GRAVIDANZA E GLOMERULONEFRITI

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1 Taormina aprile 2011 GRAVIDANZA E GLOMERULONEFRITI Claudio Pozzi Ospedale Bassini ICP Milano

2 Bibliografia ricca negli anni 80 e 90 Hayslett JP, Kidney Int 1984 Surian M et al, Nephron 1984 Katz AI et al, Am J Kidney Dis 1985 Abe S et al, Am J Obstet Gynecol 1985 Barcelo P et al, Kidney Int 1986 Imbasciati E et al, Am J Nephrol 1986 Packam DK et al, Clin Nephrol 1988 Packam DK et al, Q J Med 1989 Jungers P et al, Am J Kidney Dis 1991 Abe S et al, Clin Nephrol 1994 Jungers P et al, Lancet 1995 Alexopoulos E et al, Ren Fail 1996 Quali indicazioni sono emerse?

3 Sono state valutate retrospettivamente 360 donne con funzione renale normale e con diverse glomerulonefriti: 108 IgAN, 87 GNMP, 65 GNM, 61 MC e 39 GSF. Dopo l esordio della GN 171 donne hanno avuto gravidanze e 189 non ne hanno avute. L outcome considerato è stato il raggiungimento dell ESRD (creatininemia > 6 mg/dl o dialisi). Il follow-up medio è stato di 14 anni.

4 Donne con glomerulonefrite: sopravvivenza senza ESRD nel gruppo con e senza gravidanza con g. senza g. Jungers P et al, Lancet 1995

5 Donne con glomerulonefrite: sopravvivenza senza ESRD nelle ipertese e normotese Normotese con Ipertese senza senza La sopravvivenza renale è risultata correlata con l ipertensione e non con lo stato di gravidanza con Jungers P et al, Lancet 1995

6 Rischio di ESRD in base a: gravidanza, tipo di GN, ipertensione e proteinuria Jungers P et al, Lancet 1995

7 Conclusioni di Jungers la gravidanza non determina un decorso sfavorevole delle glomerulonefriti, a condizione che la funzione renale al concepimento sia normale o quasi normale Il rischio di una progressione verso l ESRD cambia a secondo del tipo di GN, e peggiora passando da GN membranosa, a GN IgA, GNMP, GSF. L ipertensione è il principale fattore predittivo di ESRD. La proteinuria ha importanza quando è in range nefrosico Jungers P et al, Lancet 1995

8 Glomerulonefriti e gravidanza Outcome materno (6 casistiche) GN Gravidanze Riduz. GFR Revers. Irrevers. Ipertensione Revers. De novo GSF 85 13% 5% 32% 10% GNM 110 3% 2% 22% 3% GNMP 165 6% 3% 20% 12% GNIgA % 2% 25% 12% GNMes 278 2% 3% 36% 7% Totale 906 8% 3% 27% 9% Imbasciati E, Am J Nephrol 1991 Jungers P, Kidney Int 1997

9 Effetto della glomerulonefrite sulla gravidanza (Jungers 2 anni dopo) Considerazioni generali: Le conseguenze sulla gravidanza non sono dovute al quadro istologico presente, ma al quadro clinico della donna all inizio della gravidanza. Jungers P et al, Kidney Int 1997

10 Quali sono le caratteristiche cliniche che influenzano la gravidanza? 1. Riduzione funzionale renale 2. Ipertensione arteriosa non controllata 3. Proteinuria nefrosica Jungers P et al, Kidney Int 1997

11 1. Riduzione funzionale renale In presenza di creatininemia > 1.4 mg/dl la perdita fetale (esclusi gli aborti) si osserva nel 7-31% delle gravidanze ed il parto pretermine in oltre il 70% delle gravidanze. In presenza di creatininemia > 1.4 mg/dl la preeclampsia si osserva in oltre il 70% delle gravidanze. Il rischio di un peggioramento funzionale renale è elevato (21-50%) nelle gravide con creatininemia > 2.0 mg/dl, molto più elevato in quelle con creatininemia > 2.8 mg/dl. Jungers P et al, Kidney Int 1997

12 2. Ipertensione arteriosa non controllata La mortalità fetale è 2-3 volte maggiore nelle donne ipertese, rispetto alle normotese. La mortalità fetale è circa 10 volte maggiore quando l ipertensione è presente al concepimento o nel primo trimestre. Viceversa, un ipertensione tardiva, o nel contesto di una preeclampsia, non ha un impatto particolarmente negativo sulla sopravvivenza del feto. Jungers P et al, Kidney Int 1997

13 3. Proteinuria nefrosica La proteinuria nefrosica presente già nel primo trimestre, e accompagnata da marcata ipoalbuminemia, è un fattore importante di aborto, prematurità e IUGR. Viceversa, una sindrome nefrosica tardiva non determina significativi eventi avversi sulla gravidanza. Jungers P et al, Kidney Int 1997

14 Vi sono state novità importanti negli ultimi anni? Negli ultimi 10 anni sono stati pubblicati pochissimi articoli, che hanno portato nuove conoscenze circa il rapporto esistente fra glomerulonefriti e gravidanza. La sola GN che è stata oggetto di molta attenzione è stata la nefropatia lupica (decine di articoli negli ultimi anni). Tra le GN primitive, invece, vi sono stati articoli quasi solo sulla gravidanza nella GN IgA.

15 Talvolta le segnalazioni della letteratura costituscono motivo di confusione e non contribuiscono a fornire migliori informazioni sui rapporti fra glomerulonefrite IgA e gravidanza. Hypertension in Pregnancy 2010, 29: Increased risk of hypertension, proteinuria and preeclampsia in pregnant Saudi females with IgA nephropathy Waness A, Al Sayyari A, Salih SB, Al Shohaib S

16 Glomerulonefrite IgA e gravidanza Ipertensione Calo GFR Aumento proteinuria Complicanze fetali Imbasciati 268 grav. Waness 12 grav. 25% 12%? 41% 100% 100% 100% 0% Imbasciati E, Am J Nephrol 1991 Waness A, Hypertens Pregnancy 2010

17 AJKD 2010, 56: donne osservate in 35 Centri Italiani - Creatininemia < 1.2 mg/dl ed età < 35 anni donne con gravidanze e 87 senza gravidanze - Follow-up mediano: 10 anni

18 Caratteristiche basali nelle donne con e senza gravidanza Limardo M et al, AJKD 2010

19 Influenza della gravidanza sulla progressione della glomerulonefrite IgA no sì Riduzione del GFR nelle donne IgAN con (nero) o senza (grigio) gravidanza, in base alla presenza o assenza di ipertensione e di proteinuria > 1 gr/die Limardo M et al, AJKD 2010

20 Glomerulonefrite IgA e gravidanza Confronto outcome fetale Italia Imbasciati Limardo grav. normali (1991) (2010) Morte perinatale 2% 15% 3% Parto pretermine 6.8% 21% 10%

21 Dopo 30 anni dai primi lavori su gravidanza e glomerulonefriti cosa si può dire? Purtroppo, circa i rapporti fra gravidanza e glomerulonefriti primitive le conoscenze disponibili sono rimaste pressochè le stesse, per cui oggi (nel 2010) le indicazioni non sono cambiate.

22 Effetto della gravidanza sulla glomerulonefrite Considerazioni generali: 1. La proteinuria aumenta nel 50% dei casi 2. L ipertensione compare o si aggrava nel 25% dei casi Queste alterazioni si risolvono solitamente dopo il parto. August P and Vella J, UpToDate 2010

23 Effetto della gravidanza sulla funzione renale Donne con creatininemia < 1.5 mg/dl: Un peggioramento transitorio è possibile, mentre un permamente peggioramento della funzione renale si osserva in meno del 10% delle donne Donne con creatininemia di mg/dl Un peggioramento irreversibile si osserva in circa il 30-35% delle donne, ma questa percentuale sale al 50% se vi è un ipertensione non controllata August P and Vella J, UpToDate 2010

24 Quando eseguire una biopsia renale in gravidanza? La biopsia renale (posizione SALP) può essere eseguita prima della 32a settimana di gestazione in presenza di una insufficienza renale da causa non chiara o di una severa sindrome nefrosica senza diagnosi. August P and Vella J, UpToDate 2010

25 Effetto della riduzione funzionale renale sulla gravidanza La riduzione funzionale renale è il più importante fattore negativo di outcome fetale, soprattutto se associato a ipertensione. Inoltre, una creatininemia > 1.4 mg/dl si prematurità associa ad un rischio aumentato di e di preeclampsia (già nel secondo trimestre). August P and Vella J, UpToDate 2010

26 April Volume 22 - Issue 2

27 Molte caratteristiche dell adulto dipendono da ciò che accade in utero Negli ultimi 12 anni si è iniziato ad ipotizzare una relazione fra basso peso alla nascita ed ipertensione o malattie renali croniche in età adulta.

28

29 Evidenze negli adulti Uno studio australiano caso-controllo ha riportato che gli adulti con una malattia renale cronica avevano un alto rischio (3.9 volte aumentato) di essere nati con un peso inferiore a gr. (Salmi IA et al, Am J Kidney Dis 2008)

30 Relazione fra basso peso alla nascita e sviluppo tardivo di malattia renale METANALISI RISCHIO DI PROTEINURIA = + 81% RISCHIO DI DIALISI = + 58% RISCHIO DI IRC = + 79% White SL et al, AJKD 2009; 54:

31 Evidenze nei bambini Gli effetti renali del basso peso alla nascita non sono ancora presenti nei bambini. Infatti, nessuna differenza riguardo a funzione renale, proteinuria, microematuria ed ipertensione è stata trovata fra bambini di 9-12 anni con peso normale e peso basso alla nascita. (Rankow A et al, Pediatr Nephrol 2008; Haysom L et al, Am J Kidney Dis 2009)

32 Quali i meccanismi in gioco? FATTORI MATERNI: tutto ciò che causa IUGR (es. il fumo) o prematurità (es. GN). FATTORI PLACENTARI: alte resistenze placentari al doppler (es. preeclampsia). Fattori materni e placentari Basso peso alla nascita Ridotto numero di nefroni Vehaskari VM, Curr Op Ped 2010

33 SVILUPPO DEI NEFRONI NEL FETO La punta delle branche ureterali inducono le cellule mesenchimali ad aggregarsi (MA), trasformandosi in cellule epiteliali e dando origine all abbozzo del glomerulo L interazione fra gemma ureterale e mesenchima richiede l intervento di segnali biochimici comprendenti almeno 30 fattori (fattori di crescita, fattori trascrizionali, recettori ) E stato ipotizzato (Reidy KJ, 2009) che in caso di IUGR vi sia un disordine nei segnali biochimici, che determina una ridotta formazione di nefroni. Estensione della gemma ureterale (UB) nel mesenchima metanefrico Mesenchima Gemma ureterale Vehaskari VM, Curr Op Ped 2010

34 SVILUPPO DEI NEFRONI NEL FETO La NEFROGENESI è un processo che procede per strati concentrici, per cui i nuovi nefroni sono situati nello strato più esterno e quelli più maturi in profondità. Quando c è un ritardo di crescita, il rene fetale contiene nefroni completi, ma in numero ridotto. Nefroni più maturi Bagby SP, CJASN 2009; 4: 10

35 Rischio di sviluppare IRC in un individuo con adeguato numero di nefroni (A) e in un individuo con IUGR a basso numero di nefroni (B) Il rene umano completa la nefrogenesi alla 36 settimana Fattori post-natali Fattori pre-natali iperfiltrazione Più piccolo è il numero di partenza, prima uno raggiunge un livello criticamente basso e l IRC Vehaskari VM, Curr Op Ped 2010

36 Relazione fra peso fetale e numero totale di glomeruli (neonati, bambini e adulti) Studio autoptico su 56 soggetti Hoghson M et al, Kidney Int 2003; 63: 2113

37 Ipotetica relazione fra basso peso alla nascita (1054 gr) e sviluppo di GSF in 6 adulti (32 anni) Lesioni suggestive di GSF secondaria: lesioni in una minoranza di glomeruli (8.8%), lesioni sclerotiche periilari, glomerulomegalia, modesta fusione dei processi pedicillari. Hogdin J et al, CJASN 2009; 4: 71

38 Glomerulonefriti Gravidanza Basso peso fetale Glomerulosclerosi focale

39 CONCLUSIONI: quali sono le condizioni ottimali per la gravidanza in una donna con una glomerulonefrite? Creatininemia < 1.5 mg/dl Assenza di ipertensione arteriosa Proteinuria < 1 gr/die Il tipo istologico di glomerulonefrite non sembra avere importanza

40 CONCLUSIONI: quali sono le problematiche fetali emergenti per una gravida con glomerulonefrite? Basso peso alla nascita Rischio aumentato in età adulta? IRC? PA? GSF??

41 Grazie dell attenzione!

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