Sistemi percutanei di assistenza ventricolare temporanea per lo shock cardiogeno e la PCI ad alto rischio

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1 Sistemi percutanei di assistenza ventricolare temporanea per lo shock cardiogeno e la PCI ad alto rischio V A L U T A Z I O N E R A P I D A

2 La redazione del rapporto è a cura di Susanna Maltoni Agenzia sanitaria e sociale regionale dell Emilia-Romagna Antonella Negro Agenzia sanitaria e sociale regionale dell Emilia-Romagna Maria Domenica Camerlingo Agenzia sanitaria e sociale regionale dell Emilia-Romagna Valentina Pecoraro Agenzia sanitaria e sociale regionale dell Emilia-Romagna Questo documento va citato come Maltoni S, Negro A, Camerlingo M, Pecoraro V. Sistemi percutanei di assistenza ventricolare temporanea per lo shock cardiogeno e la PCI ad alto rischio. Valutazione rapida n. 3. Agenzia sanitaria e sociale regionale. Regione Emilia-Romagna. Bologna, dicembre Ringraziamenti Si ringraziano il professor Gianluca Calogero Campo (GCC) dell Azienda ospedaliero-universitaria di Ferrara, il dottor Gianni Casella (GC) dell Azienda USL di Bologna, il dottor Vincenzo Guiducci (VG) dell Azienda USL di Reggio Emilia e il dottor Paolo Magnavacchi (PM) dell Azienda USL di Modena per la collaborazione fornita ai fini della definizione del razionale della tecnologia, degli esiti clinici da valutare, delle tecnologie di confronto e della popolazione potenzialmente eleggibile a livello regionale al trattamento con i sistemi di assistenza ventricolare percutanei temporanei per le indicazioni valutate. Redazione e impaginazione a cura di Federica Sarti - Agenzia sanitaria e sociale regionale dell Emilia-Romagna gennaio 2019 Copia del documento può essere scaricata dal sito Internet Chiunque è autorizzato per fini informativi, di studio o didattici, a utilizzare e duplicare i contenuti di questa pubblicazione, purché sia citata la fonte.

3 INDICE ABBREVIAZIONI 5 PREMESSA 7 RIASSUNTO DELLA VALUTAZIONE 9 RAZIONALE DELLA TECNOLOGIA 19 QUESITI DI RICERCA 21 DESCRIZIONE E CARATTERISTICHE TECNICHE DELLA TECNOLOGIA 23 Attuale diffusione della tecnologia 28 Sistemi percutanei di supporto ventricolare (pvad) e tariffa DRG 29 PROBLEMA CLINICO E ATTUALE UTILIZZO DELLA TECNOLOGIA 31 Condizione clinica oggetto della valutazione 31 Trattamento standard della condizione clinica 33 Stima del numero di pazienti destinatari della tecnologia 34 VALUTAZIONE DEGLI ESITI DI EFFICACIA, SICUREZZA E PERFORMANCE TECNICA 37 Risultati della ricerca della letteratura secondaria 38 Risultati della ricerca della letteratura primaria 42 Risultati della consultazione delle banche dati di dispositivo-vigilanza 52 Studi in corso 53 DISCUSSIONE E CONCLUSIONI 55 REFERENZE 57 DISCLAIMER 67 (continua)

4 APPENDICI 69 Appendice 1. Appendice 2. Sistemi di assistenza ventricolare percutanei (pvad) temporanei registrati nella banca dati dispositivi medici del NSIS 71 Sistemi di assistenza ventricolare percutanei (pvad) temporanei: consumi Appendice 3. Strategia di ricerca della letteratura scientifica 75 Appendice 4. PRISMA flow (letteratura primaria e secondaria) 79 Appendice 5. Documenti di letteratura secondaria che hanno valutato i sistemi di assistenza ventricolare percutanei (pvad) temporanei nei pazienti con shock cardiogeno o sottoposti a PCI ad alto rischio 81 Appendice 6. Qualità degli studi inclusi 95 Appendice 7. Forest plot. Impiego di pvad nel trattamento dello shock cardiogeno 99 Appendice 8. Tabella riassuntiva degli studi in corso 101

5 ABBREVIAZIONI ASSR CA CABG CNEDiMTS CRDM CVA DM EACTS ESC EV HERC HTA IABP IFU IMA IQR LVEF MAE MACE MCS MOF NICE NSIS NSTEMI PCI Agenzia sanitaria e sociale regionale dell Emilia-Romagna corrente alternata coronary artery bypass graft [bypass aorto-coronarico] Commission nationale d évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé Commissione regionale dispositivi medici accidente cerebro-vascolare dispositivo medico European Association for Cardio-Thoracic Surgery European Society of Cardiology endovena Health Evidence Review Commission health technology assessment intra-aortic balloon pump [contropulsatore aortico] instructions for use [istruzioni per l uso] infarto miocardico acuto interquartile range [range interquartile] left ventricular ejection fraction [frazione di eiezione ventricolare sinistra] major adverse events [eventi avversi maggiori] major adverse cardiac events [eventi avversi cardiovascolari maggiori] mechanical circulatory support [supporto meccanico circolatorio] multi-organ failure [insufficienza multiorgano] National Institute for Health and Care Excellence nuovo sistema informativo sanitario non ST-elevation myocardial infaction [infarto miocardico senza elevazione del tratto ST] percutaneous coronary intervention [intervento di rivascolarizzazione coronarica percutanea] (continua) 5

6 plvad pvad SAE SC SCA STEMI TIA VA-ECMO percutaneous left ventricular assist device [dispositivo percutaneo di assistenza ventricolare sinistra] percutaneous ventricular assist device [dispositivo percutaneo di assistenza ventricolare] serious adverse events [eventi avversi seri] shock cardiogeno sindrome coronarica acuta ST-elevation myocardial infaction [infarto miocardico con elevazione del tratto ST] transient ischemic attack [attacco ischemico transitorio] veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation [ossigenazione extracorporea a membrana in modalità veno-arteriosa] 6

7 PREMESSA La valutazione rapida è stata commissionata all Agenzia sanitaria e sociale regionale dalla Commissione regionale Dispositivi medici della Regione Emilia-Romagna in seguito alla richiesta di valutazione presentata dall Azienda USL di Reggio Emilia attraverso l Applicativo web per la gestione delle richieste di valutazione dei dispositivi medici ( - accesso con credenziali, ultimo accesso: giugno 2018). La richiesta all utilizzo del dispositivo medico è stata presentata, oltre che dalla Cardiologia dell Azienda USL di Reggio Emilia, anche da clinici delle Unità operativa di cardiologia dell Azienda ospedaliero-universitaria di Ferrara e dell Azienda USL di Bologna. La valutazione rapida è stata prodotta mediante la metodologia definita nel documento Metodologia per le valutazioni rapide di tecnologie sanitarie, pubblicato a luglio 2017 e disponibile sul sito dell Agenzia sanitaria e sociale regionale ( ultimo accesso novembre 2018). 7

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9 RIASSUNTO DELLA VALUTAZIONE Background Il documento valuta l impiego dei sistemi percutanei di supporto ventricolare (percutaneous ventricular assist device, pvad) temporaneo nello shock cardiogeno da infarto miocardico acuto e negli interventi di rivascolarizzazione coronarica percutanea (percutaneous coronary intervention, PCI) ad alto rischio. Lo shock cardiogeno è una condizione clinica caratterizzata da inadeguata perfusione tissutale dovuta a disfunzione cardiaca. Il quadro clinico è caratterizzato prevalentemente da segni di ridotta perfusione periferica quali ipotensione arteriosa, tachicardia sinusale, cute pallida, fredda e sudata, talora cianotica, oliguria, obnubilamento del sensorio a causa dell ipoperfusione cerebrale, distress respiratorio dovuto a congestione polmonare. Nonostante lo shock cardiogeno possa essere causato da qualsiasi disfunzione ventricolare acuta, l 80% dei casi è causato da infarto miocardico acuto con insufficienza ventricolare sinistra. In particolare, il 5-8% degli infarti miocardici con elevazione del tratto ST (STEMI) e il 2-3% di quelli non STEMI (NSTEMI) risulta complicato da SC. L incidenza di shock cardiogeno riportata nella letteratura scientifica è di casi/anno negli Stati Uniti e in Europa. I dati epidemiologici, clinici e prognostici dello SC più recenti e riferiti all Italia sono quelli dei cinque registri ANMCO. I registri hanno riportato uno shock cardiogeno complessivamente in 1.209/ (4,3%) pazienti con sindrome coronarica acuta. Il trattamento elettivo dello shock cardiogeno da infarto miocardico acuto è la rivascolarizzazione precoce. Tuttavia, nonostante i progressi terapeutici, lo shock cardiogeno rimane la principale causa di morte in pazienti con infarto del miocardio, per i quali la mortalità raggiunge il 40-50%. Ulteriori trattamenti per i pazienti con shock cardiogeno sono costituiti dai sistemi che forniscono un supporto emodinamico di tipo meccanico per un periodo di tempo relativamente breve. Quelli attualmente disponibili sono il contropulsatore aortico (intra-aortic balloon pump, IABP), il sistema veno-arterioso di ossigenazione extracorporea a membrana (veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO) e i sistemi percutanei di supporto ventricolare (pvad). Il contropulsatore aortico è il sistema più utilizzato negli ultimi 30 anni: è il più semplice da usare, è il meno costoso e non richiede un monitoraggio continuo da parte di personale altamente specializzato. Tuttavia, fornisce un supporto emodinamico di entità modesta (0,5 L/min) e le evidenze recenti, che non hanno dimostrato un efficacia superiore di IABP alla terapia farmacologica nel miglioramento della mortalità, hanno portato a formulare una raccomandazione negativa da parte della European Society of Cardiology e della European Association for Cardio- Thoracic Surgery sul suo utilizzo routinario in pazienti con shock cardiogeno. La definizione di angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio non è univoca e rappresenta un concetto in continua evoluzione. Tuttavia, i fattori più comunemente riportati nella sua definizione sono quelli relativi al paziente (es. età, precedente infarto miocardico), alla lesione 9

10 da trattare (es. stenosi del tronco comune) e alla presentazione clinica (es. sindrome coronarica acuta). Infine, la prognosi e il grado di rischio della procedura possono essere determinate dallo stato emodinamico in cui si trova il paziente in particolare al momento dell intervento. Durante gli interventi di angioplastica coronarica percutanea non viene solitamente richiesto un supporto emodinamico, che tuttavia potrebbe rendersi necessario in sottogruppi di pazienti ad alto rischio. I sistemi di supporto emodinamico percutanei temporanei possono essere utilizzati in profilassi in pazienti che si sottopongono ad angioplastica percutanea ad alto rischio al fine di supportarne il sistema circolatorio. Come per lo shock cardiogeno, il sistema più utilizzato è il contropulsatore aortico ma possono essere usati anche i sistemi percutanei di supporto ventricolare, per i quali tuttavia le linee guida ESC/EACTS non raccomandano l utilizzo clinico routinario in pazienti che devono essere sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea ad alto rischio. I sistemi percutanei di supporto ventricolare temporaneo attualmente in commercio in Europa e utilizzabili per il trattamento dello shock cardiogeno o in profilassi durante interventi di PCI ad alto rischio sono Impella 2.5, Impella CP, HeartMate PHP, TandemHeart, PulseCath ivac2l. Impella 2.5 e Impella CP, prodotti da Abiomed, sono utilizzabili per un massimo di cinque giorni e sono composti da due componenti riutilizzabili (controller automatizzato Impella e carrello) e 5 componenti monouso: catetere Impella, cassetta di spurgo, kit introduttore, filo guida di posizionamento da 0,018 pollici/260 cm, cavo di collegamento. I cateteri Impella 2.5 e Impella CP sono pompe ematiche microassiali intravascolari che supportano l apparato circolatorio del paziente. Il modello Impella 2.5 porta fino a 2,5 litri di sangue al minuto dal ventricolo sinistro all aorta mentre il modello Impella CP porta fino a 4,1 litri al minuto. HeartMate PHP, prodotto da Thoratec, è un sistema di supporto circolatorio a breve termine (circa 6 ore), costituito da una pompa basata su catetere e da una console che fornisce supporto emodinamico ventricolare sinistro parziale. Il sistema è progettato per fornire una portata di oltre 4 litri al minuto a fronte di una pressione di 60 mmhg. TandemHeart, prodotto da CardiacAssist, è un dispositivo di assistenza ventricolare percutaneo transettale che fornisce assistenza al ventricolo sinistro per un periodo temporale che può variare da alcune ore a più giorni. È costituito da un unità di controllo che aziona la pompa e il liquido di lubrificazione, dal set di cannule e dalla pompa centrifuga. Il sistema preleva il sangue ossigenato dall atrio sinistro effettuando un bypass del ventricolo sinistro per ridurre il lavoro del cuore e restituisce il sangue ossigenato all arteria femorale completando il circuito extracorporeo. La pompa centrifuga ha la capacità di erogare portate fino a 5 litri al minuto con incannulamento percutaneo. PulseCath ivac2l, prodotto da PulseCath, è un sistema di supporto circolatorio ventricolare sinistro utilizzabile fino a 24 ore e che, in presenza di un battito cardiaco da 60 fino a 120 pulsazioni al minuto, ha una capacità di supporto circolatorio compresa tra 1 e 1,5 L/min. Il dispositivo funziona in combinazione con la console del contropulsatore aortico e si 10

11 compone delle seguenti parti, tutte monuouso e sterili: catetere LV17 con kit di inserimento, pompa a membrana, protettore del catetere, tubo interno catetere PTFE extra, guaina introduttiva. Dall analisi della banca dati Flusso consumi nel periodo gennaio 2016-giugno 2018 risultano movimentati solo i cateteri Impella 2.5 e Impella CP per i quali il prezzo medio di acquisto è compreso tra e Euro per Impella 2.5 e risulta di Euro per Impella CP. Non risultano invece movimentati codici repertorio per i sistemi HeartMate PHP, TandemHeart e PulseCath ivac2l. Per stimare la popolazione candidata all utilizzo di sistemi di assistenza ventricolare percutanei temporanei nel trattamento dello shock cardiogeno da infarto miocardico acuto e nell ambito dell angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio, è stata utilizzata come fonte informativa la banca dati delle schede di dimissione ospedaliera della Regione Emilia-Romagna riferita al 2017 (SDO 2017). Data la carenza di dati di letteratura sulla prevalenza di PCI ad alto rischio, sono stati utilizzati i dati di attività di alcuni clinici esperti operanti in centri della regione (Azienda ospedaliero-universitaria di Ferrara, Azienda USL di Reggio Emilia, Azienda USL di Bologna, Azienda USL di Modena). La percentuale di angioplastiche cardiache percutanee ad alto rischio nei quattro centri dell Emilia-Romagna risulta essere circa lo 0,5% di tutte le PCI eseguite. Complessivamente, nel 2017 in regione il numero stimato di pazienti con shock cardiogeno da infarto miocardico acuto e angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio eleggibili al trattamento con sistemi percutanei di supporto ventricolare risulta essere rispettivamente 77 e 44. Metodi Insieme ad alcuni clinici regionali esperti sono stati definiti due quesiti di ricerca riguardanti l impiego dei sistemi percutanei di supporto ventricolare nel setting dell emodinamica: il primo quesito riguarda il trattamento di pazienti con shock cardiogeno dovuto a infarto miocardico acuto; il secondo interessa il supporto emodinamico in via profilattica in pazienti sottoposti a intervento di rivascolarizzazione percutanea ad alto rischio. Per ciascun quesito di ricerca sono stati condivisi con i clinici i PICOTS (popolazione, intervento, comparatore, esiti da valutare [outcomes], tempo di follow up, disegno di studio [setting/study design]), che hanno guidato la ricerca e la selezione della letteratura scientifica. 11

12 P pazienti con shock cardiogeno resistente alla terapia medica standard e dovuto a infarto miocardico acuto, già trattato con rivascolarizzazione, e non pre-trattati con contropulsatore aortico pazienti che devono essere sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea ad alto rischio I C dispositivi percutanei di supporto ventricolare temporaneo: Impella 2.5, Impella CP HeartMate PHP TandemHeart ivac2l (PulseCath) terapia medica terapia medica + contropulsatore aortico O mortalità da tutte le cause/totale miglioramento parametri emodinamici: pressione arteriosa media, indice cardiaco, lattacidemia disfunzione renale acuta MACE (major adverse cardiac events) come definiti negli studi, sia come esito composito che come esiti singoli mortalità cardiovascolare ictus infarto miocardico sanguinamenti maggiori complicanze vascolari infezioni durata del ricovero ospedaliero durata del ricovero in terapia intensiva numero di ricoveri successivi successo della procedura tempo della procedura ulteriori eventi avversi non ricompresi nella lista precedente ma riportati negli studi clinici inclusi S setting: laboratori di emodinamica disegno di studio studi secondari: documenti prodotti con metodologia sistematica ovvero documenti di health technology assessment e revisioni sistematiche studi primari: RCTs, studi controllati non randomizzati e con un numero di pazienti maggiore di 10; per la valutazione della sicurezza verranno analizzate anche le segnalazioni di effetti avversi recuperate dalla ricerca di banche dati di dispositivovigilanza 12

13 Per altri aspetti metodologici si può fare riferimento alla metodologia per la produzione delle valutazioni rapide disponibile sul sito dell Agenzia sanitaria e sociale regionale ( ultimo accesso novembre 2018). Risultati Dalla ricerca e selezione della letteratura sono state incluse 5 revisioni sistematiche e/o metanalisi, 8 report HTA e documenti per la rimborsabilità e 8 studi primari. Letteratura secondaria Delle cinque revisioni sistematiche incluse, due hanno valutato l impiego dei supporti meccanici percutanei temporanei nello shock cardiogeno, due nella rivascolarizzazione coronarica percutanea ad alto rischio e una in entrambi i quesiti. Le revisioni sono state pubblicate tra il 2009 e il 2018 e includono un numero variabile di studi (3-20) a seconda dell anno di pubblicazione, dei criteri di inclusione ed esclusione più o meno ampi e del numero di dispositivi medici che sono stati presi in considerazione (comunque solo Impella e/tandemheart ). La maggior parte degli studi sono comuni a tutte le revisioni e alcuni hanno casistiche che si sovrappongono. Le conclusioni delle cinque revisioni sistematiche sono concordi nell evidenziare la mancanza di dati a supporto di una maggiore efficacia e sicurezza cliniche dei sistemi percutanei di supporto ventricolare rispetto a contropulsatore aortico per il trattamento di pazienti con shock cardiogeno o in profilassi in pazienti sottoposti a angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio e dichiarano la necessità di RCT di qualità elevata e con un numero ampio di pazienti per stabilire il ruolo in terapia di questi dispositivi. Degli otto report HTA e documenti per la rimborsabilità inclusi nella valutazione rapida, quattro hanno valutato Impella nella rivascolarizzazione coronarica percutanea ad alto rischio, uno ha valutato i sistemi percutanei di supporto ventricolare in generale. Quattro degli otto documenti contengono una decisione o raccomandazione sull impiego di questi dispositivi. In particolare, se il documento della McGill University conclude che l utilizzo di Impella deve essere supportato, le raccomandazioni della Ontario Health Technology Advisory Committee e della Health Evidence Review Commission non sono a supporto della rimborsabilità di Impella. Il National Institute for Health and Care Excellence non formula esplicitamente una raccomandazione negativa nei confronti della rimborsabilità dei sistemi percutanei di supporto ventricolare nell angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio ma ne limita l utilizzo a clinici esperti nella procedura e nell uso di queste tecnologie, operanti in strutture altamente specializzate, autorizzati in modo esplicito dalle proprie direzioni ospedaliere e che abbiano ottenuto il consenso informato del paziente e siano disposti a inserire i dati dei pazienti nel British Cardiovascular Intervention Society percutaneous coronary interventions database (BCIS PCI database). 13

14 Letteratura primaria Per la valutazione di efficacia, sicurezza e performance tecnica sono stati inclusi 8 studi primari controllati, 5 sullo shock cardiogeno e 3 sulla rivascolarizzazione coronarica percutanea ad alto rischio. Shock cardiogeno Dei cinque studi inclusi, tre sono RCT e due sono studi controllati non randomizzati. In due studi il sistema percutaneo di assistenza ventricolare utilizzato è Impella 2.5, in uno studio Impella CP, uno studio presenta casistica mista trattata con Impella 2.5 e Impella CP ; infine è presente un unico studio che ha arruolato pazienti trattati con TandemHeart. Il trattamento di confronto è il contropulsatore aortico in quattro su cinque studi, la terapia medica nel rimanente. Il totale dei pazienti inclusi nei cinque studi è 233 di cui 113 (48%) trattati con pvad (di cui 21% con Impella 2.5, 8% con Impella 2.5/CP, 10% con Impella CP e 9% con TandemHeart ) e 120 (52%) con il controllo (di cui 43% con IABP e 9% con terapia medica). In tre dei cinque studi il follow up è di 30 giorni; negli altri due studi il follow up è di 6 mesi. Relativamente agli esiti per i quali è stato possibile eseguire la metanalisi, non emerge nessuna differenza statisticamente significativa tra sistema percutaneo di supporto ventricolare e il contropulsatore aortico relativamente alla mortalità a 30 giorni (RR: 1,05, IC95%: 0,84-1,31, I 2 : 0%; 2 RCT su Impella 2.5/CP, 1 RCT su TandemHeart e uno studio controllato non randomizzato su Impella 2.5 ); il risultato è stato confermato anche nelle analisi di sensitività per disegno di studio e tipi di dispositivo utilizzato. La metanalisi ha invece evidenziato una differenza statisticamente significativa a favore del contropulsatore aortico rispetto a Impella 2.5/CP o TandemHeart per i sanguinamenti maggiori (RR: 2,49, IC95%: 1,56-3,28; 1 RCT su TandemHeart, 1 RCT su Impella CP e 1 controllato non randomizzato su Impella 2.5 ), confermata dall analisi di sensitività sul tipo di dispositivo. Per quel che riguarda i rimanenti esiti, l area sotto la curva dei lattati (misurata in 1 RCT) presenta differenze non significative tra Impella 2.5 e contropulsatore aortico; la variazione dell indice cardiaco valutata in 2 RCT (uno su Impella 2.5 e l altro su TandemHeart ) risulta migliore rispetto a IABP; la pressione media arteriosa e la mortalità intra-ospedaliera invece presentano dati discordanti: 1 RCT riporta dati a sfavore di Impella CP rispetto al contropulsatore aortico mentre uno studio controllato non randomizzato, di bassa qualità, riporta dati a favore dell Impella 2.5/CP rispetto alla terapia medica. Il tempo di procedura e il danno renale acuto non sono stati rilevati in nessuno degli studi inclusi. 14

15 Utilizzo di sistemi percutanei di supporto ventricolare temporanei in pazienti con shock cardiogeno: sintesi dei risultati QUESITO DI RICERCA 1 Shock cardiogeno 3 RCT (45-47) (43, 44) e 2 controllati non randomizzati Mortalità intra-ospedaliera Mortalità a 30 giorni Mortalità a 6 mesi 1 controllato non randomizzato 3 RCT, 1 controllato non randomizzato: metanalisi 1 RCT 1 controllato non randomizzato MACE Sanguinamenti maggiori Disfunzione renale acuta Infarto miocardico Ictus Complicanze vascolari Ripetizione della rivascolarizzazione Infezioni Lattati Indice cardiaco Pressione media arteriosa nessun dato 3 RCT, 1 controllato non randomizzato: metanalisi nessun dato 1 RCT 1 RCT, 1 studio controllato non randomizzato 1 RCT 1 RCT 1 RCT, 1 studio controllato non randomizzato 1 RCT 2 RCT 1 RCT 1 RCT Ricoveri successivi Durata del ricovero ospedaliero 1 RCT 1 RCT 1 studio controllato non randomizzato Dutata del ricovero in terapia intensiva 1 RCT 1 studio controllato non randomizzato Fallimento device Tempo di procedura 1 RCT nessun dato Legenda tabella Nessuna differenza tra pvad (Impella 2.5/CP e TandemHeart ) e trattamento di confronto Dato a favore di pvad (Impella 2.5/CP e TandemHeart ) Dato a favore del trattamento di confronto (IABP/terapia medica) Solo dato descrittivo 15

16 Angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio Dei tre studi inclusi, uno - lo studio PROTECT II - è un RCT e gli altri due sono studi controllati non randomizzati. Tutti gli studi hanno valutato solo Impella 2.5. Il trattamento di confronto è il contropulsatore aortico in due studi e la pratica standard nell altro. Dei due studi controllati non randomizzati, uno è retrospettivo matched e l altro è un analisi comparativa retrospettiva su singolo centro. Il totale dei pazienti inclusi nei tre studi è 753, dei quali 351 (47%) trattati con Impella 2.5 e 402 (53%) con il controllo. Il follow up dello studio randomizzato è 90 giorni mentre gli studi controllati non randomizzati hanno un follow up limitato al ricovero ospedaliero o a 1 anno. Gli esiti per i quali non è emersa una differenza statisticamente significativa tra l utilizzo di Impella 2.5 e IABP sono la mortalità intra-ospedaliera, a 30 e a 90 giorni, a 1 anno, gli eventi avversi maggiori, le complicanze vascolari e le infezioni. Il tempo di procedura è risultato maggiore nel gruppo trattato con Impella 2.5 mentre l uso di Impella 2.5 sembra invece essere associato a minore danno renale acuto e minore decremento della potenza cardiaca rispetto alla baseline. 16

17 Utilizzo di sistemi percutanei di supporto ventricolare in pazienti sottoposti a angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio: sintesi dei risultati Mortalità ospedaliera Mortalità a 30 giorni Mortalità a 90 giorni Mortalità a 1 anno Eventi avversi maggiori in ospedale Eventi avversi maggiori a 30 giorni Eventi avversi maggiori a 90 giorni Ictus/TIA a 30 giorni Ictus/TIA a 90 giorni Infarto miocardico a 30 e 90 giorni Ripetizione della rivascolarizzazione a 30 e 90 giorni Necessità di intervento cardiaco/vascolare a 30 e 90 giorni Sanguinamenti maggiori Complicanze vascolari Disfunzione renale acuta Danno renale Infezioni Parametri emodinamici* Durata del ricovero (in terapia intensiva e/o in ospedale) Ricoveri successivi Tempo di procedura Successo della procedura QUESITO DI RICERCA 2 PCI ad alto rischio 1 RCT (49) e 2 studi controllati non (48, 50) randomizzati 1 RCT, 2 studi controllati non randomizzati 1 RCT 1 RCT 1 studio controllato non randomizzato 1 RCT 1 RCT 1 RCT 1 RCT 1 RCT 1 RCT 1 RCT 1 RCT nessun dato 2 studi controllati non randomizzati 1 RCT 1 studio controllato non randomizzato 1 studio controllato non randomizzato 1 RCT nessun dato nessun dato 1 studio controllato non randomizzato nessun dato comparativo Legenda tabella Nessuna differenza tra Impella 2.5 e trattamento di confronto Dato a favore di Impella 2.5/CP Dato a favore del trattamento di confronto 17

18 Discussione e conclusioni I sistemi di supporto ventricolare percutanei temporanei forniscono supporto emodinamico al cuore in condizioni di stress cardiaco e il presente documento ne ha valutato il possibile impiego in un setting di emodinamica per due indicazioni cliniche: shock cardiogeno dovuto a infarto miocardico acuto e refrattario alla terapia farmacologica, intervento di angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio. Per entrambi gli impieghi le 5 revisioni sistematiche incluse sono concordi nell affermare che ai pvad è associato un miglioramento dei parametri emodinamici rispetto al contropulsatore aortico, che tuttavia non si traduce in un miglioramento di esiti clinicamente più rilevanti quali la mortalità e gli eventi avversi maggiori; tutti i documenti inclusi dichiarano la necessità di RCT di qualità elevata, con un numero ampio di pazienti, per stabilire il ruolo in terapia di questi dispositivi. Anche gli 8 studi primari inclusi nella valutazione rapida confermano gli stessi risultati. Relativamente alle raccomandazioni sulla rimborsabilità o meno dei sistemi di supporto ventricolare percutanei, 5 degli 8 documenti di valutazione inclusi (report HTA/documenti finalizzati alla decisione sulla rimborsabilità), oltre all analisi delle evidenze, contengono una decisione o una raccomandazione sull impiego di questi dispositivi. In particolare, se il documento della McGill University conclude che l utilizzo di Impella deve essere supportato, la Ontario Health Technology Advisory Committee, la Health Evidence Review Commission e la Commission nationale d évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé hanno espresso una raccomandazione negativa alla rimborsabilità di Impella. Il NICE non formula esplicitamente una raccomandazione negativa nei confronti della rimborsabilità dei pvad nell angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio ma ne limita l utilizzo a clinici esperti nella procedura e nell uso delle tecnologie, operanti in strutture altamente specializzate, autorizzati in modo esplicito dalle proprie direzioni ospedaliere, che abbiano ottenuto il consenso informato del paziente e siano disposti a inserire i dati dei pazienti nel British Cardiovascular Intervention Society percutaneous coronary interventions database (BCIS PCI database). In conclusione, le evidenze attualmente disponibili non suggeriscono che l impiego dei sistemi di supporto ventricolare percutanei possa determinare miglioramenti in termini di efficacia e sicurezza rispetto all utilizzo del contropulsatore aortico. Relativamente ai 36 studi in corso sui pvad, l unico pertinente e attualmente in corso è un RCT su Impella CP, su 360 pazienti affetti da shock cardiogeno, che dovrebbe terminare nel 2023 e che potrebbe contribuire a risolvere le attuali incertezze. 18

19 RAZIONALE DELLA TECNOLOGIA Il razionale della tecnologia è stato definito insieme ad alcuni cardiologi emodinamisti regionali esperti. I sistemi di assistenza ventricolare percutanei (percutaneous ventricular assist device, pvad) temporanei vengono proposti per fornire supporto emodinamico a pazienti con shock cardiogeno e a pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (percutaneous coronary intervention, PCI) ad alto rischio. Per lo shock cardiogeno i pvad vengono proposti in pazienti resistenti alla terapia medica standard e in sostituzione al contropulsatore aortico (intra-aortic balloon pump, IABP); nei pazienti sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea ad alto rischio, i sistemi di assistenza ventricolare percutanei vengono proposti in sostituzione al contropulsatore aortico. Il contropulsatore aortico è il sistema maggiormente utilizzato nei pazienti che necessitano di un supporto emodinamico; tuttavia, in pazienti con una pressione ventricolare inferiore a 60 mmhg, il device può non essere in grado di fornire un supporto sufficiente. (1) Rispetto al contropulsatore aortico, i sistemi di assistenza ventricolare percutanei sono in grado di aumentare maggiormente la gittata cardiaca e migliorare il post-carico del ventricolo sinistro, e ciò si tradurrebbe in un miglioramento degli esiti clinici quali mortalità e parametri emodinamici senza un aumento degli eventi avversi quali sanguinamenti maggiori e complicanze vascolari. (2) 19

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21 QUESITI DI RICERCA Insieme ad alcuni clinici regionali esperti sono stati definiti due quesiti di ricerca riguardanti l impiego dei sistemi di assistenza ventricolare percutanei (percutaneous ventricular assist devices, pvad) nel setting dell emodinamica: il primo quesito riguarda il trattamento di pazienti con shock cardiogeno dovuto a infarto miocardico acuto; il secondo interessa il supporto emodinamico in via profilattica in pazienti sottoposti a intervento di angioplastica coronarica percutanea (percutaneous coronary intervention, PCI) ad alto rischio. In particolare: nel setting dell emodinamica, quali sono i benefici e i rischi dell utilizzo dei sistemi di assistenza ventricolare percutanei temporanei in pazienti con shock cardiogeno resistente alla terapia medica standard e conseguente a infarto miocardico acuto precedentemente trattato con rivascolarizzazione? nel setting dell emodinamica, quali sono i benefici e i rischi dell utilizzo in profilassi dei sistemi di assistenza ventricolare percutanei temporanei in pazienti che si devono sottoporre a angioplatica coronarica percutanea ad alto rischio? Per ciascun quesito di ricerca, sono stati condivisi con i clinici i PICOTS (popolazione, intervento, comparatore, esiti da valutare [outcomes], tempo di follow up, disegno di studio [setting/study design]) che hanno guidato la ricerca e la selezione della letteratura. 21

22 Popolazione Pazienti con shock cardiogeno da infarto miocardico acuto pazienti con shock cardiogeno resistente alla terapia medica standard e dovuto a infarto miocardico acuto, già trattato con rivascolarizzazione, e non pretrattati con contropulsatore aortico Pazienti sottoposti a PCI ad alto rischio pazienti che devono essere sottoposti a rivascolarizzazione percutanea coronarica ad alto rischio Intervento Comparatore/i dispositivi percutanei per il supporto ventricolare temporaneo: Impella 2.5, Impella CP HeartMate PHP TandemHeart PulseCath ivac2l terapia medica terapia medica + contropulsatore aortico Outcomes mortalità da tutte le cause/totale miglioramento parametri emodinamici: pressione arteriosa media, indice cardiaco, lattacidemia disfunzione renale acuta MACE (major adverse cardiac events) come definiti negli studi, sia come esito composito che come esiti singoli mortalità cardiovascolare ictus infarto miocardico sanguinamenti maggiori complicanze vascolari infezioni durata del ricovero ospedaliero durata del ricovero in terapia intensiva numero di ricoveri successivi successo della procedura tempo della procedura Verranno inoltre descritti ulteriori eventi avversi non ricompresi nella lista precedente ma riportati negli studi clinici inclusi. Setting e disegno di studio setting: laboratori di emodinamica disegno di studio studi secondari: documenti prodotti con metodologia sistematica ovvero documenti di health technology assessment e revisioni sistematiche studi primari: RCTs, studi controllati non randomizzati e con un numero di pazienti maggiore di 10; per la valutazione della sicurezza verranno analizzate anche le segnalazioni di effetti avversi recuperate dalla ricerca di banche dati di dispositivo-vigilanza 22

23 DESCRIZIONE E CARATTERISTICHE TECNICHE DELLA TECNOLOGIA I sistemi di supporto ventricolare sinistro percutanei temporanei attualmente in commercio in Europa e utilizzabili per il trattamento dello shock cardiogeno o in profilassi durante interventi di angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio sono quelli descritti di seguito. Sistema Impella 2.5 e Impella CP (3) Impella 2.5 e Impella CP, prodotti da Abiomed, sono sistemi di supporto circolatorio utilizzabili per un massimo di cinque giorni, destinati all uso clinico in cardiologia e cardiochirurgia per le seguenti indicazioni: pazienti con una funzionalità ridotta del ventricolo sinistro causata, ad esempio, da postcardiotomia, sindrome da bassa gittata cardiaca, shock cardiogeno conseguente a infarto acuto del miocardio, o per la protezione del miocardio in seguito a infarto acuto del miocardio interventi chirurgici di bypass coronarico a cuore battente, in particolare su pazienti con frazione di eiezione pre-operatoria limitata e un elevato rischio di sindrome da bassa gittata cardiaca post-operatoria interventi coronarici percutanei ad alto rischio post-interventi PCI. Sono composti da due componenti riutilizzabili (controller automatizzato Impella e carrello) e cinque componenti monouso. Il controller automatizzato Impella fornisce l interfaccia utente, le indicazioni di allarme e la batteria portatile; il carrello consente un facile trasporto del controller automatizzato. I componenti monouso del sistema Impella vengono forniti in un unica confezione denominata Kit di configurazione e inserimento Impella e comprendono: catetere Impella cassetta di spurgo kit introduttore (introduttore, dilatatore, ago 18 G Seldinger, siringa da 10 cc, filo guida rigido da 0,035 pollici) filo guida di posizionamento da 0,018 pollici/260 cm cavo di collegamento. I cateteri Impella 2.5 e Impella CP sono pompe ematiche microassiali intravascolari che supportano l apparato circolatorio del paziente. Il modello Impella 2.5 porta fino a 2,5 litri di sangue al minuto dal ventricolo sinistro all aorta mentre il modello Impella CP porta fino a 4,1 litri al minuto. 23

24 La cassetta di spurgo eroga al catetere il liquido di risciacquo. Il fluido di spurgo (generalmente una soluzione di destrosio al 20%) passa dalla cassetta attraverso il catetere fino alla pompa ematica microassiale per evitare che il sangue penetri nel motore. Il kit introduttore serve a inserire il catetere Impella nell arteria. Il filo guida di posizionamento da 0,018 pollici/260 cm serve a posizionare il catetere ed è dotato di una punta modellabile. I fili guida Boston Scientific Platinum Plus ST 0,018, Boston Scientific V-18 Control Wire ST 0,018 e gli introduttori Cook Incorporated Check-Flo 14 Fr 13 cm e Cook Incorporated Check-Flo Performer 14 Fr 30 cm sono sistemi alternativi testati e approvati per l utilizzo con il sistema Impella. Il cavo di collegamento collega il catetere Impella al controller automatizzato. Il catetere Impella viene inserito in modalità percutanea attraverso l arteria femorale fino a raggiungere il ventricolo sinistro. Una volta posizionato correttamente, il catetere porta il sangue dall area di ingresso all interno del ventricolo sinistro attraverso la cannula fino all apertura di uscita nell aorta ascendente. I medici e gli operatori possono monitorare il corretto posizionamento e funzionamento del catetere Impella sullo schermo di visualizzazione del controller automatizzato Impella. Nel manuale d uso del produttore si raccomanda di: utilizzare la tecnologia di imaging per esaminare il sistema vascolare del paziente e il sito di accesso femorale nella fase di valutazione pre-procedura; eseguire una valutazione ecografica del ventricolo sinistro al fine di escludere eventuali trombosi, la presenza di valvole aortiche meccaniche o di grave insufficienza aortica; completare il programma di addestramento Abiomed Impella con la supervisione del sito ad opera di personale Abiomed certificato all uso di Impella prima del primo impiego. Nei paesi dell Unione europea, l uso del sistema Impella è controindicato in pazienti con valvole aortiche meccaniche, stenosi valvolare aortica grave o rigurgito valvolare, disturbi ematologici che causano fragilità delle cellule ematiche o emolisi, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, aneurisma o necrotomia o grave anomalia dell aorta ascendente e/o dell arco aortico, trombo murale del ventricolo sinistro, difetto del setto ventricolare in seguito a infarto miocardico, condizioni anatomiche che precludano l inserimento della pompa, altre malattie o requisisti terapici che precludano l uso della pompa; la malattia occlusiva arteriosa periferica in forma grave rappresenta una relativa controindicazione. I potenziali eventi avversi legati all utilizzo del sistema Impella sono emolisi, emorragia, reazione immunitaria, embolia, trombosi, lesione vascolare fino ad angiogenesi, problemi di posizionamento, infezione e setticemia, dislocazione della pompa, lesioni della valvola cardiaca causate da un movimento eccessivo della cannula di aspirazione in relazione alla valvola cardiaca o a causa di attaccamento tramite aspirazione della pompa all apparato valvolare in seguito a posizionamento incorretto, lesioni endocardiache dovute all attaccamento della pompa in seguito ad aspirazione, guasto della pompa, perdita di componenti della pompa a causa di un difetto, dipendenza del paziente dalla pompa dopo l uso come supporto. 24

25 Sistema HeartMate PHP (4) Il sistema HeartMate PHP, prodotto da Thoratec, è un sistema di supporto circolatorio a breve termine (circa 6 ore) destinato all uso clinico in cardiologia e cardiochirurgia per le seguenti indicazioni: supporto per pazienti sottoposti a angioplastica coronarica percutanea supporto post-pci supporto in pazienti con ridotta funzione ventricolare sinistra. È costituito da una pompa basata su catetere e da una console progettata per fornire supporto emodinamico ventricolare sinistro parziale. La console è un unità di alimentazione a corrente alternata non sterile e riutilizzabile, destinata a essere usata solo con il catetere HeartMate PHP. La console è collegata all alimentazione tramite un cavo di alimentazione di tipo ospedaliero con messa a terra e dispone di un interruttore on/off e di un interfaccia utente touchscreen. Durante il funzionamento del dispositivo, la console alimenta il motore elettrico, controlla la lubrificazione con soluzione fisiologica inviata al catetere e visualizza i controlli utente e le funzioni di monitoraggio. La console contiene batterie ricaricabili di riserva agli ioni di litio che forniscono una fonte di alimentazione a breve termine per utilizzare la console per un massimo di un ora mentre non è collegata a una fonte di alimentazione. All estremità distale il catetere contiene una pompa a flusso assiale. Il catetere viene inserito nell arteria femorale attraverso un introduttore da 14 Fr e portato fino al cuore. Il catetere comprende una cannula e una girante pieghevole elastomerica, azionata da un motore esterno tramite un albero di trasmissione flessibile. Il sistema è progettato per fornire una portata di oltre 4 litri al minuto a fronte di una pressione di 60 mmhg. I materiali e le apparecchiature necessari per utilizzare il sistema sono di due tipologie: sono forniti da Thoratec: catetere HeartMate PHP sterile e catetere di riserva, console HeartMate PHP e console di riserva, cavo di alimentazione di tipo ospedaliero (in dotazione con la console); devono essere forniti dall ospedale: filo guida di supporto extra da 0,018" x 260 cm sterile, introduttore da 14 Fr sterile, cinturino per tubo catetere, sacche di soluzione fisiologica eparinizzata (concentrazione UI/litro), sfigmomanometro, set per infusione EV, asta per flebo. I fili guida Boston Scientific Platinum Plus ST 0,018", 260 cm e Abbott SteelCore 18 e gli introduttori Cook Incorporated Check-Flo Performer, 14 Fr, lunghezza 30 cm e St. Jude Medical, FastCath Emostasi, 14 Fr, lunghezza 30 cm sono approvati per l uso con il catetere HeartMate PHP. Il sistema deve essere utilizzato esclusivamente da personale medico formato nel suo utilizzo. L uso del sistema è controindicato in pazienti con insufficienza aortica moderata o grave, stenosi aortica, valvola aortica meccanica, dissezione aortica, malattia aortica o vascolare periferica grave, trombi ventricolari sinistri o atriali sinistri, coagulopatia non correggibile, sepsi 25

26 incontrollata, allergia o intolleranza a eparina o mezzi di contrasto. Inoltre, è controindicato nelle vicinanze di sistemi per risonanza magnetica nucleare, sistemi per tomografia computerizzata (TC o TAC), sistemi di sicurezza elettromagnetici (es. metal detector) e altri sistemi ad elevata emissione in radiofrequenza. Tra i potenziali eventi avversi legati all utilizzo di HeartMate PHP vengono segnalati: accidente cerebrovascolare, aritmie cardiache, attacco ischemico transitorio, decesso, disfunzione epatica, disfunzione respiratoria, ematoma del sito di accesso, emolisi, emorragia, infarto miocardico, infezione del sito di inserimento, insufficienza aortica, insufficienza renale, ipertensione, lesioni della valvola aortica, lesioni vascolari, malfunzionamento del dispositivo, perforazione ventricolare sinistra, sepsi, shock cardiogeno, tamponamento cardiaco, trombocitopenia, tromboembolia arteriosa (non SNC), tromboembolia venosa. Sistema TandemHeart (5) Il sistema TandemHeart, prodotto da CardiacAssist, è un dispositivo di assistenza ventricolare percutaneo transettale che fornisce assistenza al ventricolo sinistro per un periodo temporale che può variare da alcune ore a più giorni. Il sistema drena il sangue ossigenato dall atrio sinistro a torace chiuso, per poi restituirlo in arteria femorale in maniera tale da sostituirsi all attività del ventricolo sinistro. È normalmente applicato in un laboratorio di cateterismo grazie a una metodica di tipo transettale che consente al dispositivo stesso di funzionare fornendo flussi fino a 5 litri/minuto senza utilizzare parti in movimento intracavitarie. Le principali indicazioni d uso sono: shock cardiogeno o shock post-cardiotomia, esteso infarto miocardico acuto, angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio con frazione di eiezione 25%, chirurgia valvolare con severa stenosi aortica o rigurgito mitralico, rottura dei muscoli papillari o VSD (ventricular septal defect), tachicardia ventricolare e pacing biventricolare ad alto rischio, scompenso cardiaco acuto, miocarditi o severa miopatia, pressione sistolica <80 mmhg dopo rivascolarizzazione, assistenza ventricolare per insufficienza cardiaca destra isolata, sostituzione valvolare percutanea. È costituito da un unità di controllo che aziona la pompa e il liquido di lubrificazione, dal set di cannule (TandemHeart transseptal cannula, Protek arterial cannula) che prelevano il sangue ossigenato dall atrio sinistro effettuando un bypass del ventricolo sinistro per ridurre il lavoro del cuore e restituiscono il sangue ossigenato all arteria femorale completando il circuito extracorporeo, e dalla pompa centrifuga. La pompa centrifuga è azionata da un motore a corrente continua brushless a tre fasi, ha la capacità di erogare portate fino a 5 litri al minuto con incannulamento percutaneo e 8 litri al minuto con incannulamento chirurgico. La pompa è costruita con una tecnologia che consente di funzionare a lungo senza interruzioni: un cuscinetto fluido idrodinamico supporta il rotore il sistema brevettato di lubrificazione alimenta 10 cc/h di soluzione anticoagulante per ridurre al minimo il rischio di formazione di trombi. 26

27 La pompa e il motore integrato sono completamente sterilizzati e di piccole dimensioni, consentendo il posizionamento nel campo sterile in prossimità del paziente. Il dispositivo deve essere azionato solo da operatori dotati di idonea formazione e di ampia esperienza nella gestione di pazienti affetti da disfunzione ventricolare acuta e sottoposti a puntura transettale. L operatore deve possedere nozioni approfondite in materia di fisiologia e anatomia cardiaca, di monitoraggio emodinamico, di bilanciamento dei liquidi e dei volumi e di gestione dei farmaci inotropici e vasoattivi. Quando viene utilizzata la cannulazione tramite atrio sinistro come mezzo per l assistenza al ventricolo sinistro, la pompa TandemHeart è controindicata per i pazienti con difetti circolatori del lato destro o con rigurgiti gravi della valvola mitralica insieme a insufficienza della valvola aortica di II grado e superiore. Sistema PulseCath ivac2l (6) Il sistema PulseCath ivac2l, prodotto da PulseCath, è un sistema di supporto circolatorio in pazienti che soffrono di ridotta funzionalità ventricolare sinistra e che necessitano di un supporto meccanico ventricolare sinistro fino a 24 ore. Non sono al momento disponibili dati clinici a supporto dell applicazione dell ivac2l oltre questo periodo di tempo. In presenza di un battito cardiaco da 60 fino a 120 pulsazioni al minuto, la sua capacità di supporto circolatorio è di 1-1,5 L/min. Il dispositivo funziona in combinazione con la console del contropulsatore aortico e si compone delle seguenti parti, tutte monuouso e sterili: catetere LV17 con kit di inserimento pompa a membrana protettore del catetere tubo interno catetere PTFE extra guaina introduttiva. Gli accessori necessari al funzionamento del sistema sono la console del contropulsatore aortico, la guaina introduttore con diametro interno di 18 Fr min, il filo guida da 0,035 o 0,038 e di lunghezza 260 cm e relativo ago, la soluzione salina eparinata e il IAB catheter extender. Durante il suo utilizzo è importante assicurarsi che il paziente sia sufficientemente eparinato; si consiglia un tempo di coagulazione attivata di almeno 200 secondi; è inoltre opportuno che la pressione arteriosa e il segnale elettrocardiografico siano continuamente monitorati, la pressione arteriosa e l ECG siano collegati alla console del contropulsatore aortico; il diametro dell arteria di ingresso deve essere misurato per determinare se è sufficientemente grande per il diametro del catetere, la saturazione di ossigeno nelle dita della mano del braccio destro deve essere monitorata per controllare la perfusione periferica. 27

28 L inserzione del dispositivo nell arteria femorale può essere effettuata mediante una guaina introduttore da 18 Fr, e usando un filo guida per guidare il catetere attraverso la valvola aortica nel ventricolo sinistro. Per stabilire la posizione corretta è consigliato l uso di un ecocardiografia transesofagea o di una radiografia. Le possibili complicanze legate all utilizzo del sistema sono ischemia della gamba a seguito dell ostruzione dell arteria femorale, danni vascolari all arteria femorale o aorta, perforazione, formazione di trombi nel punto di inserzione, formazione di trombi qualora il suo funzionamento venga interrotto per un lungo periodo di tempo, accidente cerebro-vascolare, formazione di emboli, danni alla valvola aortica, possibile incompetenza della valvola mitrale, infezione, danni alle cellule ematiche. L utilizzo del sistema PulseCath ivac2l è inoltre controindicato in pazienti con aneurisma dell aorta ascendente, calcificazione avanzata della parete dell aorta, stenosi o insufficienza della valvola aortica, protesi valvolare aortica, stenosi nell arteria femorale, aneurisma dell aorta, trombo nel ventricolo sinistro, nessuna funzionalità residua del ventricolo sinistro, nessuna funzionalità del ventricolo destro. Attuale diffusione della tecnologia Nella banca dati ministeriale repertorio dispositivi medici (7) risultano iscritti e in commercio (ottobre 2018): due dispositivi di classe per il sistema HeartMate PHP con codice di repertorio rispettivamente per la console e per la pompa due dispositivi di classe per il sistema TandemHeart con codice di repertorio rispettivamente per la console e per la pompa due dispositivi di classe per la pompa PulseCath ivac2l con codice di repertorio e per la pompa Impella 2.5 due dispositivi di classe con codice di repertorio e e un assemblato con codice repertorio per la pompa Impella CP due dispositivi di classe con codice di repertorio e e un assemblato con codice repertorio una console come dispositivo di classe per il sistema Impella con codice repertorio I dettagli dei singoli prodotti sono forniti in Appendice 1. Dal 1 gennaio 2016 al 30 giugno 2018 dalla banca dati Flusso consumi (8) risultano movimentati solo codici di repertorio riferiti a Impella 2.5 e Impella CP. In particolare, le Regioni che hanno movimentato uno dei codici repertorio (28664, ) relativi al catetere Impella 2.5 sono 5 nel 2016, 9 nel 2017 e 9 nei primi sei mesi del In totale sono stati movimentati 5 cateteri nel 2016, 22 nel 2017 e 12 nei primi sei mesi del 2018 (dettagli in Appendice 2). Il prezzo medio di acquisto del catetere Impella 2.5 con codice di repertorio è e di quello con codice di repertorio è (8) 28

29 Le Regioni che hanno movimentato il codice di repertorio relativo al catetere Impella CP sono 6 nel 2016, 6 nel 2017 e 3 nei primi sei mesi del In totale sono stati movimentati 19 cateteri nel 2016, 29 nel 2017 e 13 nei primi sei mesi del 2018 (dettaglio in Appendice 2). Il prezzo medio di acquisto del catetere Impella CP è (8) Dal 1 gennaio 2016 al 30 giugno 2018 non risultano movimentati i codici repertorio relativi ai sistemi HeartMate PHP, TandemHeart e pompa PulseCath ivac2l. Sistemi percutanei di supporto ventricolare (pvad) e tariffa DRG Per i pazienti ricoverati con i seguenti codici ICD9-CM di diagnosi e procedura: codice diagnosi ICD9-CM 410.X - Infarto miocardico acuto associato a codice diagnosi ICD9-CM Shock cardiogeno, codice procedura ICD9-CM Angioplastica percutanea coronarica transluminale (PTCA) o aterectomia coronarica o Angioplastica coronarica percutanea transluminale di vaso singolo [ptca] o aterectomia coronarica senza menzione di agente trombolitico o Angioplastica coronarica percutanea transluminale di vaso singolo (PTCA) o arterectomia coronarica con menzione di agente trombolitico o Angioplastica coronarica percutanea transluminale su vaso multiplo [ptca] o aterectomia coronarica eseguita durante lo stesso intervento, con o senza menzione di agente trombolitico o Inserzione di stent non medicato nell arteria coronarica o Inserzione di stent medicato in arteria coronaria codice diagnosi ICD9-CM 410.X - Infarto miocardico acuto, codice procedura ICD9-CM Angioplastica percutanea coronarica transluminale (PTCA) o aterectomia coronarica o Angioplastica coronarica percutanea transluminale di vaso singolo [ptca] o aterectomia coronarica senza menzione di agente trombolitico o Angioplastica coronarica percutanea transluminale di vaso singolo (PTCA) o arterectomia coronarica con menzione di agente trombolitico o Angioplastica coronarica percutanea transluminale su vaso multiplo [ptca] o aterectomia coronarica eseguita durante lo stesso intervento, con o senza menzione di agente trombolitico o Inserzione di stent non medicato nell arteria coronarica o Inserzione di stent medicato in arteria coronaria in presenza di un codice procedura Impianto di contropulsatore aortico, i DRG attribuiti (9) sono il Interventi maggiori sul sistema cardiovascolare con complicanze o il Interventi maggiori sul sistema cardiovascolare senza complicanze. Per i ricoveri ordinari superiore a 1 giorno, in funzione della complessità della struttura, la tariffa per il DRG 110 varia da circa a e per il DRG 111 da circa a Invece, in presenza di un codice procedura Inserzione di dispositivo di assistenza cardiaca esterno percutaneo, i DRG attribuiti (9) sono il Interventi sulle valvole cardiache e altri interventi maggiori cardiotoracici con cateterismo cardiaco o il Interventi sulle valvole cardiache e altri interventi maggiori cardiotoracici senza cateterismo cardiaco. Per i ricoveri ordinari superiori a 1 giorno, in funzione della complessità della struttura, per il DRG 104 la tariffa varia da circa a e per il DRG 105 da circa a

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31 PROBLEMA CLINICO E ATTUALE UTILIZZO DELLA TECNOLOGIA Condizione clinica oggetto della valutazione Shock cardiogeno da infarto miocardico acuto Lo shock cardiogeno è una condizione clinica caratterizzata da inadeguata perfusione tissutale dovuta a disfunzione cardiaca. La ridotta perfusione tissutale comporta una ridotta ossigenazione e un inadeguato trasporto dei nutrienti ai tessuti; se prolungata, può esitare in un danno d organo, in disfunzione multiorgano (multi-organ failure, MOF) e morte. (10) Dal punto di vista emodinamico, lo shock cardiogeno è caratterizzato da ipotensione persistente (definita come pressione arteriosa sistolica persistentemente inferiore a mmhg o pressione arteriosa media di 30 mmhg inferiore al basale), grave riduzione dell indice cardiaco (<1,8 L/min per m 2 senza supporto o <2-2,2 L/min per m 2 con supporto) e pressione ventricolare telediastolica sinistra >18 mm Hg o (11, 12) destra >10 mm Hg. Il quadro clinico è caratterizzato prevalentemente da segni di ridotta perfusione periferica quali ipotensione arteriosa, tachicardia sinusale, cute pallida, fredda e sudata, talora cianotica, oliguria, obnubilamento del sensorio a causa dell ipoperfusione cerebrale, distress respiratorio dovuto a (10, 11) congestione polmonare. Nonostante lo shock cardiogeno possa essere causato da qualsiasi disfunzione ventricolare acuta, grave, sinistra o destra, l 80% dei casi è causato da infarto miocardico acuto con insufficienza ventricolare sinistra. (10) In particolare, il 5-8% degli infarti miocardici con elevazione del tratto ST (ST-elevation myocardial infaction, STEMI) e il 2-3% di quelli non STEMI (non-st-elevation myocardial infaction, NSTEMI) risulta complicato da shock cardiogeno. (12, 13) Numerosi sono i fattori di rischio prognostici di SC nel contesto dell infarto miocardico; tra questi si ricordano età avanzata, infarto miocardico anteriore, ipertensione, diabete mellito, malattia coronarica multivasale, precedente infarto miocardico, presenza di angina o insufficienza cardiaca, pressione arteriosa sistolica <120 mmhg, frequenza cardiaca >90 battiti/min, infarto miocardico con (10, 11) elevazione del tratto ST e blocco di branca sinistro rilevato all ECG. L incidenza di shock cardiogeno riportata da Thiele e coll. (14) è di casi/anno negli Stati Uniti e in Europa. I dati epidemiologici, clinici e prognostici dello shock cardiogeno più recenti e riferiti all Italia sono quelli dei cinque registri ANMCO (BLITZ, IN-ACS Outcome, BLITZ-4, MANTRA e EYESHOT). I registri hanno riportato un SC complessivamente in 1.209/ (4,28%) pazienti con sindrome coronarica acuta. Nel più recente di questi registri - l EYESHOT, che ha incluso pazienti con sindrome coronarica acuta (41% con STEMI e 59% con NSTEMI) ricoverati in 203 UTIC italiane - lo shock cardiogeno si è manifestato in 122 pazienti (pari al 4,7% del totale). (15) 31

32 Angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio (high-risk PCI) Il trattamento standard dei pazienti con malattia arteriosa coronarica significativa è costituito dalla rivascolarizzazione che, associata alla terapia farmacologica/medica ottimale, viene eseguita per migliorare sia i sintomi associati a ischemia miocardica sia la prognosi del paziente. (16) Nel caso di pazienti con malattia coronarica multivasale grave o stenosi del tronco comune non protetta, soprattutto se accompagnate da frazione di eiezione ventricolare sinistra <35% e comorbidità, la rivascolarizzazione viene solitamente effettuata chirurgicamente mediante bypass aorto-coronarico (coronary artery bypass graft, CABG). (16) Tuttavia, se sono presenti controindicazioni all intervento chirurgico, i pazienti possono essere sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea. In questo caso, l alto rischio chirurgico si traduce in alto rischio di eventi avversi durante e dopo l intervento (17) e si parla pertanto di PCI (16, 18, 19) ad alto rischio. Sebbene la definizione di angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio non sia univoca e rappresenti un concetto in continua evoluzione, (17, 18, 20) i fattori più comunemente riportati in tale definizione sono quelli relativi al paziente (es. età, precedente infarto miocardico), alla lesione da trattare (es. stenosi del tronco comune) e alla presentazione clinica (es. sindrome coronarica acuta). (17, 18, 21-23) Le variabili specifiche della lesione comprendono la presenza di malattia multivasale e/o del tronco comune non protetto, di lesione alla biforcazione o ostium, di lesioni fortemente calcificate o di occlusioni croniche totali, un precedente intervento di bypass aortocoronarico, un valore di Syntax score >33. I fattori intrinseci del paziente correlati a elevato grado di rischio associato all angioplastica coronarica percutanea perché riducono la tollerabilità all ischemia miocardica sono età avanzata (>70-80 anni), storia di diabete mellito, malattia renale cronica, grave malattia arteriosa periferica, precedente infarto miocardico e presenza di alterazioni nella funzionalità ventricolare sinistra (definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra [left ventricular ejection fraction, LEVF] <25-35%). Infine, la prognosi e il grado di rischio della procedura possono essere determinate dallo stato emodinamico in cui si trova il paziente soprattutto al momento dell intervento. In particolare, l instabilità emodinamica peri-procedurale (shock cardiogeno o sindrome coronarica acuta in atto) risulta fortemente prognostica della mortalità ospedaliera, mortalità che nei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio è circa doppia rispetto a quella di pazienti sottoposti a PCI non ad alto rischio. (21) Per facilitare la decisione clinica su singoli pazienti sono stati elaborati diversi strumenti per la definizione del rischio individuale e la stratificazione dei pazienti sulla base del loro rischio. Gli strumenti attualmente utilizzati nell ambito della rivascolarizzazione coronarica includono l Euroscore additivo e logistico, gli score STS di mortalità e di morbidità e mortalità, il Mayo clinic risk score e il New York state PCI. (24) 32

33 Trattamento standard della condizione clinica Shock cardiogeno da infarto miocardico acuto Il trattamento elettivo dello shock cardiogeno da infarto miocardico acuto è la rivascolarizzazione precoce, la cui efficacia rispetto alla terapia farmacologica nel migliorare la sopravvivenza dei pazienti con infarto miocardico complicato da shock cardiogeno è stata valutata in diversi studi. In particolare, nello studio SHOCK la sopravvivenza a 6 mesi è risultata significativamente aumentata nei pazienti rivascolarizzati precocemente rispetto a quelli trattati farmacologicamente. (25) Registri successivi hanno confermato la sopravvivenza correlata alla rivascolarizzazione precoce. (26) Tuttavia, nonostante i progressi terapeutici come l uso precoce della rivascolarizzazione e il miglioramento delle terapie farmacologiche, in particolare quella antitrombotica aggressiva, (10) lo shock cardiogeno rimane la principale causa di mortalità in pazienti con infarto del miocardio; in (10, 27) tali pazienti infatti la mortalità è del 40-50%. Ulteriori trattamenti per i pazienti con shock cardiogeno sono costituiti dai sistemi percutanei temporanei di supporto circolatorio al ventricolo sinistro ovvero dispositivi che forniscono un supporto emodinamico di tipo meccanico per un periodo di tempo relativamente breve. (28) Quelli attualmente disponibili sono il contropulsatore aortico (intra-aortic balloon pump, IABP), il sistema veno-arterioso di ossigenazione extracorporea a membrana (veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO), il TandemHeart e l Impella. (28) Sono inoltre disponibili in commercio anche HeartMate PHP e PulseCath ivac2l. Il contropulsatore aortico è il sistema più utilizzato negli ultimi 30 anni: è il più semplice da usare, è il meno costoso e non richiede un monitoraggio continuo da parte di personale altamente specializzato. Tuttavia, esso fornisce un supporto emodinamico di entità modesta (0,5 L/min) e la sua efficacia dipende dalle condizioni del cuore, dal ritmo elettrocardiografico e dalla pressione arteriosa residua, così come dal timing di gonfiaggio e sgonfiaggio del pallone. Inoltre, evidenze recenti che non hanno dimostrato un efficacia superiore di IABP alla terapia farmacologica nel miglioramento della mortalità, (10) hanno portato a una raccomandazione negativa da parte della European Society of Cardiology e della European Association for Cardio-Thoracic Surgery sul suo utilizzo routinario in pazienti con shock cardiogeno. (16) Altri sistemi che vengono proposti come supporto emodinamico temporaneo a pazienti in shock cardiogeno da infarto miocardico acuto sono Impella e TandemHeart. Impella è una pompa transaortica microassiale che riduce direttamente il carico del ventricolo sinistro. Rispetto al contropulsatore aortico, Impella non richiede né un timing specifico né ritmo elettrocardiografico e pressione arteriosa residua. (28) Il TandemHeart è invece un sistema di assistenza ventricolare di tipo centrifugo che scarica il ventricolo sinistro attraverso una cannula di French introdotta in atrio sinistro tramite una puntura transettale. (28) Né Impella né TandemHeart vengono racomandati dalle linee guida ESC/EACTS 2018 per l uso clinico in pazienti con shock cardiogeno di origine ischemica. (16) 33

34 Infine, il sistema veno-arterioso di ossigenazione extracorporea a membrana, conosciuto anche come extracorporeal life support (ECLS), consiste di fatto in una forma modificata di bypass cardiopolmonare. (16) Decomprime il sistema venoso, aumenta la perfusione coronarica, cerebrale e periferica e l ossigenazione ematica supplementare. Se utilizzato per via percutanea, non permette la decompressione del ventricolo sinistro e aumenta il post-carico del ventricolo sinistro. È un sistema complesso, che richiede la presenza di clinici esperti nella riperfusione e che viene raramente utilizzato nelle sale di emodinamica. (28) Angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio (high-risk PCI) Solitamente, durante gli interventi di angioplastica coronarica percutanea non viene richiesto un supporto emodinamico. Tuttavia, questo potrebbe rendersi necessario in un sottogruppo di pazienti ad alto rischio quali quelli con malattia coronarica estesa o particolarmente complessa (unprotected left main disease, last remaining vessel or multi-vessel disease), scarsa funzione ventricolare sinistra, ischemia miocardica in corso, shock cardiogeno o comorbidità. (29) I sistemi di supporto emodinamico percutanei temporanei possono essere utilizzati in profilassi in pazienti che si sottopongono ad angioplastica percutanea ad alto rischio al fine di supportare il sistema circolatorio. Lo scopo è quello di incrementare la gittata cardiaca e alleggerire il carico del ventricolo sinistro, mantenendo la stabilità emodinamica al fine di minimizzare l ischemia miocardica ed evitare il collasso cardiocircolatorio durante la procedura di rivascolarizzazione. (29) Tra i sistemi di supporto emodinamico percutanei temporanei quello più utilizzato è il contropulsatore aortico ma possono essere usati anche altri sistemi quali Impella e TandemHeart, (29) per i quali valgono le informazioni riportate nel paragrafo precedente e per i quali le linee guida ESC/EACTS non raccomandano l utilizzo clinico routinario in pazienti che devono essere sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio. (16) Stima del numero di pazienti destinatari della tecnologia La popolazione candidata all utilizzo dei sistemi di assistenza ventricolare percutanei temporanei è rappresentata da: pazienti con shock cardiogeno conseguente a infarto miocardico acuto, pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo ad alto rischio. Per stimare la popolazione candidata all utilizzo di sistemi di assistenza ventricolare percutanei temporanei nel trattamento dello shock cardiogeno da infarto miocardico acuto è stata utilizzata come fonte informativa la banca dati delle schede di dimissione ospedaliera della Regione Emilia-Romagna, (30) selezionando i ricoveri dei pazienti con età inferiore a 75 anni (come precisato dai clinici esperti della regione) ricoverati nelle strutture pubbliche, per i quali sono specificati i seguenti codici ICD9-CM di procedura e di diagnosi: codice diagnosi principale ICD9-CM 410.X - Infarto miocardico acuto codice diagnosi secondaria ICD9-CM Shock cardiogeno 34

35 codice procedura ICD9-CM Angioplastica percutanea coronarica transluminale (PTCA) o aterectomia coronarica o Angioplastica coronarica percutanea transluminale di vaso singolo [ptca] o aterectomia coronarica senza menzione di agente trombolitico o Angioplastica coronarica percutanea transluminale di vaso singolo (PTCA) o arterectomia coronarica con menzione di agente trombolitico o Angioplastica coronarica percutanea transluminale su vaso multiplo [ptca] o aterectomia coronarica eseguita durante lo stesso intervento, con o senza menzione di agente trombolitico o Inserzione di stent non medicato nell arteria coronarica o Inserzione di stent medicato in arteria coronaria. Nel 2017 in Emilia-Romagna il numero stimato di pazienti con shock cardiogeno da infarto miocardico acuto elegibili al trattamento con pvad risulta essere di 77. Per stimare la popolazione candidata all utilizzo di sistemi di assistenza ventricolare percutanei in profilassi nell ambito della angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio è stata utilizzata come fonte informativa la banca dati delle schede di dimissione ospedaliera della Regione Emilia-Romagna, (30) selezionando i ricoveri dei pazienti nelle strutture pubbliche con i seguenti codici ICD9-CM di procedura e di diagnosi: codice procedura ICD9-CM Angioplastica percutanea coronarica transluminale (PTCA) o aterectomia coronarica o Angioplastica coronarica percutanea transluminale di vaso singolo [ptca] o aterectomia coronarica senza menzione di agente trombolitico o Angioplastica coronarica percutanea transluminale di vaso singolo (PTCA) o arterectomia coronarica con menzione di agente trombolitico o Angioplastica coronarica percutanea transluminale su vaso multiplo [ptca] o aterectomia coronarica eseguita durante lo stesso intervento, con o senza menzione di agente trombolitico o Inserzione di stent non medicato nell arteria coronarica o Inserzione di stent medicato in arteria coronaria che non presentano un codice diagnosi ICD9-CM Shock cardiogeno. Tale selezione ha permesso di identificare ricoveri (angioplastiche coronariche percutanee senza shock cardiogeno effettuate nelle strutture pubbliche dellemilia-romagna). La definizione generale di angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio si rifà a una serie di criteri clinici, anatomici ed emodinamici che conferiscono l alto rischio alle PCI ma che non sono standardizzati. (22) Per tale motivo e per l assenza di dati in letteratura sulla prevalenza di PCI ad alto rischio, la stima di questi interventi è stata concordata con alcuni clinici esperti della regione (Gianluca Calogero Campo, Gianni Casella, Vincenzo Guiducci, Paolo Magnavacchi; si vedano i ringraziamenti) ed è stata basata sulle casistiche dei centri presso i quali essi operano (Azienda ospedaliero-universitaria di Ferrara, Azienda USL di Reggio Emilia, Azienda USL di Bologna, Azienda USL di Modena). Sulla base dei dati forniti, la percentuale di angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio nei quattro centri della regione Emilia-Romagna risulta essere circa lo 0,5% del totale delle PCI eseguite. Nel 2017 in Regione Emilia-Romagna, il numero stimato di pazienti con PCI ad alto rischio elegibili al trattamento con sistemi di assistenza ventricolare percutanei risulta essere di

36

37 VALUTAZIONE DEGLI ESITI DI EFFICACIA, SICUREZZA E PERFORMANCE TECNICA La ricerca della letteratura è stata effettuata il 17/9/2018 secondo la strategia descritta in Appendice 3, ha coinvolto i documenti pubblicati nelle banche dati bibliografiche da gennaio 2001 (la data di inizio della ricerca bibliografica è stata scelta in modo opportunistico anche in relazione alla data di prima commercializzazione dei dispositivi medici oggetto della valutazione) a settembre 2018 e ha portato al reperimento di pubblicazioni. Dalla ricerca manuale sui siti web delle maggiori Agenzie governative sono state reperiti ulteriori 15 documenti di valutazione, portando a il numero totale di pubblicazioni reperite. Lo screening sulla base di titolo e abstract ha portato all esclusione di record e all identificazione di 52 pubblicazioni eleggibili, di cui 28 documenti di letteratura secondaria (13 identificati mediante la ricerca in banche dati bibliografiche e 15 mediante la ricerca su siti di Agenzie/enti regolatori) e 24 pubblicazioni riferite a studi primari. Sulla base della lettura del full text e, per i documenti di letteratura secondaria, dell applicazione di criteri minimi di qualità, sono stati infine incluse 25 pubblicazioni (5 revisioni sistematiche e/o metanalisi, (1, 31-34) 8 report HTA o documenti di policy/assicurativi, (2, 27-29, 35-38) e 12 pubblicazioni relative a studi primari). Le 12 pubblicazioni relative a studi primari si riferiscono complessivamente a 8 studi in quanto 4 pubblicazioni riportano analisi per sottogruppi (39-42) già presenti nelle pubblicazioni principali; per questo motivo i dati relativi a queste 4 pubblicazioni non sono stati estratti. Complessivamente, per i due quesiti sul trattamento dello shock cardiogeno da infarto miocardico acuto in pazienti resistenti alla terapia medica sono stati inclusi: 3 revisioni sistematiche (31-33) 6 report HTA/documenti finalizzati alla decisione sulla rimborsabilità o meno dei dispositivi (2, 27, 28, 35, 37, 38) 5 studi primari; (43-47) per l angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio sono stati inclusi: (1, 33, 34) 3 revisioni sistematiche 5 report HTA/documenti finalizzati alla decisione sulla rimborsabilità o meno dei dispositivi (2, 28, 29, 36, 37) 3 studi primari (48-50) (i cui risultati sono stati oggetto complessivamente di 7 pubblicazioni) (39-42, 48-50) Una revisione sistematica (33) e 3 report HTA/documenti finalizzati alla decisione sulla rimborsabilità (2, 28, 37) hanno valutato l impiego dei dispositivi per entrambi i quesiti affrontati dalla valutazione rapida. 37

38 In Appendice 4 è riportato il PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) riferito al processo di reperimento e inclusione degli studi primari e secondari. Risultati della ricerca della letteratura secondaria La ricerca della letteratura secondaria ha portato al reperimento e all inclusione di 9 documenti (2, 27, 28, 31-33, 35, 37, 38) per lo shock cardiogeno e di 8 documenti (1, 2, 28, 29, 33, 34, 36, 37) per l angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio. Le principali caratteristiche e le conclusioni dei documenti sono sintetizzate in Appendice 5. Revisioni sistematiche Delle 5 revisioni sistematiche incluse, due hanno valutato l impiego dei supporti meccanici percutanei temporanei nello shock cardiogeno, (31, 32) due nella rivascolarizzazione coronarica percutanea ad alto rischio (1, 34) e una in entrambi i quesiti. (33) Le revisioni sono state pubblicate tra il 2009 e il 2018 e includono un numero variabile di studi (3-20) a seconda dell anno di pubblicazione, dei criteri di inclusione ed esclusione più o meno ampi e del numero di dispositivi medici che sono stati presi in considerazione (Impella e/o TandemHeart ). La maggior parte degli studi sono comuni a tutte le revisioni; alcuni degli studi inclusi hanno casistiche che si sovrappongono. La qualità delle revisioni sistematiche valutata con lo strumento AMSTAR-2 è risultata moderata per 3 revisioni sistematiche (1, 32, 33) (31, 34) e bassa per le due rimanenti. Le tre revisioni sistematiche (31-33) che hanno valutato i supporti meccanici temporanei e percutanei nello shock cardiogeno hanno incluso da 3 a 14 studi controllati con IABP o terapia medica; i dispositivi medici valutati sono Impella 2.5, (31-33) Impella CP (32, 33) e TandemHeart. (31-33) Le tre revisioni sistematiche che hanno valutato l impiego profilattico dei sistemi di assistenza ventricolare percutanei in pazienti da sottoporre a angioplastica coronorica percutanea ad alto rischio (1, 33, 34) hanno incluso da 6 a 20 studi controllati, randomizzati o non randomizzati ma con casistiche superiori a 10 pazienti. Due revisioni hanno valutato Impella e TandemHeart, (33, 34) la rimanente solo Impella. (1) La metanalisi dei dati riportata dalla revisione sistematica più recente, (33) che affronta entrambi i quesiti clinici, ha valutato sia Impella che TandemHeart e ha incluso 5 RCT e 1 studio controllato non randomizzato per un totale di 226 pazienti con shock cardiogeno e 448 sottoposti a PCI ad alto rischio. La metanalisi evidenzia che la mortalità per tutte le cause a 30 giorni non differisce in modo significativo da quella riportata per il contropulsatore aortico (5 RCT, RR 1,09, IC95%: 0,79-1,52; I 2 =0%). Non differiscono in modo significativo nemmeno la mortalità a 6-12 mesi (1 RCT, RR 1,00, IC95%: 0,57-1,76), l incidenza di ictus non fatale a breve (1 RCT, RR 0,11, IC95%: 0,01-2,03) o a lungo termine (1 RCT, RR 1,00, IC95%: 0,07-15,08), l infarto miocardico non fatale a breve termine (1 RCT, RR 1,34, IC95%: 0,80-2,22) e gli eventi avversi cardiovascolari maggiori 38

39 (major cardiovascular events, MACE) a breve (5 RCT, RR 1,11, IC95%: 0,84-1,46, I 2 =0%) e a lungo termine (1 RCT, RR 1,00, IC95%: 0,57-1,75). Gli autori riportano inoltre che, relativamente agli eventi avversi analizzati (danno renale acuto, ischemia inguinale, infezione, sanguinamenti maggiori e danno vascolare), la metanalisi dei dati ne suggerisce una maggiore frequenza nei pazienti trattati con pvad rispetto a IABP (4 RCT, RR fixed-effect=1,65, IC95%: 1,14-2,39), anche se l aumento del rischio non viene confermato nella trial sequential analysis (RR randomeffects: 1,66, IC95%: 0,89-3,09; TSA-adjusted IC95%: 0,13-21,3). Gli autori dichiarano che negli studi inclusi non sono riportati i dati relativi alla necessità di chirurgia cardiaca o vascolare, alla qualità di vita e alla mortalità cardiovascolare. Le rimanenti due revisioni sistematiche che hanno valutato l impiego dei sistemi di assistenza ventricolare percutanei nello shock cardiogeno (31, 32) hanno incluso i medesimi studi di Rios, (33) ma - oltre alla mortalità a 30 giorni e gli effetti avversi correlati all uso dei pvad - hanno analizzato anche i parametri emodinamici quali pressione arteriosa media, indice cardiaco, pressione capillare polmonare (pulmonary capillary wedge pressure), concentrazione arteriosa di lattati. I dati delle metanalisi delle due revisioni mostrano un aumento significativo della pressione arteriosa media, (31, 32) una diminuzione della lattacidemia, (32) un aumento dell indice cardiaco (31) e della pressione capillare polmonare, (31) che tuttavia non si traducono in un miglioramento della mortalità a 30 giorni. Le due ulteriori revisioni sistematiche che, oltre a quella di Rios e collaboratori, (33) hanno valutato solo Impella (1) o Impella e TandemHeart (34) nei pazienti sottoposti a angioplastica coronorica percutanea ad alto rischio (1, 34) pur avendo incluso anche studi non controllati, giungono alle medesime conclusioni: se anche i parametri procedurali o emodinamici sembrano migliorare con i pvad, a questo non si associa un miglioramento dei parametri clinicamente rilevanti di efficacia e sicurezza. In estrema sintesi, le conclusioni delle cinque revisioni sistematiche sono concordi nell evidenziare la mancanza di dati a supporto di una maggiore efficacia e sicurezza cliniche dei sistemi di assistenza ventricolare percutanei rispetto al contropulsatore aortico per il trattamento di pazienti con shock cardiogeno o in profilassi in pazienti sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutana ad alto rischio, e dichiarano la necessità di RCT di qualità elevata e con un numero ampio di pazienti per stabilire il ruolo in terapia di questi dispositivi. Report HTA e documenti per la rimborsabilità Complessivamente sono stati inclusi 8 report HTA che hanno valutato o solo diversi modelli di Impella (2, 27, 28, 35-38) o Impella e TandemHeart. (29) Tre documenti hanno valutato Impella solo nello shock cardiogeno, (27, 35, 38) due Impella o TandemHeart solo nella PCI ad alto rischio (29, 36) e tre (2, 28, 37) diversi modelli di Impella (2.5, CP, 5.0) per entrambe le indicazioni. Un documento (2, 29) è al momento disponibile solo in bozza avanzata. I documenti includono un numero variabile di pubblicazioni primarie e secondarie (da 2 a 45) che presentano casistiche parzialmente sovrapposte; il report del 2009 elaborato dalla McGill 39

40 University (37) include il maggior numero di studi poiché ha compreso anche case reports di pazienti trattati presso la struttura che ha commissionato la valutazione. La qualità valutata con la checklist INAHTA è risultata da bassa a elevata. I documenti prodotti da AETSA, (35) Avalia-T (27) e CNEDiMTS (38) hanno valutato Impella 2.5 (35) o Impella CP (27, 38) nel trattamento dello shock cardiogeno. I documenti prodotti da AETSA (35) e Avalia-T (27) sono report HTA che hanno incluso diverse tipologie di pubblicazioni. Il report di AESTA (35) è piuttosto datato, ha incluso 3 studi su Impella 2.5 (1 primario, 1 sintesi di evidenze scientifiche e 1 metanalisi) e conclude che, pur migliorando i parametri emodinamici rispetto al contropulsatore aortico, il sistema non migliora la mortalità a 30 giorni. Il report di Avalia-T (27) ha valutato specificatamente Impella CP (4.0). Pur applicando criteri piuttosto ampi di inclusione ed esclusione degli studi (ha incluso 14 studi di qualsiasi tipo, compresi numerosi case reports), giunge alle medesime conclusioni del documento di AETSA (35) ovvero che, anche per Impella CP, le evidenze sono scarse e di bassa qualità (per la maggior parte costituite da case reports o studi presentati come abstract a congressi) e anche se Impella CP sembra essere associato a un maggiore miglioramento di parametri emodinamici rispetto a IABP, questo non si traduce in un miglioramento degli esiti clinici ma, anzi, sembra associato a un aumento dei sanguinamenti maggiori. Inoltre, Impella CP sembra essere associato a un incidenza più elevata di sanguinamenti maggiori rispetto al contropulsatore aortico. (27) Il documento prodotto recentemente dalla Commission nationale d évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé francese (38) in seguito a una richiesta di rimborsabilità avanzata dal produttore di Impella CP per il trattamento dello shock cardiogeno, ha preso in esame i 2 studi disponibili (uno dei quali non pubblicato) forniti dal produttore. Alla luce dell assenza di studi comparativi convincenti, dei limiti degli studi disponibili e del profilo di sicurezza del dispositivo, CNEDiMTS ha rifiutato la richiesta di rimborsabilità di Impella CP. Tutti i documenti inclusi che hanno affrontato l impiego sia nello shock cardiogeno che nella PCI ad alto rischio (2, 28, 37) hanno valutato solo Impella. Il report più datato e con qualità più bassa è quello prodotto dalla McGill University (37) in seguito a una richiesta di valutazione locale di Impella 2.5 e Impella 5.0. Il report prende in considerazione anche i case reports relativi a pazienti trattati all interno del Dipartimento di chirurgia vascolare del McGill University Health Centre. Le conclusioni del report sono che Impella risulta clinicamente superiore al contropulsatore aortico e alla ossigenazione extracorporea a membrana e che l utilizzo che ne è stato fatto all interno della struttura richiedente la valutazione è appropriato, anche se la selezione accurata dei casi da trattare riveste un ruolo fondamentale. Il report HTA prodotto da Health Quality Ontario (28) nel 2017 ha una qualità elevata e ha valutato l impiego dei diversi modelli di Impella sia nello shock cardiogeno che nell angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio, includendo complessivamente 18 studi (studi randomizzati e non, studi osservazionali). Per la valutazione delle evidenze relative agli esiti di interesse (mortalità, stabilità emodinamica, eventi avversi cardiovascolari maggiori, complicanze vascolari 40

41 e sanguinamenti) ha applicato la metodologia GRADE. La conclusione del report è che, rispetto a IABP, nei pazienti con shock cardiogeno o sottoposti a PCI ad alto rischio, Impella 2.5 (l unico modello per cui sono state reperite evidenze) sembra migliorare i parametri emodinamici (livello evidenze GRADE: molto basso) ma non vi è evidenza di un miglioramento della mortalità a 30 giorni e dei MACE (livello evidenze GRADE: basso). Il report riporta anche i risultati di un analisi economica sul possibile impatto economico dell uso di Impella 2.5 per entrambi gli impieghi proposti (shock cardiogeno e angioplastica coronarica percutaneaad alto rischio) da cui risulta che Impella 2.5 è più costoso e produce un numero inferiore di quality-adjusted life years (QALY) rispetto al contropulsatore aortico. Sulla base delle conclusioni del report HTA, la Ontario Health Technology Advisory Committee ha stabilito che Impella non debba essere rimborsato, né per l uso in via profilattica in pazienti sottoposti a PCI ad alto rischio né per il trattamento di pazienti con shock cardiogeno. (51) L Health Evidence Review Commission dello Stato dell Oregon (USA) (2) ha valutato l impiego di tutti i modelli di Impella (compreso il 5.0) per il trattamento dello shock cardiogeno e l angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio ai fini della rimborsabilità. Il documento (al momento disponibile solo come bozza per la consultazione pubblica) si basa su una metodologia esplicita e ha utilizzato il metodo GRADE per la valutazione delle evidenze. Ha incluso 3 pubblicazioni secondarie (il report di Health Quality Ontario, (28) la revisione sistematica di Ichou (1) e una revisione non sistematica (52) ) e giunge alla conclusione che, sulla base di uno scarso numero di studi comparativi, Impella non sembra migliorare gli esiti clinici per entrambe le indicazioni e, nello shock cardiogeno, sembra essere associato a un numero maggiore di eventi avversi. Sulla base di queste considerazioni, HERC non raccomanda la rimborsabilità di Impella per nessuna delle due indicazioni. Due documenti hanno valutato Impella 2.5 (36) o Impella e TandemHeart (29) solo nella PCI ad alto rischio. Il Medical Innovation Brief prodotto dal National Institute for Health and Care Excellence su Impella 2.5 nel 2016 (36) ha incluso 5 pubblicazioni (1 metanalisi, 1 ampio RCT, 2 registri non controllati e 1 studio monobraccio con controllo retrospettivo) per un totale di pazienti. Non sono state evidenziate differenze tra Impella 2.5 e contropulsatore aortico nella mortalità a 30 giorni, e l incidenza di eventi avversi a 90 giorni tra i due gruppi di trattamento risulta significativa solo nell analisi per-protocol (ma non intention-to-treat) dell unico RCT disponibile (prematuramente interrotto per futilità). (49) Viene evidenziata la scarsità nel numero di evidenze. La Interventional Procedure guidance del NICE (29) sull impiego dei sistemi di assistenza ventricolare percutanei nella PCI ad alto rischio è stata pubblicata il 28/11/2018 e si basa su una revisione rapida della letteratura scientifica. La revisione rapida ha incluso 4 revisioni sistematiche, 3 case series, 1 RCT e 2 case reports di cui è stata effettuata un analisi critica. Le raccomandazioni espresse dal NICE mettono in evidenza la scarsa qualità degli studi disponibili relativamente all efficacia, ma anche gli effetti avversi gravi - anche se non molto frequenti - associati all uso dei pvad. Per questo motivo il National Institute for Health and Care Excellence autorizza il ricorso a tale procedura solo in presenza di accordi specifici di governo clinico, consenso, audit o ricerca. I clinici che intendono utilizzare questi sistemi devono infatti informare la direzione ospedaliera, assicurarsi che i pazienti comprendano appieno l incertezza relativa all efficacia e alla sicurezza 41

42 della procedura e forniscano un consenso informato all intervento. I dati di tutti i pazienti trattati devono essere inseriti nel database delle angioplastiche coronariche percutanee della British Cardiovascular Intervention Society (BSCI PCI database). La selezione dei pazienti deve essere effettuata da team multidisciplinari esperti, solo nell ambito di strutture specializzate in modo specifico all utilizzo di queste tecnologie nell utilizzo ed esperte nell esecuzione di PCI complesse. Infine, il NICE prescrive che la ricerca futura debba riportare i dettagli relativi alla selezione dei pazienti e alla loro gestione. In conclusione, quattro documenti (2, 28, 29, 37) contengono, oltre all analisi delle evidenze, una decisione o una raccomandazione sull impiego di questi dispositivi. In particolare, se il documento della McGill University conclude che l utilizzo di Impella deve essere supportato, le raccomandazioni della Ontario Health Technology Advisory Committee e della Health Evidence Review Commission si esprimono negativamente riguardo alla rimborsabilità di Impella. Il National Institute for Health and Care Excellence non formula esplicitamente una raccomandazione negativa (29) nei confronti della rimborsabilità dei sistemi di assistenza ventricolare percutanei nella angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio, ma ne limita l utilizzo a clinici esperti nella procedura e nell uso delle tecnologie, operanti in strutture altamente specializzate, autorizzati in modo esplicito dalle proprie direzioni ospedaliere, che abbiano ottenuto il consenso informato del paziente e siano disposti a inserire i dati dei pazienti nel British Cardiovascular Intervention Society percutaneous coronary interventions database (BCIS PCI database). Risultati della ricerca della letteratura primaria Sono stati inclusi complessivamente 8 studi primari di cui 5 (43-47) sullo shock cardiogeno e 3 (48-50) sull angiolplastica coronarica percutanea ad alto rischio. Shock cardiogeno Caratteristiche degli studi inclusi Dei cinque studi (43-47) inclusi, tre (45-47) sono RCT e due (43, 44) sono studi controllati non randomizzati. In due studi (44, 45) il sistema percutaneo di assistenza ventricolare utilizzato è Impella 2.5, in uno studio (47) Impella CP ; uno studio (43) presenta casistica mista trattata con Impella 2.5 e Impella CP ; infine è presente un unico studio che ha arruolato pazienti trattati con TandemHeart. (46) Il trattamento di confronto è il contropulsatore aortico in quattro su cinque studi, (44-47) la terapia medica nel rimanente. (43) Il totale dei pazienti inclusi nei cinque studi è 233, di cui 113 (48%) trattati con pvad (di cui 21% con Impella 2.5, 8% con Impella 2.5/CP, 10% con Impella CP e 9% con TandemHeart ) e 120 (52%) con il controllo (di cui 43% con IABP e 9% con terapia medica). L 88 e l 80% dei pazienti trattati rispettivamente con pvad e controllo sono maschi. L età media dei pazienti varia da un minimo di 57,5 a un massimo di 68,2 anni nel gruppo trattato con pvad e da 59 a 67 anni nel gruppo di confronto. 42

43 In 3/5 studi (44-46) il follow up è di 30 giorni; negli altri due studi (43, 47) il follow up è di 6 mesi. Due RCT, (45, 46) che hanno valutato l impiego di Impella 2.5 e TandemHeart, hanno come esito primario la stabilità emodinamica misurata con diversi parametri; uno studio (44) controllato non randomizzato ha come esito primario la valutazione della sicurezza e la fattibilità di utilizzo di Impella 2.5 ; un RCT (47) e uno studio controllato non randomizzato (43) hanno valutato l impatto nell utilizzo di Impella CP e/o di Impella 2.5 sulla mortalità per tutte le cause solo a 30 giorni (47) o a 30 giorni e 6 mesi. (43) Per quanto riguarda la qualità metodologica dei tre RCT, (45-47) lo studio di Ouweneel (47) presenta un rischio di bias incerto sulla cecità nella valutazione dell esito e basso in tutti gli altri domini; quello di Thiele (46) presenta un rischio di bias incerto sulla cecità nella valutazione degli esiti e nessun rischio di bias per gli altri domini. Infine, lo studio di Seyfarth (45) presenta un rischio di bias incerto nella generazione della sequenza random e nessun rischio di bias per gli altri domini (Appendice 6). Quest ultimo studio, (45) nel quale la dimensione del campione è stata calcolata sulla variazione dell indice cardiaco, includendo solo 26 pazienti, non permette di trarre conclusioni consistenti relativamente a eventuali differenze di mortalità tra i gruppi. Risultati È stato possibile effettuare la metanalisi dei dati solo per la mortalità a 30 giorni e i sanguinamenti maggiori. I dati relativi agli altri esiti vengono descritti in modo narrativo. Due studi (45, 46) hanno valutato la stabilità emodinamica mediante differenza tra gruppi (intervento e comparatore) di alcuni parametri. I parametri da valutare e definiti insieme ai clinici sono stati l indice cardiaco o la variazione dell indice cardiaco, la pressione media arteriosa e l area sotto la curva dei lattati a 48 ore. Nello studio randomizzato di Thiele, (46) la differenza tra gruppi per l indice cardiaco mediano risulta statisticamente significativa a favore del TandemHeart rispetto al gruppo trattato con contropulsatore aortico (TandemHeart : 2,3, IQR: 1,9-2,7) L/min/m2; IABP: 1,7, IQR: 1,5-2,1) L/min/m 2, p=0,005). Risultato simile viene riportato nell RCT di Seyfarth (45) relativamente alla variazione dell indice cardiaco medio a 30 minuti dall impianto rispetto al baseline ( CI Impella 2.5 : 0,49 ± 0,46 L/min/m 2 ; IABP: 0,11 ± 0,31 L/min/m 2, p=0,02). Nell studio di Thiele (46) su TandemHeart la mediana della pressione arteriosa media non risulta statisticamente diversa tra i due gruppi (TandemHeart : 74, IQR: mmhg; IABP: 67, IQR: mmhg, p=0,38); una differenza statisticamente significativa della pressione arteriosa media è invece riportata dallo studio di Seyfarth (45) a favore di Impella 2.5 rispetto a IABP (Impella 2.5 : +9,1 ± 14,0 mmhg; IABP: -8,0 ± 13,1 mmhg, p=0,002). Anche l area sotto la curva a 48 ore dei lattati sierici riportata da Seyfarth (45) è inferiore nei pazienti trattati con Impella 2.5 ma la differenza non risulta statisticamente significativa (Impella 2.5 : 123 ± 87 h mmol/l; IABP: 180 ± 147 h mmol/l, p=0,12). Gli RCT di Ouweneel (47) e Seyfarth riportano che non si è verificato nessun fallimento dei dispositivi medici. 43

44 Nella metanalisi il rischio di mortalità a 30 giorni (Figura 1), valutata in tre RCT (45-47) e in uno studio controllato non randomizzato, (44) di cui tre su Impella 2.5/CP (44, 45, 47) e uno su TandemHeart, (46) non differisce in maniera statisticamente significativa tra i due gruppi (RR: 1,05, IC95%: 0,84-1,31, I 2 : 0%). Le analisi di sensitività limitate ai soli RCT, (45-47) al dispositivo Impella 2.5/CP indipendentemente dal disegno di studio (44, 45, 47) e ai soli RCT su Impella 2.5/CP (45, 47) confermano i medesimi risultati (Appendice 7). Figura 1. pvad nello shock cardiogeno: mortalità a 30 giorni Nello studio randomizzato di Ouweneel, (47) la mortalità a 6 mesi non risulta diversa tra i due gruppi (Impella CP : 50% vs IABP: 50%, HR: 1,04, IC95%: 0,47-2,32, p=0,92); nello studio controllato non randomizzato di Karatolios, (43) che confronta Impella 2.5/CP con la terapia medica, la mortalità intra-ospedaliera e quella a 6 mesi risultano invece diverse e in modo statisticamente significativo a favore di Impella 2.5/CP (mortalità intra-ospedaliera: 35% con Impella 2.5/CP vs 80% con terapia medica, p=0,01; mortalità a 6 mesi: con Impella CP/2.5 : 40%, con terapia medica: 80%, p=0,02). Tuttavia, questo studio presenta un elevato rischio di bias nella comparazione dei gruppi. I sanguinamenti maggiori - definiti come ematoma nel sito di accesso, sanguinamento che richiedeva trasfusione di sangue, sanguinamento che richiedeva un intervento chirurgico ed emolisi - sono stati valutati in tre RCT (45-47) e in uno studio controllato non randomizzato. (44) La metanalisi dei dati evidenzia un rischio di sanguinamenti maggiori di circa 2,5 volte nel gruppo trattato con pvad (RR: 2,49, IC95%: 1,56-3,28). Limitando l analisi agli studi che hanno valutato solo Impella, il risultato della metanalisi rimane a favore del contropulsatore aortico (RR: 3,16, IC95%: 1,33-7,54, in Appendice 7). 44

45 Figura 2. pvad nello shock cardiogeno: sanguinamenti maggiori Per quel che riguarda l ictus, nello studio randomizzato di Ouweneel (47) è stato stati riportato un (4%) evento in entrambi i gruppi e nello studio di Manzo-Silbermann nessun evento durante il ricovero in terapia intensiva. Relativamente ai rimanenti esiti, nello studio randomizzato di Ouweneel (47) sono stati segnalati: una (4%) complicanza vascolare nel gruppo trattato con Impella CP e nessuna in quello trattato con IABP, 1 (4%) infarto miocardico nel gruppo Impella CP e 2 (8%) nel gruppo di IABP, nessuna ripetizione della rivascolarizzazione nel gruppo Impella CP e 3 (13%) nel gruppo IABP. L unico studio che fornisce informazioni sulle infezioni è quello di Manzo-Silbermann, (44) che non riporta nessun caso limitatamente al ricovero in terapia intensiva. Per quel che riguarda la durata del ricovero ospedaliero o in terapia intensiva, nello studio randomizzato di Ouweneel (47) la durata mediana del ricovero in terapia intensiva è risultata uguale tra i due gruppi (7 giorni) mentre la durata mediana del ricovero è di 16 giorni (IQR: 3-26) nel gruppo trattato con Impella CP e di 10 giorni (IQR: 6-24) nel gruppo trattato con il contropulsatore aortico. Anche nello studio controllato non randomizzato di Karatolios e collaboratori (43) che valuta Impella 2.5/CP verso terapia medica, le differenze tra gruppi non sono risultate statisticamente significative (durata ricovero ospedaliero: Impella 2.5/CP : 12,15 ± 7,54; IABP: 13,02 ± 8,1, p=0,65; durata ricovero in terapia intensiva: Impella 2.5/CP : 11,19 ± 7,16; IABP: 10,78 ± 7,34, p=0,65). Nell RCT di Ouweneel (47) vengono riportati anche i dati relativi a ricoveri successivi che hanno riguardato 5 (21%) pazienti nel gruppo Impella CP (2 ricoveri per cause cardiache e 3 per cause non cardiache) e 1 (4%) nel gruppo IABP (per cause non cardiache). Nella tabella sottostante sono riportati molto schematicamente i risultati relativi agli esiti riportati negli studi inclusi (43-47) rispetto a quelli definiti nel PICO. 45

46 Utilizzo di sistemi percutanei di supporto ventricolare in pazienti con shock cardiogeno: sintesi dei risultati QUESITO DI RICERCA 1 Shock cardiogeno 3 RCT (45-47) (43, 44) e 2 controllati non randomizzati Mortalità intra-ospedaliera Mortalità a 30 giorni Mortalità a 6 mesi 1 controllato non randomizzato 3 RCT, 1 controllato non randomizzato: metanalisi 1 RCT 1 controllato non randomizzato MACE Sanguinamenti maggiori Disfunzione renale acuta Infarto miocardico Ictus Complicanze vascolari Ripetizione della rivascolarizzazione Infezioni Lattati Indice cardiaco Pressione media arteriosa nessun dato 3 RCT, 1 controllato non randomizzato: metanalisi nessun dato 1 RCT 1 RCT, 1 studio controllato non randomizzato 1 RCT 1 RCT 1 RCT, 1 studio controllato non randomizzato 1 RCT 2 RCT 1 RCT 1 RCT Ricoveri successivi Durata del ricovero ospedaliero 1 RCT 1 RCT 1 studio controllato non randomizzato Dutata del ricovero in terapia intensiva 1 RCT 1 studio controllato non randomizzato Fallimento device Tempo di procedura 1 RCT nessun dato Legenda tabella Nessuna differenza tra pvad (Impella 2.5/CP e TandemHeart ) e trattamento di confronto Dato a favore di pvad (Impella 2.5/CP e TandemHeart ) Dato a favore del trattamento di confronto (IABP/terapia medica) Solo dato descrittivo 46

47 Relativamente agli esiti per i quali è stato possibile eseguire la metanalisi, la mortalità non risulta diversa tra i due gruppi di trattamento, mentre per i sanguinamenti maggiori è stata evidenziata una minore incidenza a favore del contropulsatore aortico rispetto a Impella 2.5/CP o TandemHeart. Per quel che riguarda i rimanenti esiti, l area sotto la curva dei lattati presenta differenze non significative tra Impella 2.5 e IABP, la variazione dell indice cardiaco valutata in due RCT (uno sull Impella 2.5 e l altro sul TandemHeart ) risulta migliore rispetto a IABP, la pressione media arteriosa e la mortalità intra-ospedaliera invece presentano dati discordanti: un RCT riporta dati a sfavore dell Impella CP rispetto a IABP mentre uno studio controllato non randomizzato, di bassa qualità, riporta dati a favore dell Impella 2.5/CP rispetto alla terapia medica. L esito composito degli eventi avversi cardiovascolari maggiori, il tempo di procedura e la disfunzione renale acuta non sono stati rilevati in nessuno degli studi inclusi. PCI ad alto rischio Caratteristiche degli studi inclusi Dei tre studi inclusi, (48-50) uno (49) - lo studio PROTECT II - è un RCT e gli altri due (48, 50) sono studi controllati non randomizzati. Dei due studi controllati non randomizzati, uno è retrospettivo matched, (50) l altro (48) è un analisi comparativa retrospettiva su singolo centro. In tutti e tre gli studi il sistema percutaneo di assistenza ventricolare utilizzato è Impella 2.5. Il trattamento di confronto è contropulsatore aortico in due studi (48, 49) e la pratica standard (ma non vengono forniti dettagli in che cosa consista) nell altro. (50) Il totale dei pazienti inclusi nei tre studi è 753, dei quali 351 (47%) trattati con Impella 2.5 e 402 (53%) con il controllo. Il 72% e il 73% dei pazienti trattati rispettivamente con Impella 2.5 e controllo sono maschi. L età media dei pazienti varia da un minimo di 62,5 a un massimo di 68 anni nel gruppo trattato con Impella 2.5 e da 60,8 a 68 anni nel gruppo di confronto. Il follow up dello studio PROTECT II è 90 giorni; lo studio di Flaherty (50) rileva solo gli esiti intra-ospedalieri e quello di Boudoulas (48) ha un follow up di 1 anno. Lo studio PROTECT II (49) è uno studio randomizzato multicentrico, condotto dal 2007 al 2010 in 112 centri negli Stati Uniti, in Canada e in Europa, che ha arruolato pazienti con più di 18 anni trattati con angioplastica coronarica percutanea elettiva per lesione del tronco comune nonprotetta o dell ultimo vaso libero associata a frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) 35%, o che presentavano lesioni di tre vasi e LVEF 30%. Lo studio PROTECT II è stato interrotto per futilità, poiché dopo l arruolamento dei primi 452 su 654 pazienti pianificati, dall interim analisi è emerso che non c erano le condizioni per dimostrare l ipotesi su cui era stato pianificato e dimensionato lo studio ossia una differenza del 30% nell incidenza di eventi avversi maggiori a 30 giorni dei pazienti trattati con Impella 2.5 rispetto a quelli trattati con IABP. Nell analisi intention-to-treat sono stati inclusi 448 pazienti assegnati in modo random a Impella 2.5 (n=225) o IABP (n=223). Nell analisi per-protocol sono stati inclusi 427 pazienti, dei quali 216 per Impella 2.5 e 211 per IABP. L esito primario dello studio è un esito composito ovvero il tasso di eventi avversi maggiori in ospedale, alla dimissione e al follow up di 30 e 90 giorni. Gli 47

48 elementi dell esito composito sono tutte le cause di morte, l infarto miocardico con o senza onda Q, l ictus e l attacco ischemico transitorio, la ripetizione delle procedure di rivascolarizzazione, la necessità di chirurgia cardiaca o vascolare, l insufficienza renale, l ipotensione severa intraprocedura che richiede trattamento, la rianimazione cardiopolmonare o la tachicardia ventricolare con necessità di cardioversione, l insufficienza aortica, il fallimento angiografico della rivascolarizzazione coronarica percutanea. La valutazione della qualità metodologica dello studio risulta buona: non si evidenziano problemi di selection bias e di comparabilità dei due gruppi in studio e di valutazione degli esiti. L attrition bias e il reporting bias risultano incerti in quanto non si è riusciti a reperire il protocollo pubblicato dello studio (Appendice 6). Lo studio di Boudoulas (48) è uno studio controllato non randomizzato retrospettivo monocentrico che ha analizzato i dati di 75 pazienti, dei quali 13 trattati con Impella 2.5 e 62 con IABP da ottobre 2008 a novembre Non sono emerse differenze significative tra i due gruppi in termini di età, sesso, frequenza di angina instabile e frequenza di infarto miocardico con elevazione del tratto non-st; i gruppi risultano invece sbilanciati relativamente alla frequenza di infarto miocardico con elevazione del tratto ST (ST-elevation myocardial infarction, STEMI) e di shock cardiogeno, entrambi superiori nel gruppo trattato con contropulsatore aortico (STEMI: 59,6%; shock cardiogeno: 43,5%) rispetto a quello trattato con Impella 2.5 (STEMI: 15,3%; shock cardiogeno: 7,6%). Il follow up dello studio è 1 anno. Dalla valutazione della qualità metodologica mediante la Newcastle Ottawa Scale risulta che lo studio presenta un rischio di bias elevato nella comparabilità dei gruppi (Appendice 6). Lo studio di Flaherty (50) è uno studio retrospettivo matched su una casistica di 230 pazienti di cui 115 trattati con Impella 2.5 e 115 con trattamento standard; i pazienti sono stati trattati dal 2011 al Il gruppo di controllo è stato matchato sulla base di età, sesso e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF). I due gruppi risultano bilanciati per le caratteristiche di appaiamento. L esito primario dello studio è l incidenza di danno renale acuto in ospedale valutato con i criteri dell Acute Kidney Injury Network (AKIN); il follow up è limitato al periodo di ricovero ospedaliero. Dalla valutazione della qualità metodologica mediante la Newcastle Ottawa Scale risulta che vi è rischio di bias elevato nella valutazione dell esito (Appendice 6). Valutazione di efficacia, sicurezza e performance tecnica Non è stato possibile effettuare la metanalisi dei dati a causa della non sovrapponibilità degli esiti riportati nei tre studi inclusi. La differenza nel decremento della potenza cardiaca tra i due gruppi rispetto al baseline, rilevato solo nell RCT di O Neill, (49) è risultato statisticamente significativo a favore di Impella 2.5 (Impella 2.5 : -0,04 ± 0,24 W; IABP: -0,14 ± 0,27 W, p=0,001). Sempre nello stesso studio è riportato che non c è stato nessun fallimento nell utilizzo del dispositivo Impella 2.5. La mediana del tempo di procedura, rilevato solo nello studio controllato non randomizzato di Flaherty, (50) risulta superiore in modo statisticamente significativo nel gruppo trattato con Impella 2.5 rispetto al gruppo di controllo (Impella 2.5 : 149 minuti vs IABP: 123 minuti, p=0,01). 48

49 Nell RCT PROTECT II di O Neil e collaboratori (49) l analisi intention-to-treat non ha evidenziato differenze statisticamente significative tra Impella 2.5 e contropulsatore aortico per la mortalità per tutte le cause intra-ospedaliera, a 30 e a 90 giorni (mortalità intra-ospedaliera: dati non forniti dagli Autori; mortalità a 30 giorni: Impella 2.5 : 7,6% vs IABP: 5,9%, p=0,473; mortalità a 90 giorni: Impella 2.5 : 12,1% vs IABP: 8,7%, p=0,244). L analisi per-protocol ha prodotto i medesimi risultati. La mortalità ospedaliera per tutte le cause, analizzata nello studio controllato non randomizzato di Boudoulas, (48) non risulta diversa tra i due gruppi (0% Impella 2.5 vs 20,9% IABP, p=0,10). Nonostante la mortalità nel gruppo trattato con IABP risulti molto superiore al gruppo trattato con Impella 2.5, non si raggiunge la significatività statistica a causa della piccola dimensione dello studio (75 pazienti in totale di cui 13 trattati con Impella 2.5 e 62 con IABP). (48) Nello stesso studio, anche la mortalità per tutte le cause a 1 anno non risulta diversa tra i due gruppi (15,3% con Impella 2.5 vs 25,8% con IABP, p=0,72). Nello studio di Flaherty (50) la mortalità intra-ospedaliera per tutte le cause non risulta diversa tra i due gruppi (0% con Impella 2.5 vs 2% con controllo, p=0,156). Nell RCT di O Neill (49) il tasso di eventi avversi maggiori in ospedale, a 30 giorni e a 90 giorni nell analisi intention-to-treat non risulta diverso (in ospedale: Impella 2.5 : 32,4% vs IABP: 30,9%, p=0,733; a 30 giorni: Impella 2.5 : 35,1% vs IABP: 40,1%, p=0,277; a 90 giorni: Impella 2.5 : 40,6% vs 49,3%, p=0,066). L analisi per-protocol ha confermato i risultati dell analisi ITT per tutti gli esiti tranne quello relativo al tasso di eventi avversi maggiori a 90 giorni, in cui viene raggiunta la significatività statistica a favore di Impella 2.5 (Impella : 40% versus IABP: 51%, p=0,023). Il dettaglio dei singoli eventi avversi maggiori a 30 e 90 giorni per l analisi intention-to-treat è riportato nella tabella seguente. L unica differenza statisticamente significativa è relativa all incidenza di ictus/attacco ischemico transitorio a 30 giorni a favore di Impella (Impella 2.5 : 0% vs IABP: 1,8%, p=0,043). 49

50 RCT PROTECT II (49) - Dettaglio eventi avversi maggiori 30 giorni 90 giorni IABP (%) (n=222) Impella 2.5 (%) (n=225) p IABP (%) (n=219) Impella 2.5 (%) (n=224) p Morte 5,9 7,6 0,473 8,7 12,1 0,244 Ictus/TIA 1,8 0,0 0,043 2,7 0,9 0,144 Infarto miocardico 10,4 13,8 0,268 14,2 12,1 0,512 Ripetizione della rivascolarizzazione Necessità diintervento cardiaco o vascolare Disfunzione renale acuta Rianimazione cardiopolmonare/aritmia ventricolare Danno della valvola aotica/aumento dell insufficenza aortica Ipotensione severa con necessità di trattamento 4,1 1,3 0,075 7,8 3,6 0,056 1,4 0,9 0,642 1,8 1,3 0,681 4,5 4,0 0,792 4,6 4,0 0,776 3,2 2,2 0,543 4,1 2,2 0,259 0,0 0,0 0,0 0,0 8,6 4,9 0,121 5,5 4,0 0,469 Fallimento angiografico 0,5 0,4 0,992 0,0 0,4 0,322 L analisi per-protocol dei singoli eventi a 30 e 90 giorni conferma i risultati dell analisi intentionto-treat. Nello studio controllato non randomizzato di Boudoulas (48) l incidenza di complicanze vascolari e batteriemia non risulta diversa tra il gruppo trattato con Impella 2.5 verso quello trattato con IABP (complicanze vascolari: Impella 2.5 : 15,3% vs IABP: 6,4%, p=0,27; batteriemia: Impella 2.5 : 0% vs IABP: 4,7%, p=1,0). Anche nello studio controllato non randomizzato di Flaherty (50) l incidenza di complicanze vascolari maggiori (Impella 2.5 : 4% vs IABP: 3%, p=0,651) non risulta diversa mentre viene riportata una minore incidenza di complicanze renali a favore di Impella 2.5 (esito primario dello studio, Impella 2.5 : 5,2% vs IABP: 27,8%, p<0,001). Nei tre studi inclusi non sono riportati dati sulla durata del ricovero in ospedale, in terapia intensiva, sul numero di ricoveri successivi e sull incidenza di sanguinamenti maggiori. Nella tabella sottostante sono riportati in sintesi i risultati relativi ai diversi esiti definiti nel PICO. 50

51 Utilizzo di sistemi percutanei di supporto ventricolare (Impella ) in pazienti sottoposti a rivascolarizzazione percutanea coronarica ad alto rischio: sintesi dei risultati Mortalità ospedaliera Mortalità a 30 giorni Mortalità a 90 giorni Mortalità a 1 anno Eventi avversi maggiori in ospedale Eventi avversi maggiori a 30 giorni Eventi avversi maggiori a 90 giorni Ictus/TIA a 30 giorni Ictus/TIA a 90 giorni Infarto miocardico a 30 e 90 giorni Ripetizione della rivascolarizzazione a 30 e 90 giorni Necessità di intervento cardiaco/vascolare a 30 e 90 giorni Sanguinamenti maggiori Complicanze vascolari Disfunzione renale acuta Danno renale Infezioni Parametri emodinamici* Durata del ricovero (in terapia intensiva e/o in ospedale) Ricoveri successivi Tempo di procedura Successo della procedura QUESITO DI RICERCA 2 PCI ad alto rischio 1 RCT (49) e 2 studi controllati non (48, 50) randomizzati 1 RCT, 2 studi controllati non randomizzati 1 RCT 1 RCT 1 studio controllato non randomizzato 1 RCT 1 RCT 1 RCT 1 RCT 1 RCT 1 RCT 1 RCT 1 RCT nessun dato 2 studi controllati non randomizzati 1 RCT 1 studio controllato non randomizzato 1 studio controllato non randomizzato 1 RCT nessun dato nessun dato 1 studio controllato non randomizzato nessun dato comparativo * Decremento della potenza cardiaca Legenda tabella Nessuna differenza tra Impella 2.5 e trattamento di confronto Dato a favore di Impella 2.5/CP Dato a favore del trattamento di confronto 51

52 Gli esiti per i quali non sono emerse differenze tra Impella 2.5 e compulsatore aortico sono: mortalità intra-ospedaliera, a 30 e a 90 giorni, a 1 anno, eventi avversi maggiori, complicanze vascolari e infezioni. Il tempo di procedura è risultato maggiore nel gruppo trattato con Impella 2.5. L uso di Impella 2.5 sembra essere associato a minore incidenza di complicanze renali e minore decremento della potenza cardiaca. Risultati della consultazione delle banche dati di dispositivovigilanza Dalla ricerca nelle banche dati di dispositivo-vigilanza effettuata a settembre 2018 secondo la strategia riportata in Appendice 3, è stato recuperato un avviso di sicurezza relativo a HeartMate PHP emesso nel 2017 dall azienda produttrice (Abbott) e presente in tutte le banche dati europee di dispositivo-vigilanza. Nell avviso, Abbott raccomanda ai medici di sospendere immediatamente l utilizzo del dispositivo e agli ospedali di restituire tutti i cateteri presenti a scaffale con i seguenti codici prodotto: cod Catetere HeartMate PHP esclusivamente ad uso sperimentale; cod Catetere HeartMate PHP ad uso clinico. Viene spiegato che la decisione è stata presa a causa di un contenuto numero di eventi clinici associati all arresto della pompa durante il supporto di pazienti sottoposti a PCI ad alto rischio sia in ambito sperimentale che clinico. A livello mondiale inoltre, fino al 2017, c erano state 8 segnalazioni di eventi correlati ad arresto del motore sull 1,9% dei dispositivi forniti. Dal database MAUDE fino a settembre 2018 sono risultati 264 eventi relativi a Impella CP, 38 relativi a Impella 2.5, 19 relativi a Impella LP (precedente versione di Impella 2.5 ) e 63 relativi a TandemHeart Per quanto riguarda Impella CP sono state riferite 20 morti, 163 lesioni, 76 malfunzionamenti; 5 eventi non sono stati classificati (264 eventi totali). Per Impella 2.5 sono state riportate 16 lesioni, 18 malfunzionamenti, 1 morte e 3 eventi non classificati (38 eventi totali) e per Impella LP 3 morti, 14 lesioni, 2 malfunzionamenti (19 eventi totali). Per quanto riguarda TandemHeart, i 63 eventi sono stati classificati in 18 morti, 9 lesioni, 33 malfunzionamenti e 3 non sono stati classificati. Come espressamente dichiarato dalla Food and Drug Administration statunitense: tali dati, da soli, non possono essere utilizzati per valutare la gravità o la frequenza dei problemi associati ai dispositivi, poiché stabilire una relazione causa-effetto è particolarmente difficile se le circostanze dell evento non sono state verificate o se il dispositivo in questione non è stato valutato direttamente. I dati del MAUDE non rappresentano tutte le informazioni di sicurezza conosciute per un dispositivo medico segnalato e devono essere interpretate nel contesto di altre informazioni disponibili quando si effettuano valutazioni sulla sicurezza del dispositivo. (53) Per il sistema PulseCath ivac2l non è stata recuperata alcuna informazione. 52

53 Studi in corso La ricerca degli studi in corso (Appendice 3) ha portato al reperimento di 36 studi su sistemi percutanei di supporto ventricolare, di cui 30 su Impella, 3 su HeartMate PHP, 1 su PulseCath ivac2l e 2 su TandemHeart. Impella Dei 30 studi relativi a Impella ne sono stati inclusi due: NCT : RCT multicentrico, interrotto nel 2010, che aveva l obiettivo di valutare Impella 2.5 vs contropulsatore aortico nei pazienti con infarto miocardico acuto e instabilità emodinamica; NCT : RCT multicentrico, in cui i pazienti eleggibili (360) sono randomizzati a ricevere il supporto circolatorio convenzionale oppure il dispositivo Impella CP. L ipotesi dello studio è di ridurre la mortalità e la morbilità dei pazienti con shock cardiogeno utilizzando Impella CP. Lo studio terminerà nel 2023 ed è finanziato dalla Odense University Hospital (NL). Dei 30 studi reperiti, 28 sono stati esclusi per i seguenti motivi: 7 perché non pertinenti (NCT , NCT , NCT , NCT , NCT , NCT , DRKS ); 3 perché relativi a dispositivi Impella non considerati dalla valutazione rapida ovvero: Impella 5.0, Impella RP e Impella RV (NCT , NCT , NTR6743); 5 pertinenti ed eleggibili sono stati esclusi perché già completati e: - inclusi nella valutazione rapida (NCT , NCT , NTR3450 pubblicati rispettivamente in O Neil 2012 (49), Seyfarth 2008 (45) e Ouweneel 2017 (47) ), oppure - esclusi perché non controllati (NCT pubblicato in Dixon 2009 (54) ), oppure - pubblicati sotto forma di lettera (NTR1079 pubblicato in Ouweneel 2016 (55) ); quest ultimo studio è stato interrotto per difficoltà nell arruolamento dei partecipanti; 2 studi (NCT , NCT ) sono stati esclusi perchè confrontavano tra di loro e non verso IABP/terapia medica alcuni dispositivi oggetto della valutazione rapida; 9 studi sono stati esclusi per diverse modalità di utilizzo del dispositivo o per impieghi diversi non corrispondenti ai quesiti di ricerca della valutazione rapida (NCT , NCT , NCT , NCT , NCT , NCT , JPRNUMIN , NCT , NCT ); 2 studi (NCT , NCT ) sono stati esclusi perchè senza controllo. Si ritiene importante sottolineare che per quanto riguarda Impella, 6 dei 30 studi sono stati interrotti: in particolare, NTR3450, (56) NTR1079, (55) NCT , NCT e NCT per difficoltà nell arruolamento dei partecipanti; uno studio (NCT ) (49) è stato interrotto per futilità. 53

54 HeartMate PHP Sono stati recuperati 3 studi e non ne è stato incluso nessuno. NCT e NCT sono stati esclusi perché senza controllo, NCT perché confronta HeartMate PHP verso Impella. PulseCath ivac2l È stato recuperato 1 studio (NCT ) che però non è stato incluso in quanto confronta PulseCath ivac2l vs Impella 2.5. TandemHeart Sono stati recuperati 2 studi e non ne è stato incluso nessuno: NCT è un RCT ritirato nel 2017 ed escluso per diverso utilizzo del dispositivo rispetto a quello previsto dai quesiti di ricerca e NCT è stato escluso perché non controllato. Le principali caratteristiche dei 2 studi in corso inclusi sono sintetizzate in Appendice 8. 54

55 DISCUSSIONE E CONCLUSIONI I sistemi di assistenza ventricolare percutanei temporanei forniscono supporto emodinamico al cuore in condizioni di stress cardiaco. Il presente documento ha valutato il possibile impiego dei diversi tipi di pvad in un setting di emodinamica per due quesiti clinici ovvero lo shock cardiogeno dovuto a infarto miocardico acuto e refrattario alla terapia farmacologica e l intervento di rivascolarizzazione percutanea coronarica ad alto rischio. I pvad che sono stati presi in considerazione sono i diversi modelli di Impella, il TandemHeart, il PulseCath ivac2l e l HeartMate PHP, sistemi che si differenziano per le modalità di funzionamento, il flusso ematico che riescono a garantire (da 1 a 5 litri/minuto) e il punto del cuore in cui vengono posizionati. La ricerca bibliografica è stata ampia e sistematica e ha incluso pubblicazioni che avessero valutato Impella, TandemHeart, PulseCath ivac2l e HeartMate PHP in confronto a contropulsatore aortico o terapia medica in almeno una delle due indicazioni di interesse. Nello shock cardiogeno, i sistemi di assistenza ventricolare percutanei dovrebbero fornire un supporto emodinamico sufficiente a migliorare la perfusione d organo riducendo sia la morbidità sia la mortalità associate a questa condizione (la mortalità rimane intorno al 40-50%). Nella PCI ad alto rischio, l impiego preventivo di pvad dovrebbe essere di supporto in caso di complicanze associate a interventi in pazienti che presentano lesioni complesse e condizioni emodinamiche e cliniche che possono predisporre a prognosi sfavorevole. Nell ambito dello shock cardiogeno le 3 revisioni sistematiche incluse (31-33) sono concordi nell affermare che ai pvad è associato un miglioramento dei parametri emodinamici rispetto a IABP, che tuttavia non si traduce in un miglioramento di esiti clinicamente più rilevanti quali mortalità ed eventi avversi maggiori; tutti i documenti inclusi dichiarano la necessità di RCT di qualità elevata e con un numero ampio di pazienti per stabilire il ruolo in terapia di questi dispositivi. I 5 studi primari inclusi nella valutazione rapida - 2 RCT su Impella, (45, 47) 1 RCT su TandemHeart (46) e 2 studi controllati non randomizzati su Impella (43, 44) - confermano i risultati delle 3 revisioni sistematiche: dalla metanalisi non si evidenziano differenze nella mortalità a 30 giorni a fronte di un aumento dell incidenza di sanguinamenti maggiori, entrambi confermati dalle analisi di sensitività. Anche nel contesto dell angioplastica coronarica percutanea ad alto rischio le 3 revisioni sistematiche incluse (1, 33, 34) sono concordi nel riconoscere che se anche i parametri procedurali o emodinamici sembrano migliorare con i pvad, a questo non si associa un miglioramento dei parametri clinicamente rilevanti, quali mortalità ed eventi avversi maggiori. Anche i tre studi primari su Impella inclusi nella valutazione, (48-50) di cui un solo RCT interrotto per futilità, (49) confermano gli stessi risultati. Relativamente alle raccomandazioni sulla rimborsabilità o meno dei sistemi di assistenza ventricolare percutanei, 5 degli 8 documenti di valutazione inclusi (report HTA/documenti 55

56 finalizzati alla decisione sulla rimborsabilità), (2, 28, 29, 37, 38) oltre all analisi delle evidenze, contengono una decisione o una raccomandazione sull impiego di questi dispositivi. In particolare, se il documento della McGill University (37) conclude che l utilizzo di Impella deve essere supportato, la Ontario Health Technology Advisory Committee, (51) la Health Evidence Review Commission (2) e la Commission nationale d évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé francese (38) hanno espresso una raccomandazione negativa alla rimborsabilità di Impella. Il National Institute for Health and Care Excellence non formula esplicitamente una raccomandazione negativa dei pvad nella rivascolarizzazione coronarica percutanea ad alto rischio ma ne limita l utilizzo a clinici esperti nella procedura e nell uso delle tecnologie, operanti in strutture altamente specializzate, autorizzati in modo esplicito dalle proprie direzioni ospedaliere, che abbiano ottenuto il consenso informato del paziente e siano disposti a inserire i dati dei pazienti nel British Cardiovascular Intervention Society percutaneous coronary interventions database (BCIS PCI database). (29) In conclusione, le evidenze attualmente disponibili non suggeriscono che l impiego dei sistemi di assistenza ventricolare percutanei possa determinare miglioramenti in termini di efficacia e sicurezza. Relativamente ai 36 studi in corso sui pvad, l unico pertinente è un RCT su Impella CP in 360 pazienti affetti da shock cardiogeno che dovrebbe terminare nel 2023 e che potrebbe contribuire a risolvere le attuali incertezze. 56

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62 Studi in corso inclusi NCT : Trial Using Impella LP 2.5 System in Patients With Acute Myocardial Infarction Induced Hemodynamic Instability (RECOVER II) NCT : Danish Cardiogenic Shock Trial (DanShock) Studi esclusi Aetna. Ventricular Assist Devices. Policy Bullettin /09/2018. ( ultimo accesso 21/11/2018) Blue Cross Blue Shield of Kansas. Total Artificial Hearts and Ventricular Assist Devices. Medical Policy. ( rtificialhearts_ventricularassistdevices_ pdf, ultimo accesso 21/11/2018) Burkhoff D, Cohen H, Brunckhorst C, O Neill WW. A randomized multicenter clinical study to evaluate the safety and efficacy of the TandemHeart percutaneous ventricular assist device versus conventional therapy with intraaortic balloon pumping for treatment of cardiogenic shock. American heart journal. 2006;152(3):469.e1-8. Dangas GD, Kini AS, Sharma SK, Henriques JP, Claessen BE, Dixon SR, et al. Impact of hemodynamic support with Impella 2.5 versus intra-aortic balloon pump on prognostically important clinical outcomes in patients undergoing high-risk percutaneous coronary intervention (from the PROTECT II randomized trial). The American journal of cardiology. 2014;113(2): Djalalov S, Xie X, Wijeysundera H, Sikich N, Dhalla I, Holubowich c, Ng v. Cost-Effectiveness of Percutaneous Ventricular Assist Devices for High-Risk PCI patients in Ontario. Health Quality Ontario, 2Sunnybrook Health Sciences Centre; Toronto, Ontario Engstrom AE, Sjauw KD, Baan J, Remmelink M, Claessen BE, Kikkert WJ, et al. Long-term safety and sustained left ventricular recovery: long-term results of percutaneous left ventricular support with Impella LP2.5 in ST-elevation myocardial infarction. EuroIntervention. 2011;6(7): Flaherty MP, Khan AR, O Neill WW. Early Initiation of Impella in Acute Myocardial Infarction Complicated by Cardiogenic Shock Improves Survival: A Meta-Analysis. JACC Cardiovascular interventions. 2017;10(17): Gregory D, Scotti DJ, de Lissovoy G, Palacios I, Dixon S, Maini B, et al. A value-based analysis of hemodynamic support strategies for high-risk heart failure patients undergoing a percutaneous coronary intervention. American Health and Drug Benefits. 2013;6(2). Haute Authorité de Santé. Évaluation de l assistance circulatoire mécanique. Janvier 2008 ( ultimo accesso: 21/11/2018) 62

63 Henriques JP, Ouweneel DM, Naidu SS, Palacios IF, Popma J, Ohman EM, et al. Evaluating the learning curve in the prospective Randomized Clinical Trial of hemodynamic support with Impella 2.5 versus Intra-Aortic Balloon Pump in patients undergoing high-risk percutaneous coronary intervention: a prespecified subanalysis of the PROTECT II study. American heart journal. 2014;167(4):472-9.e5. Henriques JPS, Claessen BE, Dangas GD, Kirtane AJ, Popma JJ, Massaro JM, et al. Performance of currently available risk models in a cohort of mechanically supported highrisk percutaneous coronary intervention - From the PROTECT II randomized trial. International Journal of Cardiology. 2015;189(1): Hu FB, Cui LQ. Percutaneous left ventricular assist device vs. intra-aortic balloon pump in patients with severe left ventricular dysfunction undergoing cardiovascular intervention: A meta-analysis. Chronic Diseases and Translational Medicine Kovacic JC, Kini A, Banerjee S, Dangas G, Massaro J, Mehran R, et al. Patients with 3-vessel coronary artery disease and impaired ventricular function undergoing PCI with Impella 2.5 hemodynamic support have improved 90-day outcomes compared to intra-aortic balloon pump: a sub-study of the PROTECT II trial. Journal of interventional cardiology. 2015;28(1): Lee JM, Park J, Kang J, Jeon KH, Jung JH, Lee SE, et al. The efficacy and safety of mechanical hemodynamic support in patients undergoing high-risk percutaneous coronary intervention with or without cardiogenic shock: Bayesian approach network meta-analysis of 13 randomized controlled trials. International Journal of Cardiology. 2015;184(1): Maini B, Scotti DJ, Gregory D. Health economics of percutaneous hemodynamic support in the treatment of high-risk cardiac patients: a systematic appraisal of the literature. Expert review of pharmacoeconomics & outcomes research. 2014;14(3): Neyt M, Leroy R, Devos C, Van Brabandt H. Left ventricular assist devices in the treatment of end-stage heart failure. Health Technology Assessment (HTA) Brussels: Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE) KCE Reports 264. D/2016/10.273/29 ( ultimo accesso: 21/11/2018) NICE. CentriMag for heart failure Medtech innovation briefing. Published: 18 January 2017 ( ultimo accesso: 21/11/2018) Ogunbayo GO, Ha LD, Ahmad Q, Misumida N, Elbadawi A, Olorunfemi O, et al. In-hospital outcomes of percutaneous ventricular assist devices versus intra-aortic balloon pumps in nonischemia related cardiogenic shock. Heart and Lung. 2018;47(4): O Neill WW, Grines C, Schreiber T, Moses J, Maini B, Dixon SR, et al. Analysis of outcomes for 15,259 US patients with acute myocardial infarction cardiogenic shock (AMICS) supported with the Impella device. American Heart Journal. 2018;202:

64 Ouweneel DM, Eriksen E, Seyfarth M, Henriques JP. Percutaneous Mechanical Circulatory Support Versus Intra-Aortic Balloon Pump for Treating Cardiogenic Shock: Meta-Analysis. Journal of the American College of Cardiology. 2017;69(3): Pershad A, Fraij G, Massaro J, David S, Kleiman N, Denktas A, et al. Comparison of the use of hemodynamic support in patients 80 years versus patients <80 years during high-risk percutaneous coronary interventions (from the Multicenter PROTECT II Randomized Study). American journal of cardiology [Internet]. 2014; 114(5):[ pp.]. ( ultimo accesso 21/11/2018) Romeo F, Acconcia MC, Sergi D, Romeo A, Francioni S, Chiarotti F, et al. Percutaneous assist devices in acute myocardial infarction with cardiogenic shock: Review, meta-analysis. World Journal of Cardiology. 2016;8(1): Roos JB, Doshi SN, Konorza T, Palacios I, Schreiber T, Borisenko OV, et al. The costeffectiveness of a new percutaneous ventricular assist device for high-risk PCI patients: midstage evaluation from the European perspective. Journal of medical economics. 2013;16(3): Shah R, Thomson A, Atianzar K, Somma K, Mehra A, Clavijo L, et al. Percutaneous left ventricular support for high-risk PCI and cardiogenic shock: who gets what? Cardiovascular revascularization medicine: including molecular interventions. 2012;13(2): Sharples L, Buxton M, Caine N, Cafferty F, Demiris N, Dyer M, et al. Evaluation of the ventricular assist device programme in the UK. Health Technol Assess 2006;10(48) ( ultimo accesso: 21/11/2018) Simply Healthcare. Mechanical Circulatory Assist Devices (Ventricular Assist Devices, Percutaneous Ventricular Assist Devices and Artificial Hearts). SURG /11/2018. ( htm, ultimo accesso: 21/11/2018) Strom JB, Zhao Y, Shen C, Chung M, Pinto DS, Popma JJ, et al. National trends, predictors of use, and in-hospital outcomes in mechanical circulatory support for cardiogenic shock. EuroIntervention. 2018;13(18):e2152-e9. Syed AI, Kakkar A, Torguson R, Li Y, Ben-Dor I, Collins SD, et al. Prophylactic use of intraaortic balloon pump for high-risk percutaneous coronary intervention: will the Impella LP 2.5 device show superiority in a clinical randomized study? Cardiovascular revascularization medicine: including molecular interventions. 2010;11(2):91-7. Ternus BW, Jentzer JC, El Sabbagh A, Eleid MF, Bell MR, Murphy JG, et al. Percutaneous Mechanical Circulatory Support for Cardiac Disease: Temporal Trends in Use and Complications Between 2009 and The Journal of invasive cardiology. 2017;29(9):

65 Virk HUH, Tripathi B, Gupta S, Agrawal A, Dayanand S, Inayat F, et al. Trends, etiologies, and predictors of 90-day readmission after percutaneous ventricular assist device implantation: A national population-based cohort study. Clinical cardiology. 2018;41(5): Wohns D, Muthusamy P, Davis AT, Khan M, Postma JK, Williams EE, et al. Economic and operational implications of a standardized approach to hemodynamic support therapy using percutaneous cardiac assist devices. Innovations (Philadelphia, Pa). 2014;9(1):

66

67 DISCLAIMER Le valutazioni rapide forniscono informazioni sulle caratteristiche della tecnologia (e di eventuali comparatori), sul prezzo e sulle possibili implicazioni organizzative derivate dal suo utilizzo. Vengono illustrate brevemente la condizione clinica di impiego proposto e lo standard terapeutico e/o diagnostico di riferimento e viene fornita una stima della popolazione candidata all uso della tecnologia in Emilia-Romagna. Sono reperiti, analizzati e sintetizzati i dati di letteratura disponibili su esiti di performance tecnica, efficacia clinica e sicurezza e vengono descritte le caratteristiche degli studi in corso. Le valutazioni rapide prodotte dall Agenzia sanitaria e sociale regionale dell Emilia-Romagna non contengono raccomandazioni per la pratica clinica o raccomandazioni relative a politiche di rimborso. Il metodo utilizzato per il reperimento, l analisi critica e la sintesi della letteratura disponibile, rifacendosi alla metodologia delle rapid review, non può essere considerato sistematico ed esaustivo come quello di una revisione sistematica tradizionale. 67

68

69 APPENDICI 69

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71 Appendice 1. Sistemi di assistenza ventricolare percutanei (pvad) temporanei registrati nella banca dati dispositivi medici del NSIS Nome commerciale Tipo DM Codice repertorio Classe di rischio CND Fabbricante N. certificato CE Data scadenza certificato CE HeartMate PHP System HeartMate PHP Console DM di classe IIb J sistemi di assistenza ventricolare THORATEC CORPORATION CE /05/2018 HeartMate percutaneous heart pump (PHP) catheter TandemHeart System DM di classe III J sistemi di assistenza ventricolare THORATEC CORPORATION CE /07/2020 TandemHeart Controller DM di classe IIb J sistemi di assistenza ventricolare CARDIACASSIST INC. 31/10/ /10/2019 TandemHeart Pump Kit DM di classe IIb J sistemi di assistenza ventricolare CARDIACASSIST INC. 31/10/ /10/2019 PulseCath ivac2l System PulseCath ivac2l DM di classe III J sistemi di assistenza ventricolare PULSECATH BV /01/2019 PulseCath ivac2l DM di classe III J kit per assistenza monoventricolare (con pompa centrifuga e assiale trans-valvolare aortica) PULSECATH BV /01/2019 Impella System Impella 2.5 DM di classe III J sistemi di assistenza ventricolare ABIOMED EUROPE GMBH 2817GB GB Impella Impella LP 2.5 DM di classe III J sistemi di assistenza ventricolare ABIOMED EUROPE GMBH 11932GB GB /03/ /02/ /02/ /03/

72 Nome commerciale Tipo DM Codice repertorio Classe di rischio CND Fabbricante N. certificato CE Data scadenza certificato CE Impella CP DM di classe III J sistemi di assistenza ventricolare ABIOMED EUROPE GMBH 11933GB GB Impella CP DM di classe J sistemi di assistenza ventricolare ABIOMED EUROPE GMBH 11933GB GB Impella MOBILE PUMP CONSOLE DM di classe IIb J sistemi di assistenza ventricolare - accessori Impella CP SET Assemblato ABIOMED EUROPE GMBH Impella 2.5 SET (AIC) Assemblato ABIOMED EUROPE GMBH 03/02/ /03/ /02/ /03/2020 ABIOMED EUROPE GMBH 2817GB /03/

73 Appendice 2. Sistemi di assistenza ventricolare percutanei (pvad) temporanei: consumi Nome commerciale e modello: Impella 2.5 set (AIC) Tipo di dispositivo: assemblato Numero di Repertorio: primi 6 mesi LAZIO CAMPANIA PROV. AUTON. TRENTO MARCHE FRIULI VENEZIA GIULIA VENETO SICILIA LIGURIA CALABRIA 1 1 Totale Nome commerciale e modello: Impella 2.5 Tipo di dispositivo: di classe Numero di Repertorio: primi 6 mesi UMBRIA 2 1 Totale

74 Nome commerciale e modello: Impella CP set Tipo di dispositivo: assemblato Numero di Repertorio: primi 6 mesi SARDEGNA CAMPANIA PROV. AUTON. TRENTO LOMBARDIA MARCHE FRIULI VENEZIA GIULIA ABRUZZO VENETO LAZIO TOSCANA 2 Totale

75 Appendice 3. Strategia di ricerca della letteratura scientifica 17 settembre 2018 Ricerca nelle banche dati Banca dati Strategia Risultati Pubmed 1. ("circulatory support devices"[title/abstract] OR "circulatory support system"[title/abstract] OR "circulatory support systems"[title/abstract] OR "mechanical circulatory assist device"[title/abstract] OR "mechanical circulatory assist devices"[title/abstract] OR "mechanical circulatory device"[title/abstract] OR "mechanical circulatory devices"[title/abstract] OR "mechanical circulatory support"[title/abstract] OR hemodynamic support*[title/abstract] OR haemodynamic support*[title/abstract] OR vascular assist device*[title/abstract] OR "vascular support"[title/abstract] OR heart support device*[title/abstract] OR heart support system*[title/abstract] OR heart assist device*[title/abstract] OR heart assist pump*[title/abstract] OR circulatory support device*[title/abstract] OR circulatory support system*[title/abstract] OR circulatory support technolog*[title/abstract] OR circulatory support therap*[title/abstract] OR "ventricular support"[title/abstract] OR ventricular assist device*[title/abstract] OR ventricular assist pump*[title/abstract] OR ventricular assist system*[title/abstract] OR ventricular assistance device*[title/abstract] OR "ventricular assisted circulation"[title/abstract] OR ventricular assisted device*[title/abstract] OR ventricular assisted technique*[title/abstract] OR ventricular assisting device*[title/abstract] OR "Heart-Assist Devices"[Mesh] OR VAD[Title/Abstract] OR pr PVAD OR LVAD[Title/Abstract] 2. "Shock, Cardiogenic"[Mesh] OR "Percutaneous Coronary Intervention"[Mesh] OR percutaneous coronary angioplast*[title/abstract] OR percutaneous cardiac intervention*[title/abstract] OR percutaneous coronary intervention*[title/abstract] OR percutaneous coronary revascularization*[title/abstract] OR percutaneous coronary revascularisation*[title/abstract] OR percutaneous transluminal angioplast*[title/abstract] OR percutaneous transluminal coronary angioplast*[title/abstract] OR Coronary Balloon Angioplast*[title/abstract] OR "Angioplasty, Balloon, Coronary"[Mesh] OR Ptca[Title/Abstract] OR pci[title/abstract] OR cardiogenic shock*[title/abstract] OR "Percutaneous Coronary Intervention"[Mesh]) 3. 1 AND OR (impella OR "heartmate php" OR tandemheart OR pulsecath OR ivac2l (continua) 75

76 Banca dati Strategia Risultati Embase 1. ( percutaneous NEAR/1 coronary NEAR/2 revascularization* ):ti,ab,kw) OR ( percutaneous NEAR/1 coronary NEAR/2 intervention* ):ti,ab,kw) OR ( percutaneous NEAR/2 transluminal NEAR/2 angioplast* ):ti,ab,kw) OR ( coronary NEAR/2 angioplast* ):ti,ab,kw) OR ( cardiogenic shock :ti,ab,kw OR pci:ti,ab,kw OR ptca:ti,ab,kw OR cardiogenic shock /exp OR transluminal coronary angioplasty /exp OR percutaneous coronary intervention /exp 2. heart assist pump :ti,ab,kw OR heart assist pumps :ti,ab,kw OR ( circulatory NEAR/1 support NEAR/2 device* ):ti,ab,kw) OR ( circulatory NEAR/1 support NEAR/2 system* ):ti,ab,kw) OR ( circulatory NEAR/1 support NEAR/2 technolog* ):ti,ab,kw) OR ( circulatory NEAR/1 support NEAR/2 therap* ):ti,ab,kw) OR ventricular support :ti,ab,kw OR ( ventricular NEAR/1 assist* NEAR/2 device* ):ti,ab,kw) OR ( ventricular NEAR/1 assist* NEAR/2 pump* ):ti,ab,kw) OR ( ventricular NEAR/1 assist* NEAR/2 system* ):ti,ab,kw) OR ( ventricular NEAR/1 assist* NEAR/2 circulation* ):ti,ab,kw) OR vad :ti,ab,kw OR pvad :ti,ab,kw OR lvad :ti,ab,kw OR vascular assist devices :ti,ab,kw OR ( heart NEAR/1 support NEAR/1 device* ):ti,ab,kw) OR ( heart NEAR/1 assist NEAR/1 system* ):ti,ab,kw) OR ( heart NEAR/1 support NEAR/1 system* ):ti,ab,kw) OR ( heart NEAR/1 assist NEAR/1 device* ):ti,ab,kw) OR mechanical circulatory device :ti,ab,kw OR mechanical circulatory devices :ti,ab,kw OR mechanical circulatory support :ti,ab,kw OR mechanical circulatory supports :ti,ab,kw OR hemodynamic support :ti,ab,kw OR haemodynamic support :ti,ab,kw OR haeodynamic supports :ti,ab,kw OR hemodynamic supports :ti,ab,kw ( circulatory NEAR/1 support NEAR/2 device* ):ti,ab,kw) OR ( circulatory NEAR/1 support NEAR/2 system* ):ti,ab,kw) OR ( circulatory NEAR/1 assist NEAR/2 device* ):ti,ab,kw) OR heart assist device /de OR ventricular assist device /exp 3. 1 AND 2 4. impella OR heartmate php OR tandemheart OR pulsecath OR ivac2l 5. 3 OR NOT conference abstract /it OR editorial /it OR letter /it 7. 6 AND human /de AND [embase]/lim NOT [embase]/lim AND [medline]/lim) 735 Cochrane Library 1. MeSH descriptor: [Shock, Cardiogenic] explode all trees] OR MeSH descriptor: [Percutaneous Coronary Intervention] explode all trees OR MeSH descriptor: [Angioplasty, Balloon, Coronary] explode all trees OR (coronary NEAR/1 balloon NEAR/1 angioplast*):ti,ab,kw (Word variations have been searched) OR ("cardiogenic shock" or PCI or PTCA):ti,ab,kw (Word variations have been searched) OR (percutaneous NEAR/4 angioplast*):ti,ab,kw (Word variations have been searched) OR (percutaneous NEAR/1 intervention*):ti,ab,kw (Word variations have been searched) OR (percutaneous NEAR/1 revascularization*):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 2. #MeSH descriptor: [Heart-Assist Devices] explode all trees OR mechanical NEAR/3 device*):ti,ab,kw (Word variations have been searched) OR (haemodynamic NEAR/1 support*):ti,ab,kw (Word variations have been searched) OR (hemodynamic NEAR/1 support*):ti,ab,kw (Word variations have been searched) (circulatory NEAR/1 (support* or device* or system* or therap*)):ti,ab,kw (Word variations have been searched) OR (vascular NEAR/1 (support* or device*)):ti,ab,kw (Word variations have been searched) OR (heart NEAR/1 (device* or pump*)):ti,ab,kw (Word variations have been searched) OR (ventricular NEAR/2 (device* or pump* or support)):ti,ab,kw (Word variations have been searched) OR (pvad or vad or lvad):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 3. 1 AND OR impella OR heartmate php OR tandemheart OR pulsecath OR ivac2l 130 (2 revisioni, 128 trials) 76

77 Ricerca nei siti Siti consultati Keywords Risultati Agenas, Estar, Nhs evidence Cadht, Cruf (sito inaccessibile) Google, Cismef, Nice; alcuni siti agenzie HTA, medical policy impella OR "heartmate php" OR tandemheart OR pulsecath OR ivac2l 15 Studi in corso Banca dati Keywords Studi recuperati Studi pertinenti Clinicaltrials.gov impella heartmate php tandemheart pulsecath OR ivac2l EU Clinical Trials Register impella heartmate php tandemheart pulsecath OR ivac2l ICTRP Search Portal of the WHO impella heartmate php tandemheart pulsecath OR ivac2l NIH Clinical Research Studies impella heartmate php tandemheart pulsecath OR ivac2l

78 Sicurezza - Database di dispositivo-vigilanza Database of Adverse Events Notifications (DAEN) - Australia Implementato dal 2012 al 2017 Termini utilizzati: impella, heartmate php, tandemheart, pulsecath OR ivac2l 0 eventi Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) - Francia Ricerca nel sito (non c è un vero e proprio DB): informazioni presenti dal 1998 al 2017 Termini utilizzati: impella, heartmate php, tandemheart, pulsecath OR ivac2l 1 avviso di sicurezza per HeartMate PHP Medicines and Healthcare products Regulatory Agency - Gran Bretagna Alerts and recalls for drugs and medical devices È possibile applicare alcuni limiti: farmaci o dispositivi, la specialità medica e gli anni Selezionato solo medical devices alert e field safety notice Termini utilizzati: impella, heartmate php, tandemheart, pulsecath OR ivac2l 1 avviso di sicurezza per Heartmate PHP, lo stesso di ASMN Swissmedic. Istituto svizzero per gli agenti terapeutici - Svizzera Sono stati selezionati i dispositivi medici. Ricerca richiamo dispositivi medici È presente una lista dei richiami dal 2005 al 2017 Termini utilizzati: impella, heartmate php, tandemheart, pulsecath OR ivac2l 1 avviso di sicurezza per Heartmate PHP, lo stesso di ASMN e MHRA UK Recalls and Safety Alerts Database - Canada Provides new safety information for health professionals and consumers on health products, such as pain relievers, cold medicines, prescription drugs, medical devices, vaccines and natural health products Termini utilizzati: impella, heartmate php, tandemheart, pulsecath OR ivac2l 0 eventi Ministero della salute. Avvisi di sicurezza sui dispositivi medici Dal 2009 al 2018 Termini utilizzati: impella, heartmate php, tandemheart, pulsecath OR ivac2l 1 avviso di sicurezza per il PulseCath in data 29 marzo 2011, ma la documentazione è assente MAUDE FDA -US Termini utilizzati: impella, heartmate php, tandemheart, pulsecath OR ivac2l 264 eventi relativi a Impella CP, 38 relativi a Impella 2.5, 18 relativi a Impella LP e 63 relativi a TandemHeart 78

79 Appendice 4. PRISMA flow (letteratura primaria e secondaria) 79

80

81 Appendice 5. Documenti di letteratura secondaria che hanno valutato i sistemi di assistenza ventricolare percutanei (pvad) temporanei nei pazienti con shock cardiogeno o sottoposti a PCI ad alto rischio Revisioni sistematiche, metanalisi (1) Autore, anno Cheng, 2009 (31) Thiele, 2017 (32) Rios, 2018 (33) DM valutati dispositivi di assistenza al ventricolo sinistro (LVAD) (TandemHeart, Impella LP 2.5 ) supporti meccanici percutanei a breve termine (Impella 2.5, Impella CP, TandemHeart ) Impella 2.5, Impella CP TandemHeart Quesiti affrontati shock cardiogeno shock cardiogeno shock cardiogeno, PCI ad alto rischio Tipo di studi inclusi studi controllati RCT studi controllati N. studi inclusi Aggiornamento letteratura aprile 2009 gennaio 2017 gennaio 2018 Valutazione della qualità degli studi inclusi sì sì sì Conclusioni sintetiche Although percutaneous LVAD provides superior haemodynamic support in patients with cardiogenic shock compared with IABP, the use of these more powerful devices did not improve early survival. These results do not yet support percutaneous LVAD as first-choice approach in the mechanical management of cardiogenic shock. Results of this collaborative meta-analysis do not support the unselected use of active MCS in patients with CS complicating AMI. In conclusion there were no differences in short or long-term mortality when using IABP versus pvad for high-risk PCI or CS. IABP showed superiority over pvad in terms of risk of harm. However, further RCTs are needed to establish more conclusively the role of these modalities of mechanical circulatory support during high-risk PCI or CS. 81

82 Autore, anno Cheng, 2009 (31) Thiele, 2017 (32) Rios, 2018 (33) Conclusioni estese (se presenti) In patients presenting with cardiogenic shock, the use of a percutaneous LVAD provides superior haemodynamic support compared with the use of IABP. However, a better haemodynamic profile associated with percutaneous LVAD use did not result into a reduced 30-day mortality rate. Furthermore, a higher rate of adverse events was encountered by the higher invasive nature of LVAD, especially of the TandemHeart device. Larger randomized controlled trials using the Impella device are needed to better evaluate clinical outcome and adverse events. Until now, we cannot recommend to replace IABP counterpulsation by the more powerful percutaneous LVAD for the treatment of cardiogenic shock patients who do not respond sufficiently to pharmacologic therapy. In conclusion, despite an initial beneficial effect on mean arterial pressure and arterial lactate active percutaneous mechanical circulatory support did not improve mortality in comparison to control in patients with cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction, which may be partly explained by an excess of complications such as bleeding. The use of active percutaneous mechanical circulatory support may thus be restricted to selected patients. In this meta-analysis with TSA, we demonstrated that there is no significant survival benefit from using pvad over IABP in patients who underwent high-risk PCI or CS. However, pvad may be associated with more adverse events compared with IABP. We simply need more RCTs without bias and sufficient large groups of participants. The field of percutaneous mechanical circulatory support is rapidly evolving, and our results can likely not be extrapolated to higher output devices currently in use, as well as other emerging investigational low profile/high-output devices. High-quality RCTs with the current higher cardiac output devices and perhaps placed at different timepoints of the disease process are needed to establish conclusively the role of percutaneous mechanical circulatory during high risk PCI and CS. Qualità del documento bassa moderata moderata 82

83 Revisioni sistematiche, metanalisi (2) Autore, anno Briasoulis, 2016 (34) Ichou, 2017 (1) DM valutati Impella TandemHeart Impella Quesiti affrontati PCI ad alto rischio PCI ad alto rischio Tipo di studi inclusi studi controllati e non, esclusi case report e case series con meno di 10 pazienti RCT e studi osservazionali con più di 10 pazienti N. studi inclusi Aggiornamento letteratura non specificato febbraio 2016 Valutazione della qualità degli studi inclusi sì sì Conclusioni sintetiche We included 12 studies with 1,346 participants who underwent Impella 2.5 L device placement and 8 cohort studies with 205 patients that received TandemHeart device for high-risk PCI. Short-term mortality rates were 3.5% and 8% and major bleeding rates were 7.1% and 3.6% with Impella and TandemHeart, respectively. Both devices are associated with comparable periprocedural outcomes in patients undergoing high-risk PCI. The Impella device was found to improve procedural and hemodynamic parameters, but only limited randomized data are available regarding clinical outcomes associated with its use. Large, multicenter RCTs are needed to definitively establish the effectiveness of the Impella device among high-risk PCI patients. 83

84 Autore, anno Briasoulis, 2016 (34) Ichou, 2017 (1) Conclusioni estese (se presenti) Our pooled meta-analysis of studies that used PVADs in patients undergoing high-risk PCI provides estimates of the short-term mortality and complication rates. Both devices are associated with comparable periprocedural outcomes. Apart from the technical issues associated with PVAD use, future studies should provide data to guide interventionalists as to which device is optimally selected for a particular patient at high risk. Our study was designed to synthesize the current data regarding the effectiveness and safety of the Impella device among high-risk patients undergoing PCI. We identified that there is limited evidence available concerning the effect of Impella on clinical events, particularly compared to IABP. Although procedural and hemodynamic results appear promising, there remains a need for large, multicenter RCTs to conclusively assess the effectiveness and safety of Impella. Qualità del documento bassa moderata 84

85 Report HTA e documenti per la rimborsabilità (1) Autore, anno AETSA, 2009 (35) Avalia-T, 2017 (27) CNEDiMTS, 2018 (38) DM valutati Impella recover 2.5 Impella CP (4.0) Impella CP Quesiti affrontati shock cardiogeno (anche IMA e insufficienza cardiaca) shock cardiogeno shock cardiogeno Tipo di studi inclusi RCT, RS, HTA tutti i disegni di studio, anche case reports RCT, studio retrospettivo non pubblicato N. studi inclusi Aggiornamento letteratura gennaio 2010 gennaio 2017 non specificato Valutazione della qualità degli studi inclusi sì sì no Conclusioni sintetiche Although Impella 2.5 provided a better hemodynamic support than IABP, survival at 30 days was similar between the control and intervention group. Considerations sur l interet du produit Compte tenu de l absence de données comparatives probantes, des limites des études disponibles et du profile de securité du dispositif, l interet thérapeutique du duispositif Impella CP ne peut etre établi, dans lesi indications revendiquées. Conclusions sur l interet de Santé Publique La Commissione stime que le données spécifiques avec IMPELLA CP son induffisantes pour établir son intéret de santé publique. 85

86 Autore, anno AETSA, 2009 (35) Avalia-T, 2017 (27) CNEDiMTS, 2018 (38) Conclusioni estese (se presenti) 3 studies were selected from the 40 documents found without duplicates: an original, a synthesis of scientific evidence and a meta-analysis. The cardiac index at 30 minutes (Impella 2.5 : ΔCI = 0.49 ± 0.46 L/min/m 2 ; IABP: ΔCI = 0.11 ± 0.31 L/min/m2, p = 0.02), increases in mean arterial pressure (Impella 2.5 : 0 ± 14.0 mmhg; Intra-aortic Balloon Pump (IABP): -1.2 ± 16.2 mmhg, p = 0.09) were significantly higher in patients with Impella 2.5. The major difference was observed in diastolic blood pressure which increased 9.2 ± 12.1 mmhg in patients with Impella 2.5 and decreased -8.0 ± 13.1 mmhg (p = 0.002) in patients with IABP. However, although Impella 2.5 provided a better hemodynamic support than IABP, survival at 30 days was similar between the control and intervention group. However, although Impella 2.5 provided a better hemodynamic support than IABP, survival at 30 days was similar between the control and intervention group. La evidencia publicada sobre la seguridad y efectividad de los dispositivos de asistencia ventricular Impella CP en el tratamiento dello shock cardiogénico (SC) es limitada. El 50% de los trabajos recuperados se tratan de estudios de un solo caso y un 35% fueron estudios publicados como resúmenes a congresos. Ello podría limitar la fuerza de las conclusiones y recomendaciones derivadas de dichos estudios. Los dispositivos Impella CP presentan tasas similares de eventos adversos (hemólisis, complicaciones vasculares mayores e ictus) al comparar frente a los balones de contrapulsación intraaórtico (BCIAo), excepto en las hemorragias severas que podrían ser más frecuentes en pacientes tratados con Impella CP (diferencia no analizada estadísticamente). En cuanto a la efectividad, se observó una mejoría de los parámetros hemodinámicos en pacientes tratados con Impella CP en comparación con los BCIAo. Sin embargo, la tasa de mortalidad a corto (<30 días) y medio (6 meses) plazo fue similar en ambos grupos situándose en torno al 40-50%. Analisi economica (se presente) Raccomandazioni per la rimborsabilità (se presenti) Au total, la Commission considère que la service attendu du dispositif Impella CP est insuffisant pour l inscription sur la liste de produits et prestation prévus à l article L165-1 du code de la sécurité sociale dans les indications revendiquées. Qualità del documento moderata moderata bassa 86

87 Report HTA e documenti per la rimborsabilità (2) Autore, anno McGill, 2009 (37) Ontario HTA, 2017 (28) HERC, 2018 (2) DM valutati Impella 2.5 e Impella 5.0 Impella 2.5, Impella CP, Impella 5.0 Impella Quesiti affrontati shock cardiogeno, PCI ad alto rischio shock cardiogeno, PCI ad alto rischio shock cardiogeno, PCI ad alto rischio Tipo di studi inclusi case reports, case series (anche del centro) RCT e non, osservazionali controllati e non; esclusi case reports e case series SR, MA, HTA N. studi inclusi Aggiornamento letteratura marzo 2009 dicembre 2015 dal 2013 Valutazione della qualità degli studi inclusi no sì (GRADE) sì (GRADE) 87

88 Autore, anno McGill, 2009 (37) Ontario HTA, 2017 (28) HERC, 2018 (2) Conclusioni sintetiche The Impella device is clearly more clinically effective than IABP or ECMO. It is also less traumatic and less expensive than other available ventricular assist devices. In the context of an institution in which the decision has already been made to provide mechanical support of acute vascular collapse, the use of Impella can be cost saving. For example, when support is essential while determining whether brain function will recover, support by this device is less traumatic and less costly than the available alternatives. However, case selection is critical. Used too early, when patients could have survived without its use, Impella use is unproductive and expensive. Used too late, when pump failure, end-organ failure or brain death are irreversible its use is wasteful. Review of current use of this technology indicates that use is restrained and appropriate. On the basis of evidence of low to very low quality, Impella 2.5 devices were associated with improved hemodynamic stability, but had mortality rates and safety profile similar to IABPs in high-risk PCI and cardiogenic shock. Our cost-effectiveness analysis indicated that Impella 2.5 is likely associated with greater costs and fewer quality-adjusted life years than IABP. 88

89 Autore, anno McGill, 2009 (37) Ontario HTA, 2017 (28) HERC, 2018 (2) Conclusioni estese (se presenti) Eighteen studies (one randomized controlled trial and 10 observational studies for high-risk PCI, and one randomized controlled trial and six observational studies for cardiogenic shock) were included in the clinical review. Compared with IABPs, Impella 2.5, one model of the device, improved hemodynamic parameters (GRADE low-very low) but showed no significant difference in mortality (GRADE low), major adverse cardiac events (GRADE low), bleeding (GRADE low), or vascular complications (GRADE low) in high-risk PCI and cardiogenic shock. No randomized controlled trials or prospective observational studies with a control group have studied Impella CP and Impella 5.0 (other models of the device) in patients undergoing high-risk PCI or patients with cardiogenic shock. CS Balance of benefits and harms: We have low confidence that there is no difference between Impella and IABP in terms of all-cause mortality, and very low confidence that there is no difference in MACE. We have very low confidence that significant harms (such as bleeding, stroke, and vascular events) are greater with Impella compared to IABP. The evidence reviewed suggests that the balance is neutral to negative for Impella in ischemic cardiogenic shock. HR-PCI Balance of benefits and harms: We have low confidence that there is no difference between Impella and IABP in terms of all cause-mortality and MACE and very low confidence of no difference in complications between major bleeding and vascular complications. The balance suggests no net benefit and no net harms based on limited evidence. Analisi economica (se presente) We concluded that Impella 2.5 is more costly and has lower QALY outcomes than IABP. These observations were consistent even when uncertainty in model inputs and parameters was considered. 89

90 Autore, anno McGill, 2009 (37) Ontario HTA, 2017 (28) HERC, 2018 (2) Raccomandazioni per la rimborsabilità (se presenti) This technology should be supported by the MUHC. However it is an expensive technology and its use should be monitored. Should the annual use of Impella exceed the currently estimated 10 units per year, the appropriateness of the selection of cases, should be reviewed. The Ontario Health Technology Advisory Committee recommends that Impella percutaneous ventricular assist devices not be publicly funded for use in high-risk percutaneous coronary intervention The Ontario Health Technology Advisory Committee recommends that Impella percutaneous ventricular assist devices not be publicly funded for use in cardiogenic shock CS Rationale: We recommend against Impella for ischemic cardiogenic shock because of a lack of proven benefit, possibility of greater significant harms, and significant increase in resource allocation compared to IABP. No studies were found for nonischemic cardiogenic shock, and so the recommendation applies to all types of cardiogenic shock. ( ultimo accesso 25/11/2018) Recommendation: Temporary percutaneous mechanical circulatory support with Impella devices is not recommended for coverage for patients with cardiogenic shock (weak recommendation). HR-PCI Rationale: We make a recommendation against coverage because there appears to be no benefit for Impella over IABP and no difference in complications. Impella is much more expensive than the comparator, and patient values and preferences would not lean toward either direction. It is a strong recommendation because Impella appears to offer no benefit over the current standard of care at a much greater cost. Recommendation: Temporary percutaneous mechanical circulatory support with Impella devices is not recommended for coverage for patients receiving high-risk percutaneous coronary interventions (weak recommendation). Qualità del documento bassa elevata elevata 90

91 Report HTA e documenti per la rimborsabilità (3) Autore, anno NICE MIB, 2016 (36) NICE IP, 2018 (29) DM valutati Impella 2.5 Impella TandemHeart Quesiti affrontati PCI ad alto rischio PCI ad alto rischio Tipo di studi inclusi RCT, studi controllati e non, RS e MA RCT e non, osservazionali controllati e non N. studi inclusi 5 8 Aggiornamento letteratura non specificato, disponibile su richiesta gennaio 2018 Valutazione della qualità degli studi inclusi sì sì 91

92 Autore, anno NICE MIB, 2016 (36) NICE IP, 2018 (29) Conclusioni sintetiche The key points from the evidence summarised in this briefing are from 1meta-analysis, 1 large randomised controlled trial, 2 single-arm registry studies and 1 retrospective comparative single-arm study (involving a total of 1,586 patients). There were no statistically significant differences in 30-day major adverse events when using Impella 2.5 compared with IABP. Fewer major adverse events were reported at 90-day follow-up when using Impella 2.5. This was statistically significant using the per protocol analysis but not for the intention-to-treat analysis. Key uncertainties around the evidence are that a randomised controlled trial was terminated early because interim analysis showed that the primary clinical outcome was unlikely to be achieved. There are also currently no data from other studies directly comparing Impella 2.5 with IABP. 1.1 Current evidence on the safety of percutaneous insertion of a temporary heart pump for left ventricular haemodynamic support in high-risk percutaneous coronary interventions shows there are serious, infrequent but well-recognised safety concerns. Evidence on efficacy is limited in quality. Therefore, this procedure should only be used with special arrangements for clinical governance, consent, and audit or research. 1.2 Clinicians wishing to do percutaneous insertion of a temporary heart pump for left ventricular haemodynamic support in high-risk percutaneous coronary interventions should: - Inform the clinical governance leads in their NHS trusts. - Ensure that patients understand the uncertainty about the procedure s safety and efficacy and provide them with clear written information to support shared decision-making. In addition, the use of NICE s information for the public is recommended. - Details of all patients should be entered into the British Cardiovascular Intervention Society percutaneous coronary interventions database (BCIS PCI database). 1.3 Patient selection should be done by an experienced multidisciplinary team, when the urgency of the clinical situation allows. 1.4 The procedure should only be done in specialised centres by clinicians and teams with specialised training in the use of this technology and experience in complex percutaneous coronary interventions. 1.5 Further research should report details of patient selection and subsequent management. Recommendations 92

93 Autore, anno NICE MIB, 2016 (36) NICE IP, 2018 (29) Conclusioni estese (se presenti) Analisi economica (se presente) Raccomandazioni per la rimborsabilità (se presenti) Qualità del documento moderata elevata 93

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95 Appendice 6. Qualità degli studi inclusi Shock cardiogeno RCT (45-47) 95