Sicurezza ed efficacia dei farmaci biologici nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali in gravidanza

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1 Editoriali Recenti Prog Med 2010; 101: -401 Sicurezza ed efficacia dei farmaci biologici nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali in gravidanza Antonio Tursi Riassunto. Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) colpiscono essenzialmente persone in giovane età. I farmaci biologici sono molto efficaci e sicuri nell indurre e mantenere la remissione in questi pazienti. Il presente editoriale riporta le attuali conoscenze sul tema, in corso di gravidanza. Parole chiave. Gravidanza, malattie infiammatorie croniche intestinali, terapia biologica. Summary. Safety and effectiveness of biologics in treating inflammatory bowel diseases in pregnancy. Inflammatory Bowel Diseases (IBD) affect mainly younger people. Biologic therapies are safe and effective in inducing and maintain remission in that patients. We reviewed herein the current knowledge about the safety and the effectiveness of biologic therapies in managing pregnant IBD patients. Key words. Biologic therapy, inflammatory bowel diseases, pregnancy. Introduzione I rapporti che intercorrono tra le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) e la gravidanza sono molto complessi e non sono ancora stati completamente chiariti. Dal momento che considerazioni etiche impediscono di condurre studi randomizzati e controllati nelle gravide, la maggior parte delle informazioni attualmente disponibili derivano da studi retrospettivi. Sappiamo che le MICI presentano il picco principale di incidenza tra 15 e 25 anni. Di conseguenza, molte domande sorgono spontanee nelle donne di questa età riguardo al loro desiderio di procreazione: potrò rimanere incinta? E se sì, quando? Dovrò modificare la terapia durante la gravidanza? Di conseguenza, il confronto tra medico e paziente, con corretto counselling da parte dello specialista, si rende necessario ancorché doveroso. Un ulteriore problema insorto negli ultimi anni nella gestione delle pazienti gravide affette da MI- CI è stato il rapido sviluppo di nuovi farmaci per queste patologie, in particolare dei farmaci biologici. L efficacia e i possibili rischi in gravidanza di molti dei farmaci tradizionali, dal 5-ASA agli steroidi e agli immunosoppressori, sono ormai ben conosciuti, mentre l utilizzo dei farmaci biologici in gravidanza è a tutt oggi oggetto di dibattito. In particolare, sono sotto osservazione l effetto di questi farmaci sul corretto sviluppo del sistema immunitario neonatale, nonché l ipotesi che queste molecole possano essere secrete con il latte materno, con tutti gli eventuali rischi connessi. Effetto delle malattie infiammatorie croniche intestinali sulla gravidanza Gli studi effettuati prima della comparsa dei farmaci biologici hanno documentato un aumento di eventi avversi perinatali nelle donne affette da MICI. La malattia di Crohn (MC), specialmente se in fase attiva, è associata ad un ridotto peso alla nascita ed a un aumentato rischio di parto pretermine e di parto cesareo 1. In uno studio caso-controllo, Bush et al. 2 hanno confrontato 116 gravide con MICI con controlli, non trovando alcuna differenza tra complicanze preparto, inclusa l ipertensione cronica, l iperemesi gravidica, il parto pre-termine o la pre-eclampsia. Tuttavia, le pazienti con MICI presentavano un più elevato rischio di parto pre-termine (32% vs 24%, p=0,002), di corio-amnionite (7% vs 3%, p=0,04), e di parto cesareo (32% vs 22%, p=0,007). Le complicanze neonatali, tra cui il ridotto peso alla nascita, l immaturità alla nascita, la ridotta crescita intrauterina, il basso indice di Apgar alla nascita e le anomalie congenite risultavano presenti nella stessa percentuale in entrambi i gruppi. L analisi dei sottogruppi mostrava un più basso rischio di ridotto peso alla nascita nelle pazienti precedentemente sottoposte a chirurgia per la malattia, nella malattia in remissione e nella MC, piuttosto che nella colite ulcerosa (CU). Il controllo dell attività di malattia prima del concepimento e durante la gravidanza è quindi il momento chiave per la salute materna e fetale. Servizio di Gastroenterologia Territoriale, DSS 4 Barletta, ASL BAT, Andria. Pervenuto il 6 aprile 2010.

2 A. Tursi: Sicurezza ed efficacia dei farmaci biologici nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali in gravidanza Diversi autori hanno valutato quali potevano essere i fattori di rischio per una gravidanza sfavorevole nelle pazienti gravide con MICI. L attività di malattia durante la gravidanza era il fattore di rischio più importante per una evoluzione favorevole della gravidanza stessa. Una metanalisi pubblicata nel 2007 ha valutato l influenza delle MICI sulla gravidanza, con la completa revisione di 12 studi che soddisfacevano gli scopi della ricerca 3. La metanalisi ha valutato 1953 donne gravide con MC, 1113 con CU, e controlli. È emerso che le donne affette da MICI presentano un rischio aumentato di 1,87 volte di parto prematuro (cioè prima della 37 a settimana, p<0,001), un rischio più che doppio di basso peso alla nascita (meno di 2500 g, p<0,001); un rischio aumentato di 1,5 volte di parto cesareo (p<0,001), ed un rischio di 2,37 volte di anomalie congenite (p<0,001). Tuttavia, questo studio non è riuscito ad identificare quali donne con MICI sono a più elevato rischio di eventi avversi, anche se gli autori concludono con il consiglio di considerare le donne con MICI che vanno incontro ad una gravidanza come un gruppo ad alto rischio. Inoltre, una serie di bias di valutazione dello studio ne limita il messaggio finale: ad esempio, la valutazione complessiva che documenta un incremento del rischio di anomalie congenite durante la terapia (senza differenziare tra uso di 5-ASA, di azatioprina e di anti-tnfα), oppure la mancata valutazione dell attività di malattia sul decorso della gravidanza. L effetto della gravidanza sull attività di malattia nella colite ulcerosa è correlato con lo stato di malattia al momento del concepimento. Se il concepimento avviene durante un periodo di remissione della malattia, il 79-80% delle pazienti rimarrà in remissione durante tutta la gestazione 4. Il tasso di recidiva di malattia durante la gravidanza è simile a quello delle pazienti non gravide, ma se la recidiva è severa può influenzare negativamente l evoluzione della gravidanza 4. Contrariamente a quanto precedentemente ritenuto, il primo trimestre non è il periodo in cui la malattia può recidivare più facilmente 1, così come il rischio di recidiva nel post-partum è legato all attività di malattia al termine della gravidanza. Una malattia attiva al momento del concepimento è associata ad una prognosi peggiore. Nel 50-70% delle pazienti, la malattia o decorrerà cronicamente attiva (24% delle pazienti) oppure peggiorerà, e solo in 1/3 delle pazienti la malattia tenderà alla remissione 1,4. L evoluzione della MC durante la gravidanza è molto simile a quello della CU. Se il concepimento avviene durante un periodo di remissione, la malattia può rimanere quiescente nel 70% delle pazienti, per cui l evoluzione è simile a quella delle pazienti con MC non gravide 1. Alcuni suggeriscono che possa addirittura esserci un miglioramento dei sintomi durante la gravidanza 1. La recidiva di malattia può comunque presentarsi specialmente nel primo trimestre e nel puerperio 5. Se invece abbiamo una malattia attiva al momento del concepimento, circa 1/3 delle pazienti andrà incontro a cronicizzazione, 1/3 lamenterà peggioramento e solo 1/3 andrà incontro a remissione 4. Le donne che presentano il primo episodio di MICI durante la gravidanza presentano un elevato rischio di parto pre-termine o di neonato con basso peso 4. Il primo episodio di ospedalizzazione per CU durante la gravidanza è anche associato a più elevato rischio di parto pre-termine 5. Tuttavia, molti dei parti pre-termine avvengono dopo la 35 a settimana gestazionale e quindi con una prognosi neonatale più favorevole 1. L attività di malattia non sembra incrementare il rischio di malformazioni congenite né di mortalità perinatale, così come le MICI non sembrano essere associate ad alcune tipiche complicanze della gravidanza, quali l ipertensione o la proteinuria 1. Per quanto concerne l abitudine al fumo, le gravide fumatrici con MC presentano un rischio sostanzialmente più elevato di parto pre-termine e di basso peso alla nascita 5, motivo per cui queste pazienti dovrebbero essere attivamente incoraggiate a smettere di fumare. Al contrario, la prevalenza di fumatori tra i pazienti affetti da CU è più bassa rispetto alla popolazione generale 5. Inoltre, il fumo non sembra influenzare negativamente il decorso della gravidanza nelle pazienti affette da CU 5, probabilmente per il ben conosciuto effetto positivo della nicotina sul decorso della CU. Questi risultati supportano quindi le attuali linee-guida, che confermano come il mantenimento della remissione durante la gravidanza sia essenziale per una felice conclusione della stessa 6. Di conseguenza, le donne gravide con MICI dovrebbero essere trattate con la stessa aggressività terapeutica di quando non sono in gravidanza. I farmaci nelle malattie infiammatorie croniche intestinali La CU e la MC sembrano essere due diverse entità cliniche, che sono parzialmente correlate a differenti disfunzioni del sistema immunitario. Si ritiene che la MC sia legata ad una over-espressione delle cellule T helper (Th) con quadro citochinico 1, con la produzione di citochine, come il TNFα, che stimolano l immunità cellulo-mediata con conseguente infiammazione transmurale della parete intestinale 7. Al contrario, si ritiene che la CU si sviluppi in conseguenza di una disfunzione del sistema immunitario che coinvolge il sistema citochinico Th 2. Tuttavia, una iperespressione del TNFα è stata ben documentata anche nei pazienti con CU. I farmaci generalmente usati nel trattamento delle MICI non causano alterazioni della fertilità.

3 Recenti Progressi in Medicina, 101 (), ottobre 2010 Tabella 1. Classificazione dei farmaci in gravidanza secondo la Food and Drug Administration statunitense. Categoria dei farmaci A B C D X Definizione Studi adeguati e ben controllati in pazienti gravide non hanno dimostrato un aumentato rischio per il feto. Studi condotti su animali non hanno dimostrato pericolosità per il feto; tuttavia, assenza di studi adeguati e ben controllati nelle donne gravide oppure studi condotti su animali hanno dimostrato eventi avversi sul feto, ma studi controllati e ben condotti sulle donne gravide non hanno evidenziato un incremento del rischio per il feto. Studi condotti su animali hanno dimostrato eventi avversi per il feto, e non esistono studi ben controllati nelle donne gravide oppure non esistono studi su animali e non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle dome gravide. Studi adeguati e ben controllati o osservazionali in donne gravide hanno dimostrato un aumento dei rischi per il feto. Tuttavia, I benefici derivanti dalla terapia possono essere superiori ai potenziali rischi. Studi adeguati e ben controllati o osservazionali, negli animali o nelle donne gravide, hanno dimostrato una chiara evidenza di anomalie fetali. L uso di questi farmaci è quindi controindicato nelle donne gravide o in quelle che vogliono pianificare una gravidanza. L azatioprina non altera, in vitro, il tasso di fertilità 5, mentre la sulfasalazina causa una ridotta fertilità nell uomo, di tipo dose-dipendente e reversibile alla sospensione, dovuta alla riduzione del numero di spermatozoi ed alla loro motilità 5. Il metotrexate, che si distribuisce ampiamente nei tessuti, permane nel fegato fino a 116 giorni dopo la sua sospensione. Poiché gli studi di mutagenesi hanno dimostrato un effetto teratogeno, questo farmaco non dovrebbe essere utilizzato negli uomini 5, con un periodo di sospensione di almeno 4 mesi prima di programmare un concepimento. Molti pazienti e medici di medicina generale credono erroneamente che le pazienti gravide con MICI non dovrebbero assumere alcun farmaco. Tuttavia, la gran parte dei farmaci usati nelle MI- CI sono sicuri per l evoluzione della gravidanza. Inoltre, il rischio che corre il feto con una malattia costantemente attiva è sicuramente superiore a quello legato ai farmaci assunti per mantenere la malattia sotto controllo. La valutazione dei farmaci da utilizzare in gravidanza è basata sulle indicazioni della Food and Drug Administration statunitense, che suddivide i farmaci in varie categorie (tabella 1 a: assolutamente sicuro; b: sicuro; c: sufficientemente sicuro; d: abbastanza sicuro, ma con rischi che tuttavia sono compensati dai benefici; x: vietato). L uso dei farmaci per le MICI in gravidanza non fa eccezione a queste regole. La gran parte dei farmaci usati, dalla mesalazina ai corticosteroidi, agli immunosoppressori (con la sola, importante eccezione del metotrexate) è sufficientemente sicuro anche in gravidanza 1. Da alcuni anni, gli inibitori del TNFα si sono dimostrati in grado di modificare in senso drammaticamente positivo l evoluzione del quadro clinico delle MICI. Di conseguenza, è anche aumentata esponenzialmente la possibilità che giovani donne con MICI ed in trattamento con anti-tnfα desiderino una gravidanza. Vediamo quindi quali sono gli effetti sulla gravidanza degli anti-tnfα attualmente usati in gastroenterologia. La terapia biologica in gravidanza Il ruolo del TNFα nel garantire l impianto dell embrione, nello sviluppo fetale e nell induzione del parto è ben conosciuto. Il TNFα controlla la produzione dell acido arachidonico attraverso l attivazione della ciclo-ossigenasi. In seguito, il TNFα svolge un ruolo importante nell impianto dell embrione e nella permeabilità vascolare. La produzione del TNFα è più bassa nel primo trimestre di gravidanza, ma incrementa progressivamente fino a raggiungere il livello più elevato al momento del parto 8. Questi alti livelli di TNFα si sono dimostrati importanti nell induzione del parto poiché fanno aumentare le contrazioni uterine. La gran parte dei farmaci biologici usati nelle MICI sono di classe IgG1 (tabella 2 alla pagina seguente). Ed è importante notare come le immunoglobuline di classe G (IgG) sono la principale classe di immunoglobuline che trasportano l immunità materna al feto, e che attraversano facilmente la placenta 9. Tra queste, le IgG1 sono quelle maggiormente implicate in questo trasferimento immunitario, seguite dalle IgG4, dalle IgG3, e quindi dalle IgG2. L impiego dei farmaci anti-tnfα nelle pazienti gravide con MICI deve quindi tenere necessariamente in conto queste dinamiche anticorpali e il ruolo del TNFα nell evoluzione della gravidanza. È, inoltre, da considerare che gran parte della letteratura che riguarda l uso degli anti-tnfα in gravidanza deriva da studi condotti sull artrite reumatoide, poiché i dati sull uso nelle MICI sono essenzialmente di tipo casistico e solo recentemente cominciano a comparire studi prospettici. Infine, è da tenere presente che risultati attualmente in nostro possesso riguardano essenzialmente l infliximab (IFX), stante anche il suo uso da più anni, mentre le informazioni derivanti dall azione di altri anti-tnfα in gravidanza sono assai scarse.

4 A. Tursi: Sicurezza ed efficacia dei farmaci biologici nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali in gravidanza Tabella 2. Tipo, modalità di somministrazione, proprietà ed indicazioni dei farmaci biologici attualmente in uso nelle malattie infiammatorie croniche intestinali. Molecola (nome commerciale) Modalità di somministrazione e dose raccomandata nei pazienti adulti con IBD Infliximab (Remicade ) Infusione endovenosa di 5 mg/kg a 0,2, settimane, quindi ogni settimane in mantenimento Adalimumab (Humira ) Infusione sottocutanea di 10 mg alla settimana, 0, 0 mg alla settimana 2, quindi 40 mg ogni 2 settimane in mantenimento Certolizumab pegol (Cimzia ) Infusione sottocutanea di 400 mg alla settimana 0, 2 e 4, quindi ogni 4 settimane in mantenimento Proprietà e meccanismo d azione Anticorpo monoclonale chimerico anti-tnfα Anticorpo monoclonale umanizzato anti-tnfα Anticorpo anti-tnfα ricombinante, con frammento Fab umanizzato legato ad una molecola di PEG Indicazioni registrate Artrite reumatoide Malattia di Crohn di adulti e bambini (dai anni) Colite ulcerosa Psoriasi a placche Artrite psoriasica Spondilite anchilosante Malattia di Crohn dell adulto Artrite reumatoide Psoriasi a placche Artrite psoriasica Spondilite anchilosante Malattia di Crohn dell adulto INFLIXIMAB Infliximab (IFX) è un anticorpo monoclonale chimerico di classe IgG1 diretto contro il TNF-a, la citochina proinfiammatoria chiave nella malattia di Crohn ed in altre malattie infiammatorie come l artrite reumatoide e la psoriasi 10. Infliximab si lega al TNF solubile nella mucosa intestinale, neutralizzandone gli effetti. Esso si lega anche al recettore di membrana per il TNF, favorendo, in vitro, la distruzione delle cellule immunitarie mediante un meccanismo di tossicità cellulare anticorpo-dipendente, e inducendo l apoptosi delle cellule T. Il legame al recettore di membrana sembra particolarmente importante per l effetto long-term del farmaco, dato che permette un persistente effetto apoptotico sulle cellule T attivate 10. Questo anticorpo ha avuto indicazione dapprima nella malattia di Crohn da parte della Food and Drug Administration statunitense nel 1998, mentre successivi studi hanno dimostrato l efficacia dell infliximab anche nel trattamento della colite ulcerosa 10. L infliximab è attualmente classificato come un farmaco di classe B per la gravidanza. I dati sulla sua sicurezza durante la gravidanza derivano essenzialmente dall artrite reumatoide. INF Safety Database ha valutato l effetto dell IFX sulla gravidanza di 96 donne, esposte sia direttamente sia indirettamente al farmaco, senza documentare alcun rischio aumentato di aborto, di complicanze neonatali o malformazioni congenite. Il registro TREAT 11 continua a tutt oggi a monitorare i paziente sottoposti a trattamento con IFX. Anche in questo caso non sono a tutt oggi registrati aumenti di aborti spontanei, di complicanze neonatali o di malformazioni congenite nelle donne gravide esposte all IFX rispetto ai controlli. Dati più recenti riguardano l uso intenzionale di IFX durante la gravidanza, nel tentativo di mantenere la remissione della malattia. I dati clinici attualmente disponibili 12,13 hanno evidenziato che non c è alcun aumento di rischio di malformazioni congenite, ritardata crescita intrauterina, malformazioni congenite o basso peso gestazionale alla nascita nelle donne affette da MC e sottoposte a trattamento con IFX durante la gravidanza. Una domanda che ci si pone è se continuare o meno a trattare le pazienti con IFX durante tutta la gravidanza. Una recente rassegna 14 consiglia la sospensione dell IFX nel 3 trimestre di gravidanza, onde evitare rischi ulteriori per il feto. Tuttavia questi suggerimenti sembrano essere in contrasto con le posizioni dell American Gastroenterological Association 6, ed il momento della sospensione o meno del farmaco è tutt ora argomento di vivace dibattito all interno della comunità degli specialisti. ADALIMuMAB Adalimumab è un anticorpo monoclonale di classe IgG1di origine completamente umana, specificamente diretto verso il TNF umano, impiegato nel trattamento della malattia di Crohn e della patologia reumatologica. Diversamente dall infliximab, esso può essere autosomministrato dal paziente mediante iniezione sottocutanea. L efficacia clinica e la sicurezza dell adalimumab nella trattamento della malattia di Crohn moderata-severa è stata dimostrata da alcuni studi cardine 10. L adalimumab è classificato come farmaco di categoria B per l uso in gravidanza. Piccoli studi sperimentali sugli animali, in particolare sulle scimmie, non hanno dimostrato severi effetti collaterali.

5 400 Recenti Progressi in Medicina, 101 (), ottobre 2010 Tuttavia, i dati sull uso in gravidanza di questo farmaco sono più limitati rispetto all infliximab, specialmente nelle pazienti con MICI. Ci sono poche segnalazioni sull uso dell adalimumab in gravidanza nelle donne con malattia di Crohn 15,16, ma esse ne hanno sempre documentata la sicurezza. Se ci rifacciamo al British Society for Rheumatology Biologics Register, possiamo notare come, malgrado i casi raccolti siano molto pochi, anche per l artrite reumatoide non sono riportati rischi sull uso dell adalimumab in gravidanza 17. Dati derivanti dalla Organisation of Teratology Information Specialists (OTIS) sul trattamento delle malattie autoimmuni in gravidanza (artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrite psoriasica, psoriasi), presentati all American College of Gastroenterology nel , registravano, a quell epoca, 19 donne con gravidanza insorta sotto trattamento con adalimumab. Un ulteriore registro di safety sull adalimumab è stato successivamente creato, con l arruolamento di 32 donne che non rientravano nei criteri di arruolamento dell OTIS. Anche in questo caso non sono riportati rischi sull uso dell adalimumab in gravidanza 18. Secondo questi dati, non è stata riscontrata quindi alcuna differenza in termini di gravidanza a termine, di aborto spontaneo o di parto pretermine tra le donne in trattamento con adalimumab rispetto al gruppo di controllo. È tuttavia da registrare, in un caso di gravidanza gemellare con esposizione all adalimumab nel primo trimestre, l aborto spontaneo di uno dei gemelli nel primo trimestre e il parto pretermine dell altro gemello per displasia congenita dell anca. CERToLIzuMAB Il Certolizumab pegol è un anticorpo monoclonale anti-tnfα con il frammento Fab di origine umana e legato ad una molecola di polietilen-glicole (PEG), con alta capacità di legare sia il recettore di membrana per il TNFα sia il TNFα circolante. La peghilazione della molecola permette un emivita del farmaco di circa 2 settimane, consentendone la somministrazione ogni 4 settimane. La differenza fondamentale rispetto all infliximab ed all adalimumab è che in questa molecola la sola parte umanizzata è il frammento Fab e non l intero anticorpo IgG1. Dal momento che non contiene una porzione Fc umanizzata, tale anticorpo non provoca citotossicità complemento-dipendente, né tossicità cellulare anticorpo-dipendente, così come non è in grado di incrementare l apoptosi cellulare, a differenza degli altri anticorpi anti-tnfα 19. Gli studi Precise I e Precise II, due trial randomizzati di fase III per valutare l efficacia del farmaco nella malattia di Crohn moderata-severa, hanno recentemente dimostrato che il certolizumab pegol è in grado di ridurre l attività di malattia in questi pazienti, ma non di ottenerne la remissione rispetto al placebo 10, così come non sembra più efficace del placebo nel mantenimento della remissione a 26 settimane 10. Dal momento che si tratta di un farmaco relativamente recente, i dati sull uso del certolizimab pegol in gravidanza sono molto scarsi, con un solo case-report attualmente pubblicato 20. È consigliata la sospensione del farmaco al 5 mese di gravidanza, anche se non è stata chiaramente dimostrata la trasmissione placentare e l escrezione nel latte materno. Studi sui ratti hanno dimostrato che, pur potendosi raramente localizzare nei tessuti fetali, il frammento Fab peghilato presenta livelli circolanti molti più bassi rispetto agli altri anticorpi anti-tnfα di classe IgG1. Questo potrebbe rappresentare un vantaggio teorico per il suo uso nelle gravide con MICI rispetto agli altri famrci biologici, ma ulteriori studi sono necessari per chiarire meglio tali caratteristiche. Conclusioni Le donne affette da MICI, in cui la malattia è in remissione al momento del concepimento, hanno le maggiori possibilità di condurre a termine positivamente la gravidanza con un feto normale. Uno dei più importanti vantaggi acquisiti nell ultimo decennio con l uso di nuovi farmaci è che se la donna è in remissione, la gravidanza può evolvere favorevolmente. La maggior parte dei farmaci attualmente in uso, dai derivati del 5-ASA agli immunosoppressori (con la sola, importante eccezione del metotrexate), sono sicuri ed efficaci in gravidanza. Per quanto riguarda l uso in gravidanza dei nuovi farmaci biologici, i dati attualmente a disposizione ci indicano come l infliximab sia sicuro in gravidanza. Malgrado manchino risultati di casistiche più corpose, anche l adalimumab ed il certolizumab sembrano essere farmaci efficaci in gravidanza, non essendo stato dimostrato alcun incremento del rischio per il feto, anche se i dati relativi al certolizumab pegol siano preliminari. D altro canto, il rischio che senza anti-tnfα la malattia possa peggiorare e, con essa, la gravidanza, privilegia i benefici di questi farmaci. La riluttanza delle pazienti ad assumere farmaci in gravidanza per paura di nuocere al nascituro appare infondata, anche perché rischi di gran lunga maggiori si corrono se si sospende la terapia. Le donne gravide con MICI dovrebbero essere sempre adeguatamente informate sul fatto che non la terapia farmacologica ma la sospensione della stessa, con possibile recidiva della malattia o con cronica attività, sono i fattori di rischio maggiori per la comparsa di problemi in gravidanza. Anche gli anti-tnfα sono un opzione terapeutica in queste pazienti, ricordando però che la decisione del trattamento va adottata caso per caso, basandosi sul grado di attività di malattia nella paziente gravida.

6 A. Tursi: Sicurezza ed efficacia dei farmaci biologici nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali in gravidanza 401 Bibliografia 1 Heetun ZS, Byrnes C, Neary P, O Morain C. Reproduction in the patient with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: Bush MC, Patel S, Lapinski RH, Stone JL. Perinatal outcomes in inflammatory bowel disease. J Matern Fetal Neonatal Med 2004; 15: Cornish J, Tan E, Teare J, et al. A meta-analysis on the influence of inflammatory bowel disease on pregnancy. Gut 2007; 56: Habal FM, Kapila V. Inflammatory bowel disease and pregnancy: evidence, uncertainty and patient decision-making. Can J Gastroenterol 2009; 23: Mahadevan U. Pregnancy and inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 2009; 38: Mahadevan U, Kane S. American Gastroenterological Association Institute Technical review on the use of gastrointestinal medications in pregnancy. Gastroenterology 2006; 131: Neissner M, Volk BA. Altered Th1/Th2 cytokine profiles in the intestinal mucosa of patients with inflammatory bowel disease as assessed by quantitative reversed transcribed polymerase chain reaction (RT-PCR). Clin Exp Immunol 1995; 101: Daher S, Fonseca F, Ribiero OG, et al. Tumor necrosis factor during pregnancy and at the onset of labor and spontaneous abortion. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999; 83: Kane SV, Acquah LA. Placental transport of immunoglobulins: a clinical review for gastroenterologists who prescribe therapeutic monoclonal antibodies to women during conception and pregnancy. Am J Gastroenterol 2009; 104: Sfikakis PP. The first decade of biologic TNF antagonists in clinical practice: lessons learned, unresolved issues and future directions. Curr Dir Autoimmun 2010; 11: Lichtenstein G, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn s disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: Tursi A. Effect of intentional infliximab use throughout pregnancy in inducing and maintaining remission in Crohn s disease. Dig Liver Dis 2006; 38: Mahadevan U, Kane S, Sandborn WJ, et al. Intentional infliximab use during pregnancy for induction or maintenance of remission in Crohn s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: Papa A, Mocci G, Bonizzi M, et al. Use of infliximab in particular clinical settings: management based on current evidence. Am J Gastroenterol 2009; 104: Vesga L, Terdiman JP, Mahadevan U. Adalimumab use in pregnancy. Gut 2005; 54: Jürgens M, Brand S, Filik L, et al. Safety of adalimumab in Crohn s disease during pregnancy: Case report and review of the literature. Inflamm Bowel Dis 2009 Dec 21 [Epub ahead of print]. 17 Hyrich KL, Symmons DP, Watson KD, et al. Pregnancy outcome in women who were exposed to anti-tumor necrosis factor agents: results from a national population register. Arthritis Rheum 2006; 54: Chambers CD, Johnson DL, Jones KL. Adalimumab and pregnancy outcome: the OTIS autoimmune diseases in pregnancy project. Am J Gastroenterol 2006; 101: S Stephens S, Brown DT, Nesbitt AM, Foulkes R. Lack of placental transfer and accumulation in milk of anti-tnf PEGylated Fab fragments in rats. Abstract ECCO March 2007 (poster presentation). 20 Oussalah A, Bigard MA, Peyrin-Biroulet L. Certolizumab use in pregnancy. Gut 2009; 58: 608. Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Antonio Tursi Via Torino, Andria (Barletta) antotursi@tiscali.it