TERAPIA DELL INSUFFICIENZA RENALE CRONICA NELL ANZIANO

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1 Fondazione Madre Cabrini - Sant Angelo Lodigiano La cura e l'assistenza all'anziano in casa di riposo INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Aprile 2008 TERAPIA DELL INSUFFICIENZA RENALE CRONICA NELL ANZIANO Salvatore Speciale Casa di cura Ancelle della Carità Cremona

2 Scenario Sommario Riconoscimento dell IRC e valutazione del filtrato glomerulare Terapia conservativa - trattamento anti-ipertensivo - trattamento dietetico - trattamento anemia - trattamento osteodistrofia Terapia sostitutiva

3 IRC: definizione E una sindrome che risulta dalla progressiva e irreversibile distruzione dei nefroni, indipendentemente dalla causa. Si può diagnosticare quando si riscontra una riduzione stabile del tasso di filtrazione glomerulare per 3-6 mesi Supportano la diagnosi: riduzione della dimensione dei reni, osteodistrofia renale, sintomi e segni di uremia Non sono invece indici attendibili di cronicità l anemia, l iperfosfatemia e l ipocalcemia Harrison s Principles of Internal Medicine The Merck Manual of Geriatrics

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5 IRC: epidemiologia e cause Prevalenza e incidenza delle principali cause di IR terminale nel 97 (dati U.S. Medicare) Prevalenza n= Incidenza n= numero % numero % Diabete Ipertensione Glomerulonefriti Malattia cistica US Renal Data System 1999 Annual Report

6 IRC: cenni epidemiologici Il numero di nuovi casi si è di recente stabilizzato, dopo 2 decadi di costante aumento di incidenza annuale Il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), nell Ottobre 2005, ha riportato un numero di nuovi casi nel 2003 pari a 338/milione, (nel /milione) Negli anni 90 il tasso di crescita annuo era 5-10% Questo è dovuto alla maggiore attenzione nella cura di ipertensione, diabete e proteinuria, e, in particolare, al maggiore utilizzo di Ace-inibitori e ARBs Queste rimangono le cause principali di nuovi casi di IRC (diabete 44%, HTA 28%) Ace-I e ARBs sono sottoutilizzati: solo il 32% dei pazienti con IRC li assume JAMA, Nov 2005

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10 IRC: storia naturale Esiste un ampia variabilità di progressione della malattia cronica renale I fattori che influenzano la velocità di riduzione del GFR sono: la malattia di base ed il suo eventuale controllo, fattori genetici, razza africana, sesso maschile, età avanzata, trattamento (dieta?, Ace-inibitori, altri farmaci), grado di proteinuria, fumo di sigaretta, dislipidemia Il GRF può calare da 5 a 12 ml/min/1.73 m 2 /anno, con variazioni anche nello stesso paziente La deviazione standard della perdita annua di GFR, espressa come percentuale del declino medio, può variare da 25% a 150%

11 Sopravvivenza

12 Principi di Terapia - Identificazione precoce dell insufficienza renale progressiva ed interventi per ritardare la progressione - Prevenzione delle complicanze legate all uremia - Attenuazione degli stati di co-morbilità - Adeguata preparazione alla terapia sostitutiva della funzione renale e l inizio non ritardato della terapia sostitutiva.

13 Insufficienza renale cronica Caratteristica Ampia capacità di compenso del parenchima renale residuo Asintomaticità anche a gradi avanzati di malattia Progressione del danno renale

14 Fattori di progressione della malattia Principali - Ipertensione arteriosa - Proteinuria - Secondari - Razza nera, sesso maschile, età avanzata - Dislipidemia - IVU recidivanti - Terapia cronica con FANS

15 Riconoscimento dell IRC progressiva Valutazione del Filtrato Glomerulare - Misurare o calcolare la clearance della creatinina per tutti i pazienti con creatinina serica >1.4 mg/dl (maschi) o >1.2 (femmine) (Raccomandazione A) - Misurare la clearance della creatinina con una raccolta delle urine delle 24 ore e prelievo per la creatininemia, o calcolare la clearance della creatinina mediante la formula di Cockroft-Gault o di Levey (Raccomandazione A). - Indirizzare i pazienti con una clearance della creatinina < 50 ml/min ad un nefrologo per il trattamento dell IRC (Raccomandazione B).

16 Metodi di valutazione del Filtrato Glomerulare Formula di Cockroft-Gault [140-età (anni)] x peso (kg) x Creatinina (mg/dl) Il valore ottenuto va moltiplicato per 0.85 per le donne. Diminuire il risultato del 10% negli stati catabolici e settici, denutrizione, età avanzata, masse corporee estreme. Molto usata è semplice, pratica, di rapida esecuzione e calcolo.

17 MDRD FG=170 x Creatinina x età x (0.762 se donna) x (1.18 se razza nera) x BUN-0.170xAlbuminemia

18 Follow up del paziente con clearance della creatinina <50 ml/min Dopo la valutazione iniziale, la misura del FG deve essere effettuata ogni tre-quattro mesi. Nei pazienti con IRC la valutazione della stato nutrizionale va effettuata almeno ogni tre mesi mediante antropometria, Subjective Global Assessment (SGA), misura dell urea urinaria (Raccomandazione D).

19 Principi di Terapia - Identificazione precoce dell insufficienza renale progressiva ed interventi per ritardare la progressione - Attenuazione degli stati di comorbilità e prevenzione delle complicanze legate all uremia - Adeguata preparazione alla terapia sostitutiva della funzione renale e l inizio non ritardato della terapia sostitutiva.

20 IRC e comorbilità

21 IRC e malattie cardiovascolari

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23 Antidiabetici orali nell IRC

24 IRC e mortalità cardiovascolare - Più del 50% della mortalità dei pazienti in trattamento emodialitico sostitutivo è da causa vascolare - Incidenza di morte secondaria a patologia cardiaca 5-10 volte superiore rispetto alla popolazione generale - In una elevata percentuale di pazienti all inizio del trattamento emodialitico sostitutivo sono già presenti cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca ed ipertrofia ventricolare sinistra - Recentemente lo studio randomizzato Hypertension Optimal Treatment (HOT), in oltre pazienti, ha dimostrato una minore incidenza di eventi cardiovascolari ad un target pressorio di 138/82 mmhg.

25 Perché il trattamento dell ipertensione nell IRC Prevenire gli eventi cardiovascolari Rallentare la progressione dell insufficienza renale Il target pressorio che deve essere ottenuto nei pazienti con IRC deve tenere conto dei valori di proteinuria e del grado di compromissione della funzione renale già esistente

26 Trattamento dell ipertensione nell IRC Nei pazienti a basso rischio di progressione (proteinuria < 1g/24h) la PA da raggiungere deve essere pari a quello consigliato nella popolazione generale; mentre deve essere minore nei pazienti con proteinuria più elevata. E stato dimostrato che valori pressori di 125/75 mmhg sono sicuri e ben tollerati dai pazienti con ipertensione essenziale e con ipertensione e insufficienza renale. Quindi: FG ml/min - Proteinuria <1 g/24h : P.A. <140/85 mmhg - Proteinuria 1-3 g/24h : P.A. 125/75 mmhg - Proteinuria >3 g/24h : P.A. 125/75 mmhg FG < 25 ml/min - Proteinuria <3 g/24h : P.A. <140/85 mmhg - Proteinuria >3 g/24h : P.A. 125/75 mmhg

27 Trattamento dell ipertensione nell IRC Gli ACE-inibitori vanno considerati come farmaco di prima scelta nel trattamento dell ipertensione arteriosa nei pazienti con IRC (B). In attesa di ulteriori conferme i calcio-antagonisti vanno considerati come seconda linea di trattamento nei pazienti con IRC (C). Sembra ragionevole associare questi due farmaci quando la monoterapia non è sufficiente ad ottenere un adeguato controllo dei valori pressori (C).

28 IRC E IPERTENSIONE Il farmaco di scelta è l Ace-inibitore, anche nelle forme nondiabetiche Per valori di creatinina >3 mg/ml devono essere usati con cautela Riducono il rischio di CKD in ipertesi (diabetici e non) di circa 30%, indipendentemente dai valori di PA; tale effetto è più evidente in pazienti con proteinuria > 500 mg/24 ore (Ann Int Med, 2001) Ramipril ha dimostrato di ridurre significativamente la progressione del danno renale anche in pazienti con proteinuria > 300 mg/24 ore (AASK Study, JAMA, 2001) UK CKD Guidelines, 2005

29 Trattamento con farmaci ipolipidemizzanti L iperlipidemia si verifica comunemente in associazione ad una proteinuria superiore a 3 g/die. Non sono tuttavia noti studi a lungo termine che abbiano valutato gli effetti del trattamento antilipemizzante. Alcuni studi hanno dimostrato che le statine sono efficaci nel diminuire la colesterolemia senza significativi effetti collaterali. Tuttavia, nessuno di questi studi ha dimostrato un effetto sulla proteinuria o sulla progressione dell IRC.

30 Trattamento con farmaci ipolipidemizzanti Il trattamento con farmaci antilipemizzanti non può essere raccomandato per rallentare la progressione delle nefropatie perché il numero degli studi attualmente a disposizione é insufficiente

31 Diete ipoproteiche nell IRC l adeguato introito proteico (e fosfati) riveste un ruolo importante permettendo: controllo dei livelli di urea, fosforo e paratormone controllo dell equilibrio acido-base (acidosi metabolica in particolare) mantenimento di stato nutrizionale soddisfacente possibile rallentamento della progressione dell IRA verso l uremia terminale l adeguamento prevede una riduzione dell introito 0,7 g /Kg PI di proteine e almeno 30 Kcal/KgPI/die (per i <60 anni 35 Kcal) sotto i 30 KcalPI/die il paziente va incontro a malnutrizione

32 Composizione della dieta suggerita in IRC PROTEINE 0,7/KgPI GLICIDI 60% delle calorie LIPIDI 30% delle calorie CALORIE > 35 KcalPI/die (nei <60 anni). >30 KcalPI/die (>60 anni) POTASSIO introito libero per VFG > 10mL/min

33 Diete ipoproteiche nell IRC Il ruolo delle diete ipoproteiche sulla progressione della malattia verso l uremia resta controverso le più recenti metanalisi forniscono indicazioni in favore dell uso delle diete ipoproteiche - miglior controllo dell iperparatiroidismo secondario ed osteodistrofia uremica - miglior controllo dell acidosi metabolica E ancora indefinito se l intervento dietetico precoce è preferibile ad uno tardivo. Gli effetti metabolici, nutrizionali e sulla osteodistrofia indicherebbero che una restrizione precoce è opportuna.

34 OSTEODISTROFIA RENALE funzione renale iperfosfatemia 1,25(OH) 2 D 3 calcio ionizzato PTH Iperplasia paratiroidi Osteite fibroso-cistica Osteomalacia

35 Osteodistrofia renale La prevenzione dell iperfosforemia é uno dei cardini della terapia dell IR. L'uso delle diete ipoproteiche (e ipofosforiche) contribuisce un miglior controllo dell'iperparatirodismo secondario e dell'osteodistrofia uremica, con effetti indipendenti dai livelli di calcitriolo. Il ritorno a valori di fosforemia basali normali (fino a 4.5 mg/dl) può fare regredire molte delle alterazioni del metabolismo minerale, inclusa l ipocalcemia, l iperparatiroidismo ed il deficit di vitamina D. La modalità che permette il controllo della fosforemia dell IRC oltre la restrizione dell apporto di fosforo con la dieta é l uso di chelanti del fosforo alimentare. Uso dei sali di calcio (calcio carbonato, calcio acetato), che in aggiunta al controllo della fosforemia, aumentano la concentrazione plasmatica di calcio e contribuiscono così ulteriormente alla riduzione dell iperparatiroidismo.

36 Osteodistrofia renale Fosfati: mg/kg/die ( mg/die) Calcio: FG ml: calcio gluconato-lattato, 1g/die supplemento per os FG<20 ml/min (o in caso di acidosi metabolica marcata): calcio carbonato 2-3 g/die Vit. D: Utilità non ancora accertata specie nelle fasi precoci di IRC

37 Anemia e IRC Il livello di IRC al quale i pazienti diventano anemici é molto variabile, ma frequentemente si osserva per valori di FG <25-30 ml/min (FG misurata o calcolata con la formula di Cockroft-Gault), corrispondenti nell adulto di media taglia, a valori di creatininemia >2,5 mg/dl. In alcuni pazienti diabetici l anemia può comparire più precocemente (FG < 45 ml/min).

38 Anemia e IRC In pazienti anziani la riduzione della funzione renale (Clcrea < 50 ml/min) è il principale fattore correlato alla presenza di anemia, mediata dal deficit di EPO (studio NHANES III, Blood, 2004; studio InCHIANTI, Arch Int Med, 2005) Il trattamento con rhu EPO ( U/Kg/w sc) in pazienti pre-dialisi riduce la necessità di emotrasfusioni, migliora le performances funzionali e non peggiora la funzione renale (Cochrane Database Syst Review, 2005) La terapia marziale EV, associata ad EPO, riduce la necessità di emotrasfusioni in un terzo dei pazienti predialisi (Nephrol Dial Transplant, 2001)

39 Anemia e IRC Il trattamento con EPO dovrebbe essere considerato quando la concentrazione emoglobinica é consistentemente <11 g/dl in controlli ripetuti, e quando altre possibili cause di anemia sono state escluse (Raccomandazione C). E' considerata ottimale la correzione dell anemia secondaria a IRC mantenendo i valori di Hb nell intervallo g/dl (Ht 33-36%) La correzione parziale con EPO migliora la tolleranza allo sforzo, le funzioni cerebrali, cardiache, qualità di vita. Inoltre riduce l ospedalizzazione e la mortalità

40 Anemia IRC - Ferro La carenza di ferro é il principale fattore limitante l efficacia dell EPO.. La supplementazione di ferro migliora sensibilmente l eritropoiesi a parità di posologia dell EPO. Il fabbisogno di ferro adeguato alle esigenze del singolo paziente é la somma del ferro richiesto per la sintesi dell Hb in tutti i globuli rossi prodotti giornalmente dal midollo, più la quantità necessaria per compensare le perdite.

41 Anemia IRC - Ferro Iniziare terapia con EPO dopo che saturazione della transferrina (TSAT) > 20% e ferritina >100 µg/l. Prima di considerare un paziente resistente alla terapia con EPO dovrebbero essere raggiunti livelli di TSAT =30-40% e di ferritina = µg/l. Non dovrebbero essere stabilmente superate TSAT > 50% e ferritina >500 µg/l. Determinare TSAT e ferritina ogni mese nella fase di induzione della terapia con EPO ed ogni 3 mesi nella fase di mantenimento. Sospendere la terapia marziale 2 settimane prima dei controlli ematici

42 Modalità di supplementazione del Ferro La supplementazione per via orale (200 mg/die 1 ora prima o due ore dopo i pasti) é risultata insufficiente a rifornire le quantità richieste nella maggior parte dei pazienti uremici in dialisi extracorporea e nelle fasi di induzione della terapia con EPO. Un tentativo con terapia marziale per via orale é giustificato nei pazienti in terapia conservativa. In caso di mancata risposta entro due mesi (aumento di TSAT e ferritina, aumento di Hb a parità di EPO o mantenimento dello stesso livello di Hb riducendo la dose di EPO) e durante la fasi di induzione con EPO in tutti i pazienti che non siano in condizioni di sovraccarico marziale é indicata la supplementazione di ferro per via endovenosa.

43 Modalità di supplementazione del Ferro Le modalità di supplementazione marziale ev dipendono dal tipo di prodotto a disposizione. In generale più la molecola è piccola e lineare e il legame é di tipo ionico (es. gluconato, PM 446 D) più facile e rapida é l idrolisi e quindi la potenziale tossicità da sovrasaturazione della transferrina. Somministrare 150 mg/settimana di ferro nella fase di induzione della terapia con EPO. Somministrare mg/settimana nelle fasi di mantenimento. Non superare mg/dose con prodotti a base di sali a basso peso molecolare. Diluire il prodotto in fisiologica ottenendo una concentrazione finale <1 mg/ml.

44 Somministrazione EPO EPO dovrebbe essere somministrata sottocute. La dose iniziale dovrebbe essere di IU/Kg/settimana (tipicamente settimana). Mantenere a lungo termine la concentrazione di Hb prossima all obiettivo Hb g/dl. La dose mediana di mantenimento di EPO in una popolazione non selezionata di pazienti che ricevono EPO sottocute é < 125 IU/Kg/settimana. La più bassa dose efficace é circa 50/IU/kg/sett, con il 90% dei pazienti che ricevono < 300 IU/Kg/sett. Posologie superiori definiscono una resistenza alla posologia standard o una patogenesi mista dell anemia. Posologie inferiori sono probabilmente inefficaci.

45 Indicatori di trattamento sub-ottimale dei pazienti con IRC a) Ritardato riconoscimento di insufficienza renale progressiva. b) Scarsità di interventi per rallentare la progressione: - Controllo pressorio - Uso di ACE inibitori - Restrizione proteica c) Presenza di complicanze dell IRC all inizio della terapia sostitutiva: - Malnutrizione - Anemia rilevante - Osteodistrofia grave - Complicanze metaboliche (acidosi) d) Rilevanti condizioni di comorbilità: - Complicanze cardiovascolari - Gravi complicanze diabetiche (retinopatia, neuropatia) e) Preparazione non ottimale del paziente alla terapia sostitutiva: - Inadeguata educazione del paziente e della sua famiglia - Scelta del tipo di terapia sostitutiva non adeguatamente informata - Ritardato posizionamento dell accesso per dialisi - Ritardato inizio della terapia dialitica

46 Cenni di terapia sostitutiva

47 Indicazioni e criteri per l inizio della terapia sostitutiva - VFGs < 10 ml/min -Oliguria (diuresi <200 ml/12h) - Anuria / oliguria estrema (diuresi <50 ml/12h) - Iperpotassemia (>6.5 meq/l) - Iperazotemia (BUN >100 mg/dl) - Grave acidosi (ph <7.1, HCO 3 - < 15 meq/litro) - Edema d organo (specialmente polmoni) clinicamente significativo - Sospetto interessamento uremico di organo (pericardite, encefalopatia, neuropatia/miopatia) - Severa e progressiva disnatriemia (>160 o <115 meq/l) - Ipertermia (>39.5 C) - Coagulopatie con indicazione alla somministrazione intensiva di emoderivati in pazienti con o a rischio di edema polmonare o ARDS.

48 Modalità di terapia sostitutiva Emodialisi Dialisi peritoneale Trapianto

49 Dialisi E una tecnica particolare che permette di depurare il sangue dalle sostanze tossiche che si accumulano in circolo quando il rene non è più in grado di svolgere tale funzione. Oggi sono disponibili due tecniche di dialisi: l emodialisi (tradizionale, emodiafiltrazione, emofiltrazione) la dialisi peritoneale

50 Emodialisi Di solito l emodialisi è eseguita tre volte alla settimana, per una durata media di 3-5 ore. L apparecchiatura utilizzata per l emodialisi viene comunemente denominata rene artificiale. Nel suo complesso tale apparecchiatura è costituita da: il filtro dializzante il circuito ematico extracorporeo il circuito del liquido di dialisi il monitor di controllo

51 Emodialisi

52 La Dialisi Peritoneale La dialisi peritoneale (DP) è un trattamento depurativo intracorporeo che sfrutta quale filtro il peritoneo. Questa membrana agisce come un filtro che rimuove le scorie dal sangue. Il peritoneo è formato da due superfici. All'interno di queste due superfici è introdotto il liquido di dialisi, che ha la capacità di sottrarre le scorie contenute nel sangue e l'acqua in eccesso. Le scorie e i liquidi in eccesso passano nella soluzione di dialisi che, dopo qualche ora, è rimossa dal corpo ed è raccolta in una sacca di drenaggio. A differenza dell'emodialisi, il paziente non ha bisogno di recarsi presso il centro dialisi autosomministrazione al domicilio

53 La Dialisi Peritoneale Il liquido di dialisi entra nella cavità peritoneale ("Riempimento") Mentre il fluido è nella cavità peritoneale, i liquidi in eccesso e gli scarti passano attraverso la membrana peritoneale nel fluido di dialisi ("Pausa") Dopo alcune ore il liquido di dialisi viene rimosso ("Drenaggio") e sostituto con un nuovo fluido.

54 Complicanze a lungo termine dell emodialisi Amiloidosi: deposizione di fibrille composte da b2-microglobulina nei tessuti periarticolari Patologia da accumulo di alluminio (osteomalacia, encefalopatia, anemia) Malnutrizione proteico-energetica (bioincompatibilità delle membrane dialitiche, stato infiammatorio cronico)

55 La terapia nelle fasi avanzate:

56 Aspettativa di vita negli anziani Anni da vivere Uomini Donne Età Robusto Intermedio Fragile Based on NCMS Life Tables of the United States 1997, Adapted from Walter LC and Covinsky KE. JAMA 2001:285;

57 REAL WORLD L età molto avanzata è un periodo di grande eterogeneità fisiologica (o fisiopatologica) Una popolazione di persone molto anziane è costituita da una mixture di soggetti che stanno invecchiando e di soggetti che stanno morendo. (Diehr P, Williamson J, Burke G, Psaty B. The aging and dying processes and the health of older adults. J Clin Epidemiol. 2002;55: ). Per tale motivo forse non dobbiamo seguire regole soltanto basate sull età (purtroppo è classica la prima domanda del Medico al Collega che propone il ricovero: quanti anni ha?).

58 COMMENTO Ai fini di trarre considerazioni e conclusioni, sia prognostiche che terapeutiche, sarebbe utile definire sottopopolazioni più omogenee tra i molto anziani, definendo potenziali categorie, in base all età, lo stato funzionale, mentale (cognitivoaffettivo) ed eventualmente alla comorbilità che permettano una stratificazione prognostica e quindi una indicazione di trattamento (ma anche di non trattamento) di un dato soggetto.

59 Prevalence of different health status conditions according to age groups Healthy/robust Disable/frail More disable/frail&/or dement Endstage Dying >80

60 Salute pre-morbosa Robusto Fragile Demente Fragile e demente Terminale Prolungamento della sopravvivenza (Longevous pathway of care) Mantenimento della funzione (Ameliorative pathway of care) Comfort (Palliative pathway of care) Gillick, 1994 Bercovitch, JAMDA 2002 Flaherty, JAGS 2002

61 vita funzione comfort Importanza della mortalità come obiettivo del trattamento Importanza dei sintomi come obiettivo del trattamento Robusto Intermedio Disabile lieve Disabile grave Dipendente Terminale Aspettativa di vita > 5 anni < 5 anni <2 anni <6 mesi

62 CONCLUSIONI L insufficienza renale cronica è una condizione comune nell adulto e nell anziano I progressi nella terapia delle principali malattie responsabili, diabete e ipertensione, rendono ragione dell aumento di incidenza di IRC, anche se tale aumento non si riflette sulla fase terminale della malattia Tutti i pazienti con queste malattie devono essere considerati a rischio di IRC (screening, calcolo GFR)

63 CONCLUSIONI Esistono farmaci con evidenza di efficacia nel ridurre incidenza e progressione di IRC (Aceinibitori) In tutti i pazienti vanno evitati i fattori in grado di peggiorare il danno (farmaci, disidratazione, ecc.) Vanno ricercate e trattate le possibili complicanze (anemia, osteodistrofia)

64 CONCLUSIONI La comorbilità nell IRC è significativa e influenza la mortalità le malattie infettive (infezioni, sepsi) sono caratteristiche delle fasi avanzate e dei pazienti più anziani Le principali cause (diabete, ipertensione), se ben controllate, possono modificare la storia clinica della malattia

65 CONCLUSIONI Dei soggetti ultraottantenni è verosimile che solo i primi due gruppi di pazienti (robusti/healthy e disabili lievi), che hanno maggiore aspettativa di vita, potranno beneficiarsi di un iter diagnostico completo (invasivo) e della terapia per l insufficienza renale cronica secondo le Linee Guida Internazionali (LONGEVOUS CARE). Il sottogruppo di soggetti moderatamente disabili potrà beneficiarsi di un percorso diagnostico semiinvasivo e di una terapia volta a migliorare la funzione (AMELIORATIVE CARE). Nei sottogruppi di anziani con grave disabilità o morenti non è indicata che un iter diagnostico minore e non invasivo e una esclusiva terapia sintomatica (PALLIATIVE CARE).

66 CONCLUSIONI Il nostro lavoro (di medici che si occupano di grandi vecchi) è quindi particolarmente difficile perché.. ci occupiamo di una popolazione eterogenea composta da vari sottogruppi, con finalità terapeutiche diverse, e quindi dobbiamo conoscere le linee guida per applicarle (in alcuni casi) ma avendo la cultura, la consapevolezza e l autorevolezza di non applicarle.. quando non ne ravvisiamo il beneficio (in termini di qualità e/o durata di vita) per quel singolo paziente.

67 Old Chinese saying. Good doctor relieve disease Better doctor cure disease Superior doctor prevent disease