CATETERE A RADIOFREQUENZA PER DENERVAZIONE RENALE

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1 CATETERE A RADIOFREQUENZA PER DENERVAZIONE RENALE Decisioni CTRDM Data riunione: 19 dicembre 2011 Raccomandazione: La CTRDM, valutate le evidenze scientifiche a supporto, ritiene opportuno raccomandare un introduzione controllata del dispositivo medico nella Regione del Veneto, identificando per il primo anno solo due centri di riferimento regionali, quali l Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona e l Azienda Ospedaliera di Padova. L estensione ad altri centri verrà valutata da parte della CTRDM ad un anno dall inizio dell implementazione della metodica sulla base dei risultati clinici ottenuti. Il trattamento andrà riservato esclusivamente per pazienti con ipertensione resistente alla terapia farmacologica, selezionati secondo i criteri condivisi a livello internazionale quali: pressione arteriosa > 140/90 mmhg, in trattamento con 4 farmaci, o 3 in presenza di controindicazioni, ipersensibilità o allergie da farmaci, tra cui uno diuretico. Valore da adottare anche per pazienti con diabete mellito e insufficienza renale cronica danno d organo: ipertrofia ventricolare sinistra, placche carotidee, microalbuminuria/proteinuria; retinopatia > II (presenza concomitante di almeno 3 tra questi) filtrato glomerulare calcolato (egfr) > 45 (formula MDRD) età > 35 anni, < 75 anni. Criteri di esclusione: ipertensione secondaria non adeguata restrizione di sale (misurando l escrezione di Na + nelle urine di 24 ore per almeno 3 volte) utilizzo di farmaci o altre sostanze, tipo: FANS, COXIB, steroidi, simpaticomimetici, contraccettivi, ciclosporina, liquirizia obesi con apnea ostruttiva notturna eccessivo consumo di alcool. La selezione di pazienti deve essere rigorosa e confermata da una valutazione congiunta tra medico internista, nefrologo e cardiologo. La prestazione deve essere eseguita in regime di ricovero in sala di emodinamica/angiografia ed esclusivamente presso Centri con un unità di chirurgia vascolare attiva in sede che garantisca un intervento in urgenza. Ad un anno dall implementazione della metodica i due centri utilizzatori (Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona e Azienda Ospedaliera di Padova) redigeranno una relazione dettagliata dei casi trattati con particolare attenzione a: efficacia e sicurezza dell intervento di denervazione renale efficacia clinica del trattamento (valori della pressione sanguigna sistolica e diastolica) eventi avversi eventualmente verificatisi nel periodo intra- e post-operatorio ed all efficacia clinica nel follow-up. Data di redazione: settembre

2 CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Tipologia dispositivo Catetere a radiofrequenza Nome commerciale: Symplicity Catheter medico: Ditta produttrice: Medtronic Classificazione CND: C99 - DISPOSITIVI PER APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO - ALTRI Numero di Repertorio Classe di rischio: II b nazionale: Prezzo: Catetere: Generatore RF in comodato d uso Certificazione CE: 0086 (BSI PRODUCT SERVICES) Data: febbraio 2008 Stato registrativo USA: In fase di sperimentazione Indicazioni e controindicazioni all uso: Il sistema Symplicity Catheter utilizza come opzione al trattamento dell ipertensione resistente una tecnica di ablazione dei nervi simpatici renali mediante un catetere che eroga energia a radiofrequenza (RF) attraverso la parete dell arteria renale. Nessuna controindicazione assoluta nota all'uso interventistico dell'energia in radiofrequenza. Il funzionamento dei pacemaker impiantabili e dei cardioverter/defibrillatori (ICD) impiantabili può essere alterato dall ablazione RF. E necessario considerare la disattivazione degli ICD durante l ablazione, tenendo a disposizione fonti esterne di stimolazione e defibrillazione durante l ablazione ed eseguendo un analisi completa del funzionamento del dispositivo impiantato dopo l ablazione. CARATTERISTICHE TECNICHE Il sistema Symplicity include i seguenti componenti: - catetere monouso Symplicity (disponibili 2 modelli, compatibili con catetere guida da 5 e 6 Fr = French); - elettrodo di dispersione monouso; - generatore a radiofrequenza (RF) mod. G2; - interruttore a pedale e cavo di prolunga integrato. Il sistema è stato progettato per erogare energia a radiofrequenza (RF) a bassa potenza attraverso la parete dell'arteria renale per ottenere la denervazione renale. Il catetere viene inserito nei vasi vicino al sito neurale target usando tecniche per interventi di cateterizzazione. L'energia a RF viene quindi erogata attraverso il catetere al nervo target. Il catetere Symplicity è una sonda monouso a RF, con una lunghezza effettiva di 108 cm, compatibile con un catetere guida da 6 Fr. È dotato di un elettrodo monopolare in platino sulla punta distale che viene utilizzato insieme a un elettrodo a dispersione standard (detto anche elettrodo neutro, elettrodo o cuscinetto di ritorno). L'elettrodo di platino è radiopaco, il che aiuta a posizionare il catetere sotto fluoroscopia. L estremità distale può essere flessa attivamente usando la leva dell impugnatura. La sezione flessibile è progettata per aiutare a posizionare l elettrodo all interno dell arteria e la punta flessibile è progettata per facilitare un contatto consistente con la parete. Il catetere è mobile, in modo che l'utente possa ruotarlo facilmente per trattare siti diversi all interno del vaso. Per collegare il catetere al generatore Symplicity viene usato un cavo di Data di redazione: settembre

3 prolunga integrato. Il catetere è compatibile esclusivamente con il generatore Symplicity. Quest ultimo eroga energia a radiofrequenza sufficiente ad interrompere i segnali trasmessi dai nervi nella zona trattata. Il pannello frontale visualizza informazioni quali temperatura, impedenza, potenza, durata singola ablazione. I controlli includono i pulsanti di opzione, un pulsante di attivazione RF e un pedale di attivazione RF. Il generatore Symplicity include un algoritmo automatico che programma le impostazioni di potenza e tempo per l'uso del catetere Symplicity. Ad oggi Symplicity risulta l unico catetere per denervazione renale in commercio indicato per il trattamento dell ipertensione refrattaria. ALTERNATIVE DISPONIBILI La terapia di riferimento per il trattamento dell ipertensione refrattaria secondo le lineeguida europee ESH/ESC 2010 si basa sull assunzione di almeno 3 farmaci antipertensivi (tra cui un diuretico), oltre che sulla modifica dello stile di vita. Per il trattamento dell ipertensione refrattaria, è recentemente entrato nel commercio europeo un dispositivo impiantabile attivo che induce una stimolazione cronica del seno carotideo denominato RHEOS. Il dispositivo, attualmente in fase di sperimentazione negli USA, è al momento supportato da studi di limitata casistica e brevi follow-up, e necessita di ulteriori indagini che ne dimostrino i reali vantaggi nel lungo termine. Il prezzo di listino del Rheos è ( La tabella 1 riporta in dettaglio il confronto tra i dispositivi Rheos e Simplicity relativamente a costi e DRG correlati alla prestazione, studi clinici a supporto e aspetti organizzativi relativi all intervento chirurgico. Relativamente a quest ultimo, si evidenzia la differente modalità di impianto dei sistemi, che consiste in un intervento invasivo per il Rheos e una procedura interventistica transcatetere effettuata in sala di emodinamica per il Symplicity. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA I criteri adottati da tutte le linee-guida internazionali (Mancia, 2010) per definire un'ipertensione "resistente" o "refrattaria" al trattamento sono: PA > 140/90 mmhg, in trattamento con 3 o più farmaci, a dosaggio pieno, tra cui uno diuretico. Escludere cause di resistenza: - ipertensione secondaria - non adeguata restrizione di sale (misurando l escrezione di Na + nelle urine di 24 ore per almeno 3 volte) - utilizzo di farmaci tipo: FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei), COXIB (inibitori della ciclossigenasi), steroidi, simpaticomimetici, contraccettivi, ciclosporina, liquirizia - obesi con apnea ostruttiva notturna - eccessivo consumo di alcool - danno d organo: Ipertrofia ventricolare sinistra, placche carotidee, microalbuminuria/proteinuria; retinopatia > II (presenza di almeno tre tra questi). Dalle linee-guida ESH/ESC, la prevalenza dell ipertensione refrattaria è alta: per esempio, nello studio ALLHAT circa l 8% dei pazienti ha ricevuto un trattamento antiipertensivo a base di 4 farmaci ed è stato calcolato che almeno il 15% risultava resistente al trattamento. Data di redazione: settembre

4 LINEE-GUIDA DI TRATTAMENTO Nessuna linea-guida al momento disponibile fa riferimento all impiego di dispositivi che agiscono tramite l erogazione di RF quale trattamento alternativo nell ipertensione resistente alla terapia farmacologica. Le linee-guida europee ESH/ESC 2010 ( suggeriscono che la terapia di combinazione rappresenta la strategia più efficace per il controllo della PA e di conseguenza raccomandano un approccio terapeutico basato sull aggiunta di un farmaco di classe differente rispetto a quella inizialmente prescritta, qualora il controllo pressorio non venga sufficientemente raggiunto. In letteratura sono risultate efficaci in particolare le combinazioni diuretico-ace-inibitore o diuretico-antagonista recettoriale dell angiotensina o diuretico-calcio-antagonista o, recentemente, la combinazione ACE-inibitorecalcioantagonista. Quando sono necessari tre farmaci, la combinazione più razionale è rappresentata da un bloccante del sistema renina-angiotensina, un calcio-antagonista e un diuretico tiazidico. ANALISI DEGLI STUDI CLINICI Da una ricerca nelle principali banche dati bibliografiche condotta a settembre 2011, sono stati considerati clinicamente rilevanti e selezionati ai fini della valutazione 2 studi clinici riportati in 3 diverse pubblicazioni, di cui uno studio di fase I osservazionale (Symplicity HTN-1, Krum, 2009 e Krum 2011), e uno randomizzato e controllato (Symplicity HTN-2) (Esler, 2010) (tabella 2). Nello studio HTN-1 di Krum del 2009, i dati relativi a un gruppo di 45 pazienti con pressione arteriosa sistolica media basale resistente pari a 177 mmhg, nonostante l assunzione di una media di 4.7 farmaci, hanno evidenziato una significativa riduzione a livello clinico e statistico dei livelli di pressione che si sono mantenuti stabili per i successivi dodici mesi. In media è stata riportata una diminuzione della pressione arteriosa sistolica di 27 mmhg e diastolica di 17 mmhg a dodici mesi dalla procedura, che corrisponde approssimativamente a 2-3 volte la riduzione della PA generalmente rilevata con la somministrazione di terapie farmacologiche individuali per la cura dell ipertensione (Krum, 2009). Nella successiva pubblicazione di Krum del 2011, si valuta il profilo di efficacia e di sicurezza di una coorte di 153 pazienti con una pressione sistolica > 160 mmhg nonostante l impiego di almeno 3 farmaci antipertensivi incluso un diuretico, sottoposti a denervazione simpatica renale selettiva. I risultati mostrano ad un follow-up di 24 mesi un valore di pressione arteriosa diminuito di 32/14 mmhg rispetto al valore medio al baseline di 176/98±17/15 mmhg, confermando l efficacia del trattamento nel tempo. Gli eventi procedurali avversi sono stati in totale 4 di cui 3 pseudoaneurismi inguinali e una dissezione dell arteria renale. Relativamente alla terapia farmacologica, il numero di antipertensivi assunti (5.0 verso 5.1; p=0.11) e le classi di farmaci rimangono invariati rispetto al baseline. 27 pazienti hanno ridotto i farmaci e 18 li hanno aumentati; di questi ultimi, 10 hanno aumentato i farmaci, nonostante un calo di pressione, presumibilmente nel tentativo di ottenere ulteriori riduzioni della pressione arteriosa. La persistenza del generale abbassamento della pressione a 2 anni è clinicamente rilevante, sebbene sia necessario un ulteriore controllo a lungo termine, come pure la verifica delle implicazioni relative alla necessità di ripetere la procedura. Data di redazione: settembre

5 Nello studio Symplicity HTN-2 (Esler, 2010), studio internazionale multicentrico, randomizzato e controllato, condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia della procedura di denervazione renale in soggetti con ipertensione resistente non controllata sono stati arruolati 106 pazienti provenienti da 24 centri di sperimentazione. Dopo 6 mesi il gruppo sottoposto a denervazione renale ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa media fino a valori di -32/-12 mmhg (p<0.0001), rispetto ai valori del gruppo di controllo, pari a +1/0 mmhg (p=ns). Non sono stati evidenziati eventi avversi seri o complicazioni associati all'intervento. Relativamente alla terapia farmacologica, 10 su 49 pazienti sottoposti a denervazione renale hanno ridotto il numero di farmaci prima del follow-up a 6 mesi e 4 l hanno aumentato; 3 dei 51 del gruppo di controllo ha ridotto il numero di farmaci assunti e 6 l hanno aumentato. Non è specificato se la diminuzione della pressione rimane controllata nel tempo, ma i risultati dello studio affermano la rilevanza cruciale dei nervi renali nel mantenimento della pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione. I dati clinici pubblicati, seppur limitati, evidenziano un incoraggiante profilo di sicurezza della RDN (denervazione renale mediante catetere) e non riportano significative complicanze associate alla procedura, se non un numero alquanto ridotto e oltretutto tipiche degli interventi endovascolari. Relativamente all efficacia, i due trials Symplicity HTN-1 e HTN-2 registrano una riduzione della pressione arteriosa tra i pazienti trattati, rispettivamente a 2 anni e a 6 mesi, dimostrando una potenziale importante opzione di trattamento nel percorso diagnostico terapeutico dei pazienti affetti da ipertensione resistente. STRATEGIA DI RICERCA BANCHE DATI CONSULTATE: PUBMED, EMBASE, COCHRANE 1. SYMPLICITY CATHETER 2. RENAL SYMPATHETIC DENERVATION 3. DRUG RESISTANT HYPERTENSION 4. DRUG RESISTANT HYPERTENSION DEVICE 5. REFRACTORY HYPERTENSION 6. RADIOFREQUENCY ABLATION 7. RESISTANT HYPERTENSION 8. SIMPLICITY 9. COST OR ECONOMIC STUDI IN CORSO Risultano attualmente in corso, e registrati presso il clinicaltrials.gov, 7 studi clinici che prevedono un arruolamento da un minimo di 30 ad un massimo di 530 pazienti (tabella 3). Per tutti gli studi, uno dei criteri di inclusione è l ipertensione resistente non controllabile nonostante l associazione di almeno 3 farmaci, incluso un diuretico. Gli studi, condotti con l obiettivo di dimostrare sicurezza ed efficacia nel breve e lungo termine del sistema, hanno principalmente lo scopo di indagare: - sicurezza e fattibilità dell intervento ad 1 anno; - efficacia del sistema nel ridurre la pressione sanguigna sia sistolica che diastolica; - verificare eventi avversi o eventuali problemi renali correlati alla procedura. I due trial più recenti, avviati rispettivamente in ottobre e novembre 2011, hanno il principale obiettivo di indagare la denervazione renale in particolari sottogruppi di pazienti, quali i pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II o III) e i pazienti con glicemia a Data di redazione: settembre

6 digiuno 5,6 mmol/l ( 100 mg/dl), senza l'uso di farmaci antidiabetici, e pressione sistolica >130 mmhg, senza l uso di farmaci antipertensivi. ALTRI REPORT DI HTA Non risultano pubblicati ad oggi studi di HTA. Tuttavia si segnala la pubblicazione nel Luglio 2011 di una valutazione effettuata dall Osservatorio SIFO Dispositivi Medici. L analisi si basa sulla Valutazione Economica Semplificata (VES) che permette di stimare il prezzo massimo riconoscibile al prodotto in base al criterio costo/efficacia. ( Il documento conclude affermando che data la scarsa disponibilità di studi clinici non è possibile l elaborazione di un analisi economica. Tuttavia, considerata la potenziale rilevanza terapeutica del prodotto, viene consigliata la creazione di un registro finalizzato al rimborso del dispositivo attraverso il metodo del payment-by-results. ANALISI ECONOMICHE Non risultano attualmente pubblicati studi di economia sanitaria. E stata effettuata una stima di impatto di budget per l introduzione della tecnologia nella pratica clinica, nella prospettiva regionale, su un orizzonte temporale di 3 anni. Il modello stima il potenziale extracosto derivante dall introduzione del catetere per denervazione nel confronto con la terapia antipertensiva usuale in pazienti ipertesi farmacoresistenti. L analisi è basata sull identificazione dei pazienti ipertesi non controllati (pressione arteriosa>140 mmhg) secondo la definizione della SIA-Società italiana dell Ipertensione Arteriosa, in trattamento politerapico con almeno quattro farmaci antipertensivi, tra cui un diuretico. La scelta del numero di farmaci antipertensivi per la definizione di politerapia rappresenta un approccio più conservativo e realistico rispetto alla definizione di farmacoresistenza delle linee-guida internazionali (ESH/ESC, 2007). Inoltre, la selezione dei pazienti potenzialmente candidabili alla denervazione, il cui target è costituito appunto dai pazienti ipertesi non controllati, potrebbe comprendere i soggetti in cui la terapia antipertensiva con 3 farmaci è controindicata; non essendo, tuttavia, possibile stimarne nello specifico l entità, il modello si basa sulla politerapia con 4 farmaci. D altra parte questa ipotesi è avvallata dai risultati degli studi clinici sul prodotto, che riportano una media di 5 farmaci antipertensivi assunti al baseline (Krum 2011). Definire una stima del numero di soggetti realmente ipertesi e farmacoresistenti deve necessariamente far riferimento alla diagnosi di ipertensione essenziale, escludendo pertanto altre diagnosi quali l ipertensione secondaria. Inoltre, deve tener conto del problema della sottodiagnosi e dell inerzia terapeutica del paziente a sottoporsi ai controlli o al proseguimento della terapia. Deve tener conto, infine, dell effettivo raggiungimento del target pressorio. Per tutti questi motivi, la stima del numero di pazienti candidabili alla denervazione (pazienti ipertesi farmacoresistenti, secondo l indicazione clinica del dispositivo) è stata effettuata sulla base dei dati di letteratura. Si è escluso di procedere mediante il database delle prescrizioni territoriali per l impossibilità strutturale del database di correlare la diagnosi principale di ipertensione alle prescrizioni, per l ampia variabilità di associazioni/combinazioni terapeutiche, nonché per l impossibilità di fornire dati in base ad una qualunque definizione di aderenza al trattamento. Partendo dai dati ISTAT, che contano residenti nella Regione nel 2010 per il range di età compreso tra 35 e 75 anni età dei pazienti candidabili alla denervazione secondo gli studi osservazionali (Krum, 2009) e dalle stime SIIA per il 2010 ( Data di redazione: settembre

7 italia-2/) che attribuiscono all ipertensione resistente (pressione arteriosa>140 mmhg) una prevalenza regionale del 56% (maschi) e del 43% (femmine), il numero dei pazienti che ne sono affetti è di Di questi, escludendo il 10% di diagnosi di ipertensione secondaria (Onusko, 2003), considerando che il 32% è effettivamente trattato (Wolf-Maier, 2004) e che un ulteriore 43,23% raggiunge il target pressorio (pressione arteriosa, misurata ambulatorialmente, <140 mmhg) (Filippi, 2009), i rimanenti pazienti sono ipertesi, trattati ma non controllati, ossia rimangono ad un target pressorio maggiore di 140 mmhg. Di questi, il 3,96% assume una terapia con più di 4 farmaci, rimane non controllato, ossia mostra valori pressori superiori a 140 mmhg ed è a rischio di eventi cardiovascolari (Filippi, 2009). Pertanto, la stima dei pazienti ipertesi farmacoresistenti a rischio è di soggetti in tutta la Regione. Inoltre, si è ipotizzato, in assenza di database regionali sulla procedura e in assenza di stime di mercato plausibili in una tecnica ancora in fase di studio, di aggiustare le fonti sulla base di quanto comunicato da un panel di esperti regionali: la quota di pazienti potenzialmente eleggibili alla denervazione nella regione potrebbe essere del 2% su un orizzonte temporale di 3 anni dall introduzione del catetere, ossia che si trattino 43 pazienti al 1, 107 al 2 e 171 al 3 anno. Il costo pieno della procedura è stato stimato partendo dai dati di consumo di risorse riportati negli studi clinici (Esler, 2010; Mahfoud, 2011), come somma del costo di occupazione di sala emodinamica (42 minuti), della procedura di arteriografia renale, del catetere, della degenza (2 giornate in cardiologia), del personale sanitario impiegato. La valorizzazione a costi pieni è stata effettuata utilizzando i costi unitari di un Azienda Ospedaliera della Regione del Veneto (valori 2010) e le tariffe ambulatoriali regionali come proxy per gli esami e le visite (DRG 859 del 21/06/2011). In particolare, essendo ampiamente accettato nella comunità scientifica che il valore delle tariffe ambulatoriali è sottostimato, nell ipotesi più conservativa, si è aggiunto al costo della tariffa ambulatoriale della arteriografia renale, il costo di occupazione della sala di emodinamica. A meno della quota dei costi generali, il costo stimato per la procedura di denervazione è di ( se si aggiunge la quota del 15% di costi generali), di cui l 83% è costituito dal costo del dispositivo, l 10% dalla procedura arteriografia ed il restante 6% dalla degenza. Marginale (ulteriori 50 per procedura) il costo di pre-intervento costituito da tre visite ambulatoriali di controllo ed esami di routine (creatinina, cistatina C, esame urine, emoglobina). Il costo della procedura si completa, ad un anno, con le visite specialistiche di controllo per un costo totale di intervento (pre, procedura e post-procedura, costi generali) di Sono stati esclusi dalla stima del costo totale annuale per paziente sottoposto a denervazione sia il costo dei farmaci antipertensivi al follow-up sia il costo di gestione degli eventi avversi e/o complicanze, in mancanza di una differenza statisticamente significativa rispetto al baseline (Esler, 2010). Inoltre, il costo dell alternativa terapia usuale - costo che tiene anche conto dell aderenza al trattamento - è stimato in 594 (valori 2008), comprendente il monitoraggio della terapia farmacologica, la gestione delle complicanze cardiovascolari (con una incidenza dell 1,3% nello studio) e non cardiovascolari (prevalenza di diabete tipo 2 pari al 5,2% (Scholze, 2010). In assenza di letteratura più aggiornata e completa, tale costo è stato oggetto di analisi di sensibilità. L analisi dei risultati mostra che l introduzione del catetere comporta, nella prospettiva regionale, un incremento di spesa di euro (+5%) al 1 anno, euro al 2 anno (+14%) e euro al 3 anno (+22%), rispetto alla gestione con la sola terapia Data di redazione: settembre

8 usuale (circa 5 milioni di euro). Nella prospettiva di un singolo Ospedale, nell ipotesi che si identifichino due centri regionali per la selezione dei pazienti, il confronto tra la valorizzazione a costo pieno della procedura versus il rimborso a tariffa DRG 120 (Altri interventi sull apparato circolatorio; 6.901,38) comporta per l Ospedale una perdita circa al 1 anno fino a circa al 3 anno. Il modello è sensibile al costo del braccio terapia usuale : un aumento del 50% del costo unitario comporta un incremento di spesa del +14% a tre anni; se il costo della terapia antipertensiva viene approssimato al costo di gestione ospedaliera di un paziente iperteso complicato, pari a , l incremento sulla spesa sarebbe del 2%. Inoltre, variazioni del ±30% del numero di pazienti candidabili alla denervazione, comporta variazioni comprese tra il 29% ed il 16% sulla spesa a 3 anni; un aumento del costo del follow-up, che tenga conto anche della necessità di indagini di imaging, come si evince dagli studi clinici (costo stimato ad 1 anno di follow-up 7.259), non comporta sostanziali variazioni di spesa. Si specifica che, a seguito dei limiti di questo modello, riguardanti soprattutto la stima della quota di pazienti farmacoresistenti candidabili, i risultati sono solamente indicativi e non sono vincolanti da un punto di vista programmatorio della spesa regionale. Infine, si segnala l impossibilità, stando ai dati clinici di efficacia finora disponibili, di effettuare un analisi economica completa che individui il beneficio clinico della denervazione in termini di eventi cardiovascolari evitati d altra parte, la letteratura che dimostra la correlazione tra aumento dei valori pressori ed eventi cardiovascolari è assodata (Prospective Study Collaboration, 2002) - a fronte dell incremento di costo nell introduzione del dispositivo. ASPETTI ORGANIZZATIVI E DI RIMBORSO La procedura viene eseguita in regime di ricovero in sala di emodinamica utilizzando tecniche interventistiche standard analoghe a quelle delle procedure di angioplastica e stenting. Il catetere viene posizionato nell arteria renale sotto controllo fluoroscopico. La punta del catetere viene inizialmente posizionata nella parte distale dell arteria renale principale e, tramite attivazione del generatore, viene erogata per 2 minuti energia a RF. Successivamente, il catetere viene ruotato e fatto retrocedere nella parte prossimale a distanza di alcuni millimetri fino al sito successivo da trattare. Una volta in posizione, viene ripetuta l erogazione di energia a RF fino a trattare 4-6 siti lungo l arteria renale. La procedura viene poi ripetuta nell arteria renale controlaterale mediante l utilizzo di un unico catetere Simplicity nel corso della stessa seduta. Il DRG correlato alla prestazione è il 120 (Altri interventi sull apparato circolatorio), che nella Regione del Veneto presenta una valorizzazione di I codici di diagnosi e procedura ICD-9-CM 2007 che determinano l assegnazione di tale DRG sono il (ipertensione essenziale maligna), (ipertensione essenziale benigna) e Questo valore si riferisce al costo medio stimato per singolo ricovero in seguito a ictus emorragico/ischemico/transitorio, infarto miocardico, angina pectoris, insufficienza renale in un soggetto con diagnosi principale di emorragia cerebrale e secondaria di ipertensione essenziale, oppure cardionefropatia ipertensiva maligna senza insufficienza cardiaca e con patologia renale cronica Dati SDO regionali, dimissione con decesso, anno 2009 Data di redazione: settembre

9 (ipertensione essenziale non specificata) con il codice di intervento 0525 (simpatectomie periarteriosa). La gestione post-operatoria richiede generalmente il ricovero e l osservazione per 2 giorni. ANALISI DEI DATI LOCALI DI UTILIZZO Il catetere non risulta al momento ancora in uso nella Regione del Veneto. BIBLIOGRAFIA 1. Bollettino Epidemiologico Nazionale - Notiziario ISS - Vol n Filippi A, Paolini I et al. Journal of Human hypertension, 2009; 23: Krum H., et al. Lancet, 2009; 373: Krum H., et al. Hypertension, 2011; 57: Mahfoud f et al. Circulation, 2011; 123: Esler M., et al. Lancet 2010; 376: Mancia G. et al. Ipertensione e prevenzione cardiovascolare, gennaio - marzo 2010; vol. 17 n Onusko E. American family physician, 2003; 67(1): Prospective Studies Collaboration. Lancet, 2002; 360: Scholze J, et al. BMC public Health, 2010; 10: The ALLHAT Officers and Coordinators. JAMA, 2002; 288(23): Wolf-Maier K et al. Hypertension, 2004; 43: Prospective Study Collaboration, Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies, Lancet 2002, 360 SINTESI Caratteristiche del dispositivo medico: Symplicity è un catetere progettato per erogare energia a radiofrequenza a bassa potenza attraverso la parete dell'arteria renale per ottenere la denervazione renale. Il sistema include principalmente un catetere monouso, un elettrodo di dispersione monouso e un generatore a radiofrequenza. E indicato per il trattamento dell ipertensione refrattaria di grado moderato e/o severo in pazienti in terapia con almeno 3 farmaci tra cui un diuretico. Il kit comprende un generatore di onde a radiofrequenza ed un un catetere rivestito in platino. Ad oggi Symplicity risulta l unico catetere per denervazione renale in commercio indicato per il trattamento dell ipertensione refrattaria. Inquadramento della patologia: il criterio adottato dalle linee-guida internazionali per definire una ipertensione "resistente" o "refrattaria" al trattamento è una pressione arteriosa >140/90 mmhg, nonostante l assunzione di 3 farmaci, a dosaggio pieno, tra cui uno diuretico. Le linee-guida ESH/ESC indicano che nello studio ALLHAT la percentuale di ipertensione resistente può raggiungere il 15% dei pazienti arruolati e che questa condizione è spesso associata a danno subclinico d'organo e a notevole rischio cardiovascolare Trattamenti alternativi/lineeguida esistenti: La terapia di riferimento per il trattamento dell ipertensione refrattaria è costituita da 3 farmaci antipertensivi (tra cui un diuretico). E recentemente entrato in commercio in Europa un dispositivo impiantabile attivo che induce una stimolazione cronica del seno carotideo, denominato RHEOS. Il dispositivo, attualmente in fase di sperimentazione negli USA, è Data di redazione: settembre

10 supportato da studi di limitata casistica e brevi follow-up e necessita di ulteriori indagini che ne dimostrino i reali vantaggi a lungo termine. Nessuna linea-guida al momento disponibile fa riferimento all impiego di dispositivi che agiscono tramite l erogazione di energia a radiofrequenza quale trattamento alternativo nell ipertensione resistente alla terapia farmacologica. Dati di sicurezza ed efficacia: da una ricerca nelle principali banche dati bibliografiche, condotta a novembre 2011, sono stati individuati 2 studi clinici, uno studio di fase I osservazionale, pubblicato nel 2009 (45 pazienti) e il suo follow-up del 2011 (153 pazienti) e uno randomizzato e controllato, pubblicato nel Lo studio randomizzato e controllato, condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia della procedura di denervazione renale in soggetti con ipertensione non controllata, ha arruolato 106 pazienti provenienti da 24 centri di sperimentazione. Dopo 6 mesi, il gruppo sottoposto a denervazione renale ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa media fino a valori di -32/-12 mmhg (p<0.0001), rispetto ai valori del gruppo di controllo, pari a +1/0 mmhg, (p=ns). Non sono stati evidenziati eventi avversi gravi o complicanze associato all'intervento. Relativamente alla terapia farmacologica, 10 su 49 pazienti sottoposti a denervazione renale hanno ridotto il numero di farmaci prima del follow-up a 6 mesi e 4 l hanno aumentato; 3 dei 51 del gruppo di controllo hanno ridotto il numero di farmaci assunti e 6 l hanno aumentato. Non è specificato se la diminuzione della pressione persiste nel tempo, ma i risultati dello studio affermano la rilevanza cruciale dei nervi renali nel mantenimento della pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione. I dati clinici pubblicati, seppur limitati, evidenziano un incoraggiante profilo di sicurezza della denervazione renale mediante catetere e non riportano significative complicanze associate alla procedura, se non in numero alquanto ridotto e tipicamente associate agli interventi endovascolari. Relativamente all efficacia, i due studi Symplicity HTN1 e HTN2 registrano una riduzione della pressione arteriosa tra i pazienti trattati, rispettivamente a 2 anni e a 6 mesi, dimostrando la potenziale disponibilità del trattamento nel percorso diagnostico terapeutico dei pazienti affetti da ipertensione resistente. Risultano attualmente in corso 7 studi clinici allo scopo di verificare efficacia e sicurezza del dispositivo nel breve e lungo periodo. Altri report HTA e analisi economiche: Non risultano attualmente pubblicati report di HTA né studi di economia sanitaria. E stata individuata una valutazione a cura dell Osservatorio SIFO Dispositivi Medici, basata sulla Valutazione Economica Semplicata, che permette di stimare il prezzo massimo riconoscibile al prodotto in base al criterio costo/efficacia. Il documento conclude affermando che data la scarsa disponibilità di studi clinici non è possibile l elaborazione di un analisi economica e, considerando il potenziale terapeutico del prodotto, consigliata la creazione di un registro finalizzato al rimborso del dispositivo (payment-by-results). Un analisi di impatto di budget a 3 anni nella prospettiva regionale, sulla base di dati di letteratura riguardanti: 1) il numero di ipertesi (età anni), farmacoresistenti (trattati con politerapia di almeno 4 farmaci, tra cui un diuretico, pressione arteriosa >140 mmhg) e a rischio cardiovascolare, pari a soggetti; 2) il costo pieno della procedura di denervazione stimato in (includendo il pre-intervento, la procedura, la degenza, la quota di costi generali e follow-up ad un anno); 3) il costo/paziente/anno della terapia antipertensiva ( 594, che include il monitoraggio, i farmaci, la gestione delle complicanze) ha stimato che l introduzione del catetere nella pratica clinica (a 3 anni, il 2% dei pazienti potenzialmente trattati) comporta un incremento della spesa regionale del 5% ad un anno fino al 22%a 3 anni. Se si ipotizza che la selezione dei pazienti avvenga su due centri regionali di riferimento, la mancata remunerazione per l Ospedale, rispetto alla tariffa DRG di riferimento, è di circa ad un anno fino a circa a tre anni. Il modello è sensibile al costo della terapia antipertensiva e al numero di pazienti potenzialmente candidabili alla denervazione. Aspetti organizzativi: La procedura viene eseguita in regime di ricovero in sala di emodinamica utilizzando tecniche interventistiche standard analoghe a quelle delle procedure di angioplastica e stenting. Nel corso della stessa seduta vengono trattate l arteria renale principale e l arteria renale controlaterale mediante l impiego del medesimo catetere. La gestione post-operatoria richiede generalmente il ricovero e Data di redazione: settembre

11 l osservazione per 2 giorni in reparto di cardiologia. Il DRG correlato alla prestazione è il 120 (Altri interventi sull apparato circolatorio), che nella Regione del Veneto presenta una valorizzazione di SUMMARY Device characteristics: Symplicity is a catheter aimed at disrupting renal sympathetic nerves using radiofrequency ablation in order to achieve renal denervation. The Symplicity renal denervation system is constituted by a disposable catheter, a disposable electrode and a portable radiofrequency generator. The clinical indication of the device is the treatment of moderate and/or severe refractory hypertension in patients, despite taking 3 antihypertensive drug classes, including a diuretic. The kit includes a radiofrequency waves generator and a platinum catheter. Symplicity is the unique device for renal denervation approved for the refractory hypertension. Disease characteristics: Resistant or refractory hypertension is defined according to international guidelines (ESH/ESC) by blood pressure levels higher than 140/90 mmhg after the assumption of full dosages of at least three antihypertensive, including a diuretic. Guidelines reported that refractory hypertension rates are about 15% of ALLHAT enrolled patients and that this condition is often associated to organ damage and high cardiovascular risk. Alternative treatments / guidelines: The golden standard of refractory hypertension treatment is constituted by drug therapy, including at least 3 antihypertensive drugs (including a diuretic). A model of active implantable medical device, activating a carotid baroreflex through electrical stimulation (RHEOS), is currently available on the European market. The device, currently tested in the US, is supported by a limited case series and short follow-up studies and needs further clinical research in order to assess longterm benefits. No guideline currently mentions radiofrequency energy device as alternative treatment to drug therapy in resistant hypertension. Safety and efficacy data: Two clinical trials were retrieved from major literature databases (November 2011): one observational study published in 2009 (45 patients) with a longer follow-up in 2011 (153 patient) (Symplicity HTN-1) and a randomized controlled clinical trial published in 2010 (Symplicity HTN-2). This latter study involved 106 patients with uncontrolled hypertension from 24 trial centers. After 6 months, blood pressure measurement in the renal denervation group reduced by 32/12 mmhg (p<0.0001) compared with control group values (+1/0 mmhg, p=ns). No serious procedure-related or device-related complications or adverse events were observed. As to drug therapy, 10 out of 49 patients undergoing renal denervation reduced the numbers of taken antihypertensive at 6 months (versus 3 out of 51 subjects in the control group) while 4 patients increased this number (compared with 6 out of 51). The study does not specified if pressure blood decrease persisted over time; nevertheless, the study results reported that renal nerves are crucial to keep blood pressure controlled in hypertensive patients. Published clinical data, even limited, reveal an encouraging security profile about catheter-based renal denervation and no serious events related complications were assessed, with the exception of unserious and typical vascular surgery complications. As to efficacy, HTN-1 and HTN-2 trials assessed blood pressure reduction in treated patients, respectively at 2 years and 6 months, demonstrating that renal denervation is a potential alternative in the treatment of patients affected by resistant hypertension. Seven clinical trial are currently on going in order to assess short and long-term safety and efficacy. Additional HTA reports and economic evaluations: No report of HTA or cost evaluation is currently published. An assessment from the Medical Devices Observatory SIFO concluded that is not possible top perform an economic analysis on the product due to limited availability of clinical trials. However, the implementation of a register aimed at estimating the device reimbursement by payment-by-results is recommended. A budget impact analysis (3-year horizon) in the regional perspective was implemented. On the basis of literature data, we identified: 1) the number of hypertensive patients (aged years), drug-resistant Data di redazione: settembre

12 (treated with polytherapy of at least 4 drugs, including a diuretic, blood pressure >140 mmhg) and at cardiovascular risk, equal to 8,559 subjects; 2) the full cost of denervation procedure estimated at 7,033 (including pre-intervention exams, procedure, hospitalization, overheads costs, one-year follow-up visits); 3) the cost/patient/year of antihypertensive therapy estimated in 594 (including monitoring, drugs, management of complications). The introduction of the device in clinical practice (hypothesis: 2% at 3rd year) would increase regional expenditure in the range of 5%- 22%, respectively at 1st and 3rd year from implementation. In the hypothesis of two regional selecting patients centers, the implantation of renal denervation would cause to the Hospital a loss of about 1,000 at 1 st year up to 4, 000 at 3 rd year due to the difference between the cost of procedure and the DRG tariff reimbursement. The model is sensitive to the cost of antihypertensive therapy and the number of patients potential eligible patients. Organizational aspects: The procedure is performed in hemodynamic operating room with a standard intervention technique similar to angioplasty and stenting. Main renal artery and controlateral renal artery are treated during the same session with the same catheter. Post-operative management usually requires hospitalization and surveillance lasting 2 days. Funding procedure is classified in DRG code 120 (Other intervention on circulatory system), to which applies the tariff of 6,901. Data di redazione: settembre

13 APPENDICE A Tabella 1 Symplicity e Rheos SYMPLICITY Prezzo di listino (IVA esclusa) Generatore in comodato d uso Evidenze scientifiche 2 studi clinici: uno studio di fase I osservazionale i cui risultati sono stati pubblicati da Krum nel 2009 (45 pazienti) e nel 2011 (con un arruolamento maggiore: 153 pazienti) ed uno randomizzato e controllato (Esler,2010). I dati clinici a supporto, su un totale di 259 pazienti e provenienti da studi clinici con casistiche rilevanti (106 e 153 pazienti) e da un RCT, sono incoraggianti e sembrano dimostrare la sicurezza e l'efficacia del dispositivo con riduzioni, anche significative, della pressione sistolica e diastolica. Risultano attualmente in corso diversi studi clinici allo scopo di verificarne l'efficacia, ovvero il controllo dell'ipertensione resistente alla terapia farmacologica, nel lungo periodo. Aspetti organizzativi La procedura viene eseguita in regime di ricovero in sala di emodinamica. Il catetere viene posizionato nell arteria renale sotto controllo fluoroscopico. La punta del catetere viene inizialmente posizionata nella parte distale dell arteria renale principale e, tramite attivazione del generatore, viene erogata per 2 minuti energia a radiofrequenza. Successivamente, il catetere viene ruotato e fatto retrocedere nella parte prossimale a distanza di alcuni millimetri fino al sito successivo da trattare. Una volta in posizione, viene ripetuta l erogazione di energia a RF fino a trattare 4-6 siti lungo l arteria renale. La procedura viene poi ripetuta nell arteria renale controlaterale mediante l utilizzo di un unico catetere Simplicity nel corso della stessa seduta. La gestione post-operatoria richiede generalmente il ricovero e l osservazione per 2 giorni (IVA esclusa) DRG correlato alla DRG 120 (Altri interventi sull apparato circolatorio) con valorizzazione di Al momento, DRG relativo agli impianti di ICD (defibrillatore cardiaco impiantabile) 515, 535 o 536 prestazione con valorizzazione rispettivamente di , e *RACCOMANDAZIONE CTRDM (seduta del 22 dicembre 2010): Dispositivo raccomandato solo nell ambito di un protocollo sperimentale approvato dal Comitato Etico, limitatamente a pazienti ipertesi, realmente resistenti alla politerapia farmacologica con 3 o più farmaci che presentano già evidenze clinico-strumentali di danno a carico degli organi bersaglio dell Ipertensione arteriosa (cuore, rene, encefalo e arterie). Preso atto delle limitate evidenze cliniche a supporto, dell elevato costo della tecnologia e considerata la necessità di un attenta selezione dei pazienti candidabili, la CTRDM ritiene opportuno individuare ad oggi un unico Centro Regionale ove attivare la sperimentazione, che viene identificato con la Clinica Medica IV di Padova, che ha manifestato l interesse a sperimentare la nuova tecnologia. Data di redazione: settembre RHEOS* 5 studi clinici, nessuno dei quali RCT: due studi di fase II che hanno arruolato rispettivamente 10 e 45 pazienti (Illig KA, 2006/ Scheffers I, 2010), uno studio multicentrico che ha coinvolto 16 pazienti (Tordoir JHM, 2007), uno osservazionale su 11 pazienti (Schmidli J, 2007), e uno studio prospettico che ha arruolato 34 pazienti (Bisognano, 2011). I risultati di questi studi, seppur di casistica limitata e con brevi follow-up, sembrano dimostrare riduzione della pressione; necessarie ulteriori indagini per verificare le potenzialità nel lungo termine. I dati clinici a supporto, provenienti da studi clinici non controllati, di casistica limitata e con brevi follow-up e su un totale di 116 pazienti, sono incoraggianti e sembrano dimostrare riduzioni, anche significative, della pressione sistolica, diastolica e della frequenza cardiaca. Il sistema deve essere considerato ancora in una fase sperimentale. Sono necessarie ulteriori indagini per stabilirne i reali vantaggi nel lungo termine. La procedura chirurgica, effettuata in anestesia generale, comporta l esposizione della biforcazione carotidea e successivamente il mappaggio del seno carotideo su ogni lato del collo al fine di individuare il sito la cui stimolazione provoca la maggior riduzione di pressione arteriosa. Una volta individuato, vengono impiantati gli elettrodi e il generatore che viene posizionato in una tasca sottocutanea sul lato destro del torace, sotto la clavicola. L intervento chirurgico e la gestione peri-operatoria richiede una degenza ospedaliera di 1-2 giorni.

14 Tabella 2 Studi clinici pubblicati e condotti con Symplicity Refer enza Krum, 2009 Esler, 2010 Krum, 2011 *di cui 45 pazienti Krum 2009 Pazienti Disegno Misure di esito Follow-up Risultati principali 45 pazienti (età media: 58 anni; anni) - PS: 177 mmhg - PD: 101 mmhg nonostante una media di 4,7 farmaci antipertensivi 106 pazienti (età media: 58 anni): 52 pz RDN vs 54 pz controllo (solo farmaci) - PS: 178 mmhg - PD: 97/98 mmhg nonostante una media di 5 farmaci antipertensivi 153 pazienti* (57 anni ± 11 anni) - PS: mmhg - PD: mmhg nonostante una media di farmaci antipertensivi Endpoint I: - sicurezza - riduzione della pressione Endpoint II: - effetto della procedura - funzione renale RCT Endpoint I: - Variazione della pressione sistolica a 6 mesi Proof-ofprinciple proof-ofconcept, in aperto Endpoint II: - sicurezza procedura Endpoint I: - variazione della pressione arteriosa (studio medico) 1 anno (1, 3, 6 e 9) - Successo dell impianto: 43 su 45 pazienti - Durata media dell intervento 38 min (IQR min) - Eventi avversi: 1 paziente dissezione dell arteria, 1 paziente 1 pseudoaneurisma al sito di accesso femorale - Riduzione PS=0,026 - Riduzione PD=0,027-6/45 pazienti (13%) riduzione PS meno di 10 mmhg (non-risposta) 6 mesi (1-3) Sono stati valutati il 94% dei pz (49 gruppo RDN vs 51 gruppo controllo): - Misurazione pressione in uno studio medico: gruppo RDN: riduzione PS e PD 32/12 mmhg dal basale (p<0,0001) gruppo controllo: riduzione PS e PD 1/0 mmhg dal basale (p=0,77 per PS; p=0,83 per PD) - Misurazione pressione a domicilio: riduzione PS e PD: 32 pazienti gruppo RDN 20/12 vs 40 pazienti gruppo controllo 2/0 mmhg (differenza assoluta tra i 2 gruppi 22/12, p<0,0001) - Monitoraggio pressione nelle 24 ore: gruppo RDN (20 pz): riduzione PS e PD di 11/7 mmhg dal basale a 6 mesi (p=0,006 per PS; p=0,014 per PD) gruppo controllo (25 pz): nessuna variazione (p=0,51 per PS; p=0,75 per PD) - Nessuna complicanza seria legata al dispositivo o alla procedura - Eventi avversi minori: 1 pseudoaneurisma artero-femorale, 1 infezione urinaria, 1 ospedalizzazione prolungata per accertamento di parestesia e 1 dolore alla schiena - No differenze tra i due gruppi nella funzione renale rispetto al basale 24 mesi (1, 3, 6, 12, 18, e 24) - Riduzione PA 10 mm Hg nel 92% dei pazienti - Da 1 a 18 mesi: riduzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica (p<0,0001), a 24 mesi p=0,002 - Successo della procedura: 97% (149 pazienti su 153) - Eventi avversi: 1 paziente dissezione renale arteriosa, 3 pazienti pseudoaneurisma al sito di accesso femorale - Sei pazienti riportano transitori capogiri durante l intero periodo dello studio - Due morti non legate al dispositivo medico o alla procedura (1 per infarto, 1 per malattie gastro-intestinali e bypass coronario) - Durata media dell intervento: 38 min; media ablazioni: 4/arteria renale Data di redazione: settembre

15 Tabella 3 Studi in corso con Symplicity Studio / codice identificativo Disegno Pazienti Misure di esito primarie Avvio dello studio e termine previsto Renal Denervation in Patients With Uncontrolled Hypertension (SYMPLICITY HTN- 3) NCT USA Randomizzato, singolo cieco (paziente), multicentrico, prospettico, controllato 530 pazienti - Modifica della pressione sistolica a 6 mesi dalla randomizzazione - Eventi avversi maggiori a 1 mese dalla randomizzazione 09/ /2013 Renal Denervation in Patients With Uncontrolled Hypertension (Symplicity HTN-2) NCT Germania Studio internazionale, multicentrico, prospettico, randomizzato, controllato 106 pazienti Riduzione della pressione sanguigna a 6 mesi * 06/ /2012 * Renal Denervation in Patients With Refractory Hypertension NCT Australia-Polonia Renal Denervation in Patients With Refractory Hypertension NCT Germania Denervation of the REnal Artery in Metabolic Syndrome (DREAMS) NCT Olanda Renal Denervation in Patients With Resistant Hypertension and Obstructive Sleep Apnea NCT Polonia Renal Denervation in Patients With Chronic Heart Failure & Renal Impairment Clinical Trial (SymplicityHF) NCT Australia *risultati preliminari pubblicati In aperto 73 pazienti Sicurezza e fattibilità dell intervento a 1 anno* 06/ /2013 * Non randomizzato, in aperto 45 pazienti Sicurezza e fattibilità dell intervento a 1 anno* 04/ /2013 * Non controllato, in aperto 30 pazienti Insulino-resistenza a 12 mesi dal trattamento 11/ /2014 Randomizzato, in aperto 60 pazienti Riduzione della pressione sanguigna a 3 mesi 07/ /2013 Assegnazione singolo gruppo, in aperto 40 pazienti Sicurezza della denervazione renale in pazienti con insufficienza cardiaca, misurata da eventi avversi a 6 mesi 10/ /2015 Data di redazione: settembre