attraverso una soglia arbitraria uc lus. 2.Si conservano i cluster che superano la soglia k α. Tipicamente ha la migliore sensibilità e peggiore specificità spaziale L ipotesi nulla può essere rigettata sull intero cluster Si può solo dire che uno o più voxel nel cluster sono attivi. Set-level Inference u clus Conta il numero di blobs c: Dimensione minima del blob k Peggiore specificità spaziale Permette di rigettare solo l ipotesi nulla globale space k k

38 SPM: Livelli di inferenza/2 Significativo a livello di cluster (P cluster FWE <0.05) ma non di voxel

39 SPM: Livelli di inferenza/3 Significativo a livello di cluster (P cluster FWE <0.05) e di voxel (P voxel FWE <0.05) SPM-Statistical Parametric Mapping 39

40 Casi clinici SPM-Statistical Parametric Mapping 40

41 I.G.G SPM-Statistical Parametric Mapping 41

42 I.G.G F-FDG PET SPM-Statistical Parametric Mapping 42

43 I.G.G 1940 SPM-Statistical Parametric Mapping 43

44 I.G.G 1940 Number of Voxels Max. coordinates Unidentified Transverse Temporal Gyrus 6.89 (R) Inter-Hemispheric Fusiform Gyrus (L) Left Cerebrum Fusiform Gyrus (R) Right Cerebrum Inferior Occipital Gyrus (L) Right Cerebellum Inferior Occipital Gyrus 0.88 (R) Left Cerebellum Inferior Temporal Gyrus 0.32 (R) Insula (R) Unidentified Parahippocampal Gyrus (R) Posterior Lobe (L) Lingual Gyrus (L) Posterior Lobe (R) Lingual Gyrus (C) Anterior Lobe (L) Lingual Gyrus (R) Anterior Lobe (R) Middle Occipital Gyrus 0.19 (L) Frontal-Temporal Space Middle (R) Occipital Gyrus 0.04 (R) Limbic Lobe (L) Middle Temporal Gyrus 0.80 (L) Limbic Lobe (C) Middle Temporal Gyrus 0.08 (R) Limbic Lobe (R) Superior Temporal Gyrus 0.58 (R) Sub-lobar (R) Superior Occipital Gyrus 0.08 (L) Occipital Lobe (L) Superior Occipital Gyrus (R) Occipital Lobe (C) Precentral Gyrus (R) Occipital Lobe (R) Inferior Frontal Gyrus (R) Temporal Lobe (L) Cuneus (L) Temporal Lobe (R) Cuneus (C) Parietal Lobe (L) Cuneus (R) Parietal Lobe (C) Angular Gyrus (R) Parietal Lobe (R) Supramarginal Gyrus (R) Frontal Lobe (C) Cingulate Gyrus (L) Frontal Lobe (R) Cingulate Gyrus (C) Cingulate Gyrus (R) Unidentified Inferior Parietal Lobule 8.88 (L) Posterior Cingulate Inferior (L) Parietal Lobule 0.77 (R) Posterior Cingulate Precuneus (C) (L) Posterior Cingulate Precuneus (R) (C) Sub-Gyral (L) Precuneus (R) Sub-Gyral (R) Superior Parietal Lobule 2.12 (L) Superior Parietal Lobule (R) Paracentral Lobule (C) [ ] SPM-Statistical Parametric Mapping 44

45 S.M SPM-Statistical Parametric Mapping 45

46 S.M SPM-Statistical Parametric Mapping 46

47 S.M Number of Voxels 2890 Max. coordinates Unidentified Right Cerebrum Unidentified Limbic Lobe (R) Frontal Lobe (R) Unidentified Sub-Gyral (R) Precentral Gyrus (R) Inferior Frontal Gyrus (R) Cingulate Gyrus (R) Middle Frontal Gyrus (R) Superior Frontal Gyrus (R) Medial Frontal Gyrus (R) Unidentified Gray Matter (R) White Matter (R) Unidentified Brodmann area 6 (R) Brodmann area 8 (R) Brodmann area 9 (R) Brodmann area 24 (R) Brodmann area 32 (R) Brodmann area 45 (R) Brodmann area 46 (R) SPM-Statistical Parametric Mapping 47

48 M.A SPM-Statistical Parametric Mapping 48

51 M.A Number of Voxels 2526 Max. coordinates Unidentified Inter-Hemispheric Left Cerebrum Right Cerebrum Right Cerebellum Left Cerebellum Number of Voxels Max. coordinates Unidentified Posterior Lobe Right (R) Cerebrum Anterior Lobe (L) Limbic Lobe (L) Frontal Lobe (R) Limbic Lobe (C) Sub-Gyral (R) Limbic Lobe (R) Precentral Gyrus (R) Occipital Lobe (L) Inferior Frontal Gyrus (R) Occipital Lobe Middle (C) Frontal Gyrus (R) Occipital Lobe (R) Temporal Lobe Unidentified (R) Parietal Lobe Gray (L) Matter (R) Parietal Lobe White (C) Matter (R) Parietal Lobe (R) Unidentified Brodmann area 6 (R) Unidentified Brodmann area 8 (R) Posterior Cingulate Brodmann (L) area 9 (R) Posterior Cingulate Brodmann (C) area 44 (R) Posterior Cingulate Brodmann (R) area 45 (R) Fusiform Gyrus (R) Inferior Occipital Gyrus (R) Lingual Gyrus (L) Lingual Gyrus (C) Lingual Gyrus (R) SPM-Statistical Parametric Mapping 51

52 G.A Confronto SPM-Statistical Parametric Mapping 52

53 Conclusioni Siamo partiti con l'inserimento dell'analisi statistica delle immagini PET cerebrali attraverso il software SPM come supporto alla diagnosi nel Ad oggi sono stati analizzati quasi 200 pazienti, con sospetta malattia di Alzheimer o con diagnosi incerta Abbiamo visto come il supporto di un software statistico sia molto importante, soprattutto nei casi dove la riduzione metabolica sia agli esordi e quindi difficilmente quantificabile a vista; Con tale metodica inoltre riusciamo ad inserire una valutazione operatore-indipendente Ad oggi l'analisi SPM delle PET cerebrali è entrata in routine ed utilizzata dal medico nucleare come supporto alla diagnosi visiva. SPM-Statistical Parametric Mapping 53

54 Futuro PET VBM SPM-Statistical Parametric Mapping 54

55 SPM-Statistical Parametric Mapping 55

56 Spazio di Tailarach - coordinate L origine è collocata sulla commissura anteriore (AC) I tre assi di coordinate sono definiti da: Piano assiale parallelo alla linea passante per AC-PC Piano saggittale parallelo alla linea AC-PC Piano coronale perpendicolare alle due precedenti SPM-Statistical Parametric Mapping 56

57 Tailairach vs MNI template function outpoints = mni2tal(inpoints) % Converts coordinates from MNI brain to best guess % for equivalent Talairach coordinates % FORMAT outpoints = mni2tal(inpoints) % Where inpoints is N by 3 or 3 by N matrix of coordinates % (N being the number of points) % outpoints is the coordinate matrix with Talairach points % Matthew Brett 10/8/99 dimdim = find(size(inpoints) == 3); if isempty(dimdim) error('input must be a N by 3 or 3 by N matrix') end if dimdim == 2 inpoints = inpoints'; end % Transformation matrices, different zooms above/below AC upt = spm_matrix([ ]); downt = spm_matrix([ ]); Assunzioni: AC è nella corretta posizione in MNI tmp = inpoints(3,:)<0; % 1 if below AC Linea cerebellare/corteccia cerebrale troppo bassa in inpoints = [inpoints; ones(1, size(inpoints, 2))]; MNI inpoints(:, tmp) = downt * inpoints(:, tmp); La parte anteriore inferiore del corpo calloso è troppo Il template MNI segue la convezione Tailarach ma non è coincidente inpoints(:, ~tmp) = upt * inpoints(:, ~tmp); alta (pitch correction 0.05 radianti) outpoints perfettamente = inpoints(1:3, ogni :); Per far coincidere i due atlanti è necessario uno zoom suo punto. if dimdim == 2 di 0.92 in Z, 0.97 in Y e 0.99 destra/sinistra Lettura outpoints suggerita: = outpoints'; Le trasformazioni qui sopra portano ad un cattivo end match sotto la linea AC/PC sotto uno zoom a Z di 0.84 SPM-Statistcal Parametric Mapping 57