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1 STUDIO DELL ASSE IL-33/ST2 NELLA PATOGENESI DEL CANCRO COLORETTALE NEI PAZIENTI CON RETTOCOLITE ULCEROSA Premio Ricerca SIMI Uliveto Loris R. Lopetuso MD, PhD Gastroenterological Area, Gastroenterological and Endocrino-Metabolical Sciences Department Universita' Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italy Department of Pathology Case Western Reserve University - School of Medicine, Cleveland, Ohio lopetusoloris@libero.it 1

2 IL-33 First known as nuclear factor from high endothelial venules (NF-HEV), is a new member of the IL-1 cytokine family known to promote Th2 responses Expression in non-hematopoietic and hematopoietic compartments Prototypic alarmin, passively released upon cellular damage, stress, or necrosis Signals local, innate immune responses Exogenous administration of IL-33 induces: Eosinophilia Splenomegaly Goblet cell hyperplasia and mucus production Increased serum levels of IL-5 and IgE Epithelial proliferation Schmitz et al., 2005; Pastorelli, et al., 2011; De Salvo, et al.,

3 Signaling of IL-1R family members IL-33 signaling Lopetuso et al.,

4 IL-33/ST2 axis and IBD IL-33 is upregulated in colonocytes of ulcerative colitis. Seidelin JB, et al. Immunol Lett 2010 Characterization of the novel ST2/IL-33 system in patients with inflammatory bowel disease. Beltran CJ, et al. Inflamm Bowel Dis 2010 Epithelial-derived IL-33 and its receptor ST2 are dysregulated in ulcerative colitis and in experimental Th1/Th2 driven enteritis. Pastorelli L, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2010 Interleukin-33 expression is specifically enhanced in inflamed mucosa of ulcerative colitis. Kobori A, et al. J Gastroenterol

5 Role of IL-1 cytokine family members in IBD and in GI-related cancers Lopetuso et al.,

6 IL-33 and ST2 mrna levels are increased in colitisinduced colorectal cancer (AOM/DSS model) Lopetuso et al.

7 IL-33 and ST2 mrna levels are increased in Apc min mice (model of ileal-specific adenoma) * * * De Salvo and Heaney et al.,

8 Expression of IL-33/ST2 in AOM/DSS model IL-33 ST2 Lopetuso et al.,

9 Expression of IL-33/ST2 in Apc min IL-33 ST2 De Salvo and Heaney et al.

10 Characterization of ST2+ cells by confocal microscopy and FACS analysis Lopetuso et al.

11 IL-33 and ST2 deficiency blocks polyp formation in AOM/DSS model WT IL- 33KO ST2KO NBI White light *** ** Lopetuso et al.

12 Exogenous IL-33 administration blocks polyp formation in Apc min De Salvo et al.

13 AIM To characterize the role of IL-33/ST2 axis in intestinal epithelial proliferation and differentiation, and contribution to the progression of early, inflammationdriven epithelial alterations that can lead to the development of CRC in UC patients 13

14 DISEGNO SPERIMENTALE Obiettivo Primario 1. Analizzare la prevalenza e le caratteristiche cliniche dei pazienti con RCU e lesioni displastiche/neoplastiche del colon-retto. Caratterizzare la popolazione dei pazienti con displasia/neoplasia e RCU che afferiscono presso la nostra IBD Unit. Questa analisi sarà effettuata distintamente sia in maniera retrospettiva che prospettica. 14

15 DISEGNO SPERIMENTALE Obiettivo Primario 2. Caratterizzare retrospettivamente l espressione e le alterazioni dell asse IL-33/ST2 associate con la progressione tumorale nei pazienti con RCU e lesioni displastiche/neoplastiche del colon-retto. Determinare retrospettivamente se l asse IL-33/ST2 giochi un ruolo essenziale nella proliferazione e differenziazione epiteliale mucosale che possono portare alla progressione delle lesioni displastiche verso il CCR nei pazienti con IBD. Subaim 2A. Caratterizzare l espressione dell asse IL-33/ST2 a livello mucosale nei diversi stadi di progressione tumorale. Subaim 2B. Immuno-localizzare e valutare il fenotipo specifico delle cellule esprimenti ST2 al microscopio confocale nelle lesioni ottenute dai pazienti con RCU e displasia/neoplasia. 15

16 DISEGNO SPERIMENTALE Obiettivo Primario 3. Caratterizzare prospetticamente l espressione e le alterazioni dell asse IL-33/ST2 associate con la progressione tumorale nei pazienti con RCU e lesioni displastiche/neoplastiche del colon-retto. Subaim 3A. Caratterizzare l espressione sierica e mucosale dell asse IL-33/ST2 associate alla progressione tumorale con RCU e lesione displastiche/neoplastiche del colon-retto. Subaim 3B. Identificare il fenotipo e la funzione specifica delle cellule ST2+ localizzate nella mucosa intestinale dei pazienti con RCU e/o displasia/neoplasia del colon al citofluorimetro. 16

17 RILEVANZA SCIENTIFICA DEI RISULTATI ATTESI Validazione del ruolo dell asse IL-33/ST2 nella sequenza colite cronicadisplasia-carcinoma sfruttando al massimo il registro dei pazienti che afferiscono presso la nostra IBD Unit. Studio della prevalenza della progressione neoplastica nei pazienti italiani con RCU. Identificazione di nuovi meccanismi d azione e target diagnostico/terapeutici che possano migliorare la gestione dei pazienti con CCR associato a RCU. 17

18 Acknowledgements Department of Internal Medicine, Gastroenterology Division Prof. Antonio Gasbarrini Franco Scaldaferri Valentina Petito Department of Pathology Prof. Theresa T. Pizarro Carlo De Salvo Derek W. Abbott Luca Pastorelli Wendy Goodman Silviu Locovei Benedetta Mattioli Sara Omenetti Xiao Ming Wang Digestive Health Research Cent Prof. Fabio Cominelli Luca Di Martino 18