JOURNAL OF MEDICINE & THE PERSON. SEPTEMBER 2006, VOL. 4 NUMBER 3 ORIGINAL ARTICLE

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1 118 JOURNAL OF MEDICINE & THE PERSON. SEPTEMBER 2006, VOL. 4 NUMBER 3 ORIGINAL ARTICLE Pathophysiology, diagnosis and management of portal hypertension. Quality of life and prognostic factors of cirrhotic patient Fisiopatologia, diagnostica e terapia dell ipertensione portale. Qualità di vita e fattori prognostici del paziente cirrotico Laura Ratti e Massimo Pozzi Department of Clinical Medicine, Prevention and applied biotechnical tecnologies, Azienda Ospedaliera San Gerardo and Milano-Bicocca University, Monza, Italy Abstract Portal hypertension is the most relevant complication of liver cirrhosis. Mechanical factors along with functional local events jointly play a role in the architectural distortion of liver structure, in the increase in intrahepatic vascular resistance and increased blood flow within the portal vascular district, actually leading to the progressive development of the portal hypertensive syndrome. Complications due to this pathological condition, and particularly development of esophageal varices and bleeding from varices, appear only when portal pressure gradient raises over the threshold value of mmhg. Portal pressure measurement by transjugular or transfemoral approach represents the gold standard to evaluate the degree of portal hypertension. The main goal of the pharmacological approach is to achieve a significant reduction of this gradient. Thus, portal pressure measurement may give additional information for a correct management of portal hypertension and its complications. At present β-blockers remain the milestone in the prevention of variceal bleeding, the most threatening complication of portal hypertension. A close interaction between the patient and his relatives and the physician is necessary to obtain rational approaches, which use evidence-based medicine as a guide through complex decision-making processes, but also include the individual s condition and co-morbidities. Considering that liver cirrhosis is a life-threatening disease, the therapeutic and diagnostic decision-making processes must offer the patient professional expertise and skill together with more complete information than the usual informed consent, which allows him to participate in the global management and to improve quality of life and clinical outcome. Key words: cirrhosis, portal hypertension, Beta-blockers Journal of Medicine and The Person, 2006; 4(3): Received June 10 th 2005, Revised February 27 th 2006, Accepted March 3 th 2006 Introduzione Le malattie croniche hanno un rilevante impatto sul benessere del paziente, sulle sue capacità funzionali e globalmente sulla quality of life, coinvolgendo fattori fisici, psicologici, emozionali, cognitivi e sociali. Appare pertanto evidente che ogni individuo affetto da malattia cronica ha una percezione diversa della qualità della vita e ciò che si osserva è un processo di adattamento personale e familiare alla condizione clinica. Tali osservazioni ben si applicano alle epatopatie croniche anche se l impatto sulla sfera fisica nelle fasi meno avanzate appare scarsamente rilevante, stante il decorso generalmente asintomatico delle malattie croniche del fegato. Più significativa è la percezione della evolutività e la conoscenza delle complicanze derivanti dalla progressione verso le fasi più critiche delle malattie di fegato, indipendentemente dall eziologia. Inoltre, la natura post-virale della grande maggioranza delle epatiti (correlate ad infezione cronica da virus C o virus B) comporta un ulteriore elemento di preoccupazione per il paziente, intrinsecamente connessa alla natura infettiva della patologia di cui è portatore, spesso con ripercussioni negative anche in ambito familiare. Nell ultimo decennio si è assistito a notevoli progressi nella conoscenza della patogenesi delle epatiti croniche postvirali, metaboliche, tossiche ed autoimmuni, che ha consentito lo sviluppo di farmaci in grado non solo di stabilizzare la malattia ma anche, intervenendo sull agente patogeno, di consentire la guarigione. L evidenza dei successi terapeutici, peraltro conseguibili con una attenta selezione dei pazienti candidabili e con un management integrato delle terapie disponibili (farmaci antivirali, immunomodulatori, immunosoppressivi, ferrochelanti, ecc) e degli

2 Original Article. Laura Ratti et al 119 effetti collaterali, ha portato a crescenti aspettative da parte del paziente e dei suoi familiari. Tuttavia, a fronte del successo terapeutico conseguibile in un subset di pazienti, esiste una consistente quota di pazienti per i quali il management clinico non può che limitarsi ad un regolare follow-up laboratoristico e strumentale mirato alla prevenzione, identificazione precoce ed eventuale trattamento delle complicanze, stante la natura progressiva in termini evolutivi delle malattie epatiche. Lo sviluppo della cirrosi rappresenta infatti lo step evolutivo di ogni malattia cronica di fegato, qualsivoglia la sua natura. Rispetto al recente passato anche per tale stadio avanzato sono oggi disponibili terapie eziologiche che tuttavia non sono applicabili in tutti i pazienti per ragioni anagrafiche, laboratoristiche, cliniche e non ultimo psicologiche. La conoscenza della natura evolutiva della cirrosi e di conseguenza la consapevolezza dell attesa del verosimile sviluppo delle complicanze implica un forte impatto sulla sfera psicologica del paziente (soprattutto a fronte dell eventuale insuccesso delle terapie precedentemente praticate) da cui deriva di necessità la richiesta di una profonda interazione medicopaziente per una gestione integrata e serena delle problematiche emergenti sia in ambito clinico che familiare. Il dialogo, la comprensione, la disponibilità, la motivazione e la acquisizione di elementi conoscitivi degli aspetti evolutivi della malattia cirrotica sono aspetti basilari e rappresentano il percorso ideale che lo specialista epatologo, il paziente ed i suoi familiari devono compiere per ottimizzare, insieme, la gestione delle complicanze della cirrosi. La progressiva distorsione dell architettura vascolare ed il sovvertimento della struttura parenchimale del fegato stanno alla base dello sviluppo dell ipertensione del distretto venoso portale in combinazione con l aumentata produzione di mediatori umorali (di natura ormonale, nervosa ed endoteliale) che ne amplificano i deleteri effetti a livello vascolare splancnico e sistemico. L ipertensione portale è infatti la maggiore complicanza della cirrosi epatica e rappresenta il drive per lo sviluppo delle altre negative sequele di tale condizione tra cui l emorragia digestiva da rottura di varici esofagee, l ascite, la peritonite batterica spontanea, la sindrome epatorenale, e la encefalopatia epatica. Tale sindrome, definita come aumento patologico della pressione nel distretto venoso portale, è caratterizzata dall aumento del gradiente che si genera attraverso la vena porta e la vena cava inferiore e che in condizioni di normalità si attesta tra 1 e 5 mmhg. Quando questo gradiente supera il valore soglia di mmhg possono comparire le complicanze dell ipertensione portale 1 ed in particolare: emorragia digestiva secondaria a rottura di varici esofagee, ascite, sindrome epatorenale ed encefalopatia epatica. Fisiopatologia dell ipertensione portale Il gradiente pressorio portale è il risultato dell interazione tra flusso ematico portale e resistenze vascolari che si oppongono al flusso. Questa relazione è definita dalla legge di Ohm nell equazione: DP = Q R dove DP rappresenta il gradiente portale, Q è il flusso ematico nell intero sistema portale e R sono le resistenze vascolari all interno del sistema portale 2. Ne deriva che la pressione portale può aumentare o per un incremento del flusso ematico portale o per un aumento delle resistenze vascolari o per una combinazione di entrambi i fattori. Aumento delle resistenze vascolari nel fegato cirrotico Per molti anni si era pensato che l incremento delle resistenze vascolari nel distretto portale fosse dovuto unicamente ad una alterazione strutturale della microcircolazione intraepatica causata dalla progressiva deposizione di collagene nello spazio di Disse, dalla fibrosi e dalla formazione di noduli. Tuttavia, più recentemente, si è dimostrato che nella genesi dell aumento delle resistenze intraepatiche, oltre alla componente strutturale, vi è una componente dinamica legata alla contrazione attiva di elementi contrattili intraepatici 3, situati sia a livello sinusoidale che extrasinusoidale 3,4. I sinusoidi epatici sono in grado di contrarsi in risposta a specifici vasocostrittori endogeni; la contrazione dei sinusoidi è verosimilmente mediata da una contrazione delle cellule stellate epatiche 4,6, che sono cellule localizzate nello spazio presinusoidale di Disse. Probabilmente la concomitante contrazione della muscolatura liscia vascolare situata nelle venule portali, è il fattore maggiormente responsabile della componente dinamica dell aumento delle resistenze intraepatiche 7. Quello che è sicuramente chiaro è che mediatori vasoattivi, sia vasodilatatori che vasocostrittori, possono modulare le resistenze vascolari intraepatiche. Un insufficiente rilascio di vasodilatatori, un aumentata produzione di vasocostrittori ed una esagerata risposta del letto vascolare epatico a vasocostrittori endogeni sono tutti fattori responsabili della componente dinamica dell incremento delle resistenze intraepatiche. 1. aumentata produzione di vasocostrittori endogeni Le endoteline sono una famiglia di peptidi vasoattivi (ET-1, ET-2, ET-3) che giocano un ruolo rilevante nel modulare il tono vascolare nella cirrosi epatica 8. L attività biologica di tali sostanze è essenzialmente mediata da due recettori: recettore tipo A (ETA) e tipo B (ETB). Nei pazienti cirrotici si osserva un aumento dei livelli Punto Effe, 2006

3 120 JOURNAL OF MEDICINE & THE PERSON. SEPTEMBER 2006, VOL. 4 NUMBER 3 Fig. 1 Tecnica di misurazione della pressione portale mediante cateterismo transfemorale. Legenda: HVPG = Hepatic Venous Pressure Gradient; WHVP = Wedged Hepatic Venous Pressure; FHVP = Free Hepatic Venous Pressure plasmatici di ET-1 e ET-39 e tale incremento è ancor più rilevante nei pazienti con ascite rispetto a quelli senza evidenza di ritenzione idrosodica. Il ruolo di tali sostanze nel modulare le resistenze intraepatiche è stato enfatizzato da diversi studi che hanno mostrato come la somministrazione di antagonisti delle endoteline produce una modesta ma significativa riduzione della pressione portale nei fegati cirrotici ma non in quelli normali10,11. Tuttavia questi dati sono controversi poiché altri studi non hanno dimostrato una riduzione della pressione portale dopo blocco delle endoteline12. Oltre alle endoteline, altre sostanze ad azione vasocostrittrice giocano un ruolo rilevante nel modulare il tono vascolare epatico. Studi in fegati cirrotici perfusi hanno documentato che norepinefrina, angiotensina II e vasopressina, tre fattori circolanti ad azione vasoattiva, che sono generalmente aumentati nella cirrosi epatica, sono in grado di aumentare le resistenze vascolari intraepatiche insufficiente rilascio di vasodilatatori epatici Il ruolo che l ossido nitrico (NO) gioca nel modulare le resistenze vascolari intraepatiche ha recentemente rivestito un grande interesse. L NO è un potente vasodilatatore endogeno prodotto in diversi tessuti da una NO-sintetasi a partire dell aminoacido L-arginina. È stato dimostrato che in fegati normali isolati e perfusi di ratti, il blocco del NO aumenta la pressione portale14. Inoltre la risposta epatica alla norepinefrina è marcatamente aumentata dopo l inibizione del NO, suggerendo un ruolo del NO nel modulare il tono vascolare epatico in condizioni normali15,17. Analogamente NO attenua la risposta porto-epatica dopo infusione di ET114. Pertanto NO rappresenta un importante fattore capace di controbilanciare le influenze vasocostrittrici che agiscono sulle resistenze intraepatiche nel fegato normale. Si è dimostrato che nel fegato cirrotico vi è una ridotta sintesi di NO e che ciò comporta l incapacità a compensare l attivazione dei sistemi vasocostrittori che sono tipicamente presenti nella cirrosi epatica15. Il deficit di release del NO nel circolo intraepatico si verifica nonostante una normale espressione dell mrna che sintetizza l enos (endothelial NO synthases). Alla luce di queste evidenze una riduzione della sintesi di NO intraepatico sembrerebbe essere il fattore che maggiormente contribuisce all incremento delle resistenze vascolari intraepatiche in corso

4 Original Article. Laura Ratti et al 121 di cirrosi. Oltre al NO altre sostanze ad azione vasodilatante sono ridotte in presenza di fibrosi epatica ed in particolare il monossido di carbonio (CO). Il CO, un vasodilatatore meno potente rispetto al NO, agisce attivando la guanilato ciclasi ed inducendo il rilasciamento della muscolatura liscia. L inibizione della sintesi di CO promuove un aumento delle resistenze portali in fegati sani 16. Aumento del flusso splancnico Un aumento del flusso ematico portale si osserva generalmente nelle fasi più avanzate dell ipertensione portale. L incremento del flusso in tale distretto è il risultato della vasodilatazione arteriolare negli organi del distretto splancnico che drenano nel sistema portale 17. Tale incremento contribuisce a mantenere ed aggravare la sindrome ipertensiva portale 18. Per spiegare questa alterazione emodinamica sono stati proposti diversi meccanismi quali fattori neurogeni, umorali e locali. Il glucagone è probabilmente il fattore umorale per cui esistono maggiori evidenze sul possibile ruolo nel promuovere l iperemia splancnica che è presente nell ipertensione portale 19,20. Diversi studi hanno dimostrato che i livelli plasmatici di glucagone sono elevati nei pazienti con cirrosi epatica così come nei modelli sperimentali di ipertensione portale. L aumento dei livelli plasmatici di glucagone è in parte dovuto alla ridotta clearance epatica di tale sostanza, ma soprattutto ad un aumentata secrezione di questo ormone da parte delle cellule alfa-pancreatiche 20,21. L evidenza che il glucagone giochi un ruolo nel modulare il flusso ematico splancnico deriva da studi condotti in ratti con ipertensione portale, in cui la normalizzazione della quota circolante di glucagone ottenuta mediante infusione di somatostatina o con anticorpi diretti contro il glucagone, riduce parzialmente il flusso splancnico 22,23. Alla luce di tali evidenze è stato proposto che l iperglucagonismo sia responsabile della vasodilazione del distretto splancnico che si osserva nella cirrosi epatica per un 30-40% 24. Più recentemente si è focalizzato maggiormente l attenzione su fattori paracrini vasoattivi prodotti dall endotelio vascolare, tra cui NO e prostacicline. Studi sperimentali che hanno utilizzato inibitori specifici del NO hanno mostrato che NO è coinvolto nella regolazione dell emodinamica sistemica e splancnica sia in animali da esperimento sani che in quelli con ipertensione portale. Infatti la somministrazione di antagonisti del NO provoca vasocostrizione splancnica e sistemica, suggerendo che un eccessiva produzione di NO potrebbe essere in parte responsabile della vasodilatazione che si osserva nell ipertensione portale 25,26. Diversi studi hanno supportato un ruolo delle prostaglandine nella circolazione iperdinamica dell ipertensione portale 27,29. Le prostacicline, vasodilatatori endogeni sintetizzati dalle cellule dell endotelio vascolare, producono un rilasciamento della muscolatura liscia vascolare attivando l adenilato ciclasi e aumentando i livelli intracellulari di camp. È stato dimostrato che pazienti con cirrosi epatica presentano livelli plasmatici sistemici aumentati di prostacicline e che l inibizione di quest ultime mediante indometacina riduce il circolo iperdinamico e la pressione portale nei pazienti con cirrosi epatica ed ipertensione portale 30. Valutazione dell emodinamica epatica nella cirrosi epatica La valutazione clinica dei pazienti con cirrosi epatica ed ipertensione portale si basa sulla ricerca di varici esofagee all esofagogastroduenoscopia, sulla definizione dell anatomia dei circoli collaterali attraverso ecografia e/o angiografia e sulla misurazione della pressione portale. Certamente la valutazione endoscopica delle caratteristiche e dimensioni delle varici esofagee è di indiscussa importanza: la frequenza del controllo endoscopico nel tempo è scandita dalle dimensioni delle stesse. La comprensione da parte del paziente della rilevanza in termini prognostici di tale accertamento periodico rende più accettabile l approccio terapeutico quando ne sussista l indicazione. La valutazione della pressione portale rappresenta la misurazione emodinamica di prima scelta nei centri altamente qualificati nei pazienti con cirrosi epatica ed ipertensione portale; le altre metodiche (in particolare lo studio doppler portale) infatti forniscono informazioni aggiuntive ma non sostituiscono la misurazione della pressione portale. La pressione portale può essere espressa come gradiente pressorio rispetto alla vena cava inferiore; in condizioni di normalità il gradiente pressorio porto-epatico non supera i 5 mmhg. Esprimendo la pressione portale come un gradiente vi è il vantaggio che questo non venga modificato da cambiamenti della pressione intra-addominale come nel caso in cui sia presente liquido libero nella cavità addominale. Infatti l aumento della pressione intra-addominale determina un incremento sia della pressione nel distretto portale che nella vena cava inferiore senza pertanto modificare il gradiente portoepatico. La misurazione della pressione portale può essere effettuata sia con tecniche dirette che indirette. Tecniche di misurazione diretta Le tecniche di misurazione diretta della pressione portale sono approcci invasivi che si basano sul cateterismo chirurgico, percutaneo transepatico o transvenoso (transgiugulare) della vena porta. Con queste metodiche, ad eccezione dell approccio transgiugulare, la misurazione della pressione della vena cava inferiore richiede la puntura addizionale e contemporanea della Punto Effe, 2006

5 122 JOURNAL OF MEDICINE & THE PERSON. SEPTEMBER 2006, VOL. 4 NUMBER 3 Fig. 2 Meccanismo fisiopatologico responsabile della rottura delle varici esofagee. vena epatica 31 al fine di ottenere il gradiente portale. Alla luce di tale inconveniente e del rischio di complicanze emorragiche l approccio chirurgico e quello percutaneo epatico vengono utilizzati raramente. Tecniche di misurazione indiretta Diverse tecniche sono state utilizzate per valutare la pressione nel distretto portale. Per la sua semplicità e sicurezza, la tecnica preferita e più utilizzata per stimare la pressione portale si attua mediante approccio transgiugulare o transfemorale e consiste nel misurare la pressione venosa epatica incuneata (WHVP = Wedged Hepatic Venous Pressure) e la pressione libera in tale distretto (FHVP= Free Hepatic Venous Pressure) 32,34,42,44. (Figura 1). Questa procedura viene effettuata con il paziente a riposo ed in decubito supino. Si valuta previamente la vena giugulare interna destra mediante un ecografo e dopo adeguata disinfezione si pratica un anestesia locale. Successivamente, attraverso la tecnica di Seldinger, un introduttore viene inserito nella vena giugulare interna destra; si utilizza l introduttore per far avanzare un catetere radiopaco a palloncino sotto controllo fluoroscopico fino ad una vena epatica (generalmente la destra) dove si realizzano misurazioni ripetute della pressione epatica con il catetere incuneato (occludendo la vena) e libero. Si misurano le pressioni intravascolari utilizzando trasduttori di pressione ad alta sensibilità, che devono essere calibrati prima della misurazione stessa. Per ottenere misurazioni accurate e riproducibili del gradiente pressorio porto-epatico è necessario un registratore di pressioni in grado di produrre una traccia permanente di valori pressori ed un trasduttore di pressioni in grado di avvertire piccoli cambiamenti nella pressione venosa (per tale motivo i trasduttori di pressione arteriosa non sono adeguati). La traccia di pressione ottenuta deve essere stabile per almeno 1 minuto per la pressione incuneata e per 15 secondi per la pressione libera. La pressione libera deve essere calcolata con il catetere avanzato per non più di 5 cm nella vena epatica; il valore della pressione libera non deve superare per più di 2 mmhg il valore della pressione della vena cava inferiore misurata a livello delle vene epatiche. Occorre assicurarsi che il pallone distale, una volta gonfiato, occluda completamente la vena epatica prima di misurare la pressione incuneata. A tale proposito, una piccola iniezione di 5 ml di contrasto quando il pallone

6 Original Article. Laura Ratti et al 123 è gonfiato, consente di visualizzare il tipico pattern wedge escludendo così la presenza di wash-out attraverso comunicazioni con altre vene epatiche. La pressione incuneata è ottenuta occludendo la vena epatica, gonfiando un pallone situato all estremità del catetere o avanzando il catetere fino a quando quest ultimo si incunea in un piccolo ramo della vena epatica 33,35,36. La pressione libera si ottiene mantenendo la punta del catetere fluttuante nella vena epatica. È da preferirsi l uso di catetere a palloncino rispetto alla tecnica manuale perchè riflette la pressione di un area di parenchima epatico maggiore rispetto a quella ottenuta con occlusione manuale. Quando il flusso ematico in una vena sovraepatica è bloccato dal catetere con pallone gonfio, la colonna di sangue che si genera, trasmette la pressione che esiste nel territorio vascolare (in particolare la pressione esistente nei sinusoidi epatici). Pertanto la pressione wedged è una misura della pressione all interno dei sinusoidi epatici e non della pressione portale 31. Quando le resistenze sono aumentate a livello presinusoidale (schistosomiasi, cirrosi biliare primitiva e ipertensione portale idiopatica) la pressione incuneata può sottostimare la pressione portale. Diversi studi hanno invece dimostrato che la WHVP corrisponde alla pressione portale nelle cirrosi ad eziologia alcolica e che la riflette adeguatamente in quelle a genesi post-virale. Come già detto il parametro più utilizzato per esprimere la pressione portale non è la WHVP ma il gradiente pressorio portoepatico (HVPG = Hepatic Venous Pressure Gradient) ottenuto dalla differenza tra pressione incuneata e pressione libera. I principali vantaggi di questa tecnica sono: la semplicità, la riproducibilità e la sicurezza che permettono misurazioni ripetute. La misurazione del gradiente pressorio porto-epatico è una tecnica riproducibile che può essere ripetuta perché è generalmente ben tollerata dal paziente. Per aumentare la compliance del paziente, qualora necessario, la misurazione può essere effettuata con una blanda sedazione con midazolam (0.02 mg/kg), che non altera la pressione epatica 37. Nella nostra esperienza la sistematica applicazione di un criterio di informazione completa sulla tipologia, tempistica, tecnica e rilevanza prognostica della procedura rende il ricorso alla sedazione assolutamente occasionale. Infatti la conoscenza diretta da parte del paziente sia dello specialista che dell operatore agevola ulteriormente l espletamento della procedura in un ambito di serena collaborazione {Ratti, /id}. Il cateterismo della vena epatica mediante quest approccio consente inoltre di ottenere informazioni sul flusso ematico epatico utilizzando tecniche di clearance con il verde di indocianina come indicatore 31,38 e la realizzazione di biopsie epatiche transgiugulari. Le principali applicazioni di questa metodica sono: la valutazione del grado di ipertensione portale, la risposta a terapia farmacologica, la valutazione del rischio preoperatorio nei pazienti con epatocarcinoma 39, la valutazione prognostica in corso di sanguinamento acuto da rottura di varici 40 e la valutazione della progressione della malattia di fegato. Le complicanze sono limitate alla puntura della vena e consistono nella possibile formazione di fistole artero-venose. Come per ogni procedura invasiva, anche per tale indagine diagnostica è necessario il consenso informato da parte del paziente, che peraltro nella nostra esperienza come sopra menzionato non si limita alla mera compilazione dell apposito modulo, ma comprende la completa illustrazione del significato e delle caratteristiche della procedura. Complicanze dell ipertensione portale: le varici esofagee Le varici esofagee rappresentano una delle principali complicazioni dell ipertensione portale: sono infatti presenti nel 40% dei pazienti cirrotici compensati ed asintomatici 41 e nel 60% di coloro che presentano ascite 42. L incidenza delle varici esofagee nei pazienti con neodiagnosi di cirrosi si attesta attorno al 5-9% 43 a seconda delle diverse casistiche. È stato inoltre calcolato che la percentuale di progressione annuale da varici di piccole dimensioni a varici di grandi dimensioni è circa del 5-12% 43. La principale complicanza legata alla presenza delle varici esofagee è la loro rottura che comporta emorragia digestiva acuta, con conseguenze cliniche che possono essere drammatiche. La probabilità di sanguinamento da varici esofagee è circa del 5-12% nei pazienti con varici piccole rispetto a coloro che non presentano varici (2%) 43,44 e tale probabilità aumenta nei pazienti con varici grandi. La mortalità associata a sanguinamento di varici varia tra il 13% e il 21% 45,46 e la probabilità che il paziente manifesti un secondo episodio di sanguinamento dopo un primo episodio è del 63%, con una mortalità che sale al 33%. La conditio sine qua non per lo sviluppo delle varici esofagee è la presenza di un gradiente pressorio portoepatico superiore a 10 mmhg e la rottura delle varici si verifica solo quando tale gradiente supera il valore soglia di 12 mmhg 1. Esistono due teorie per spiegare il meccanismo che induce la rottura delle varici esofagee: teoria dell erosione e teoria dell esplosione. Secondo la teoria dell erosione, la rottura della varice sarebbe favorita da eventi traumatici o da fenomeni ero- Punto Effe, 2006

7 124 JOURNAL OF MEDICINE & THE PERSON. SEPTEMBER 2006, VOL. 4 NUMBER 3 Fig. 3 Relazione tra gradiente pressorio porto-epatico e presenza di varici esofagee in pazienti cirrotici. sivi quali esofagite o ulcere a carico della parete del vaso. Tuttavia non vi sono sufficienti evidenze che suffragano tale teoria e pertanto questa ipotesi è stata abbandonata a favore della teoria dell esplosione secondo cui la principale causa della rottura della varice è rappresentata dall aumento della pressione idrostatica all interno della varice, che è una conseguenza diretta della pressione portale. Infatti il progressivo incremento della pressione portale induce un aumento delle dimensioni della varice e quindi della tensione di parete della varice stessa. Quando la tensione di parete della varice, che è strettamente correlata alla pressione intravaricosa, alle dimensioni della varice e allo spessore della parete della varice stessa, supera il limite elastico del vaso, la varice non è più in grado di sopportare ulteriori dilatazioni e va incontro alla rottura. (Figura 2). Profilassi primaria del sanguinamento da varici esofagee È noto che la comparsa di varici esofagee si verifica solo quando il gradiente pressorio porto-epatico supera i 1012 mmhg, e che le altre complicanze si manifestano quando supera i 12 mmhg1,47,48. (Figura 3). Il problema che si pone è se una riduzione del gradiente pressorio porto-epatico al di sotto di questa soglia possa prevenire le complicanze dell ipertensione portale. Diversi studi hanno dimostrato che la riduzione dell HVPG al di sotto di 12 mmhg, dopo trattamento farmacologico49,50 o spontaneamente per un miglioramento della malattia epatica51 previene il rischio di sanguinamento da varici esofagee e può ridurne le dimensioni. Comunque se questo target non si ottiene, una riduzione dell HVPG del 20%50 rispetto al valore basale comporta una protezione totale dall emorragia da varici esofagee. Pertanto la riduzione del gradiente pressorio porto-epatico al di sotto di 12 mmhg o del 20% rispetto al basale sono comunemente accettati come target terapeutico nel trattamento dell ipertensione portale. Inoltre il raggiungimento di questo target può associarsi ad un riduzione del rischio di sviluppare ascite52, sindrome epatorenale e morte53. Pazienti con ipertensione portale senza varici esofagee Attualmente per questi pazienti non vi è l indicazione ad alcun trattamento profilattico, ma solo ad uno stretto monitoraggio clinico-laboratoristico e strumentale,

8 Original Article. Laura Ratti et al 125 con l indicazione a ripetere una esofagogastroduodenoscopia ogni 2-3 anni per la ricerca di varici esofagee 54. Un recente studio pubblicato da Groszmann e collaboratori 55 ha comparato l uso del timololo, un β-bloccante non selettivo, versus placebo in questa tipologia di pazienti con l obiettivo di valutare l influenza di tale farmaco nella formazione delle varici esofagee. I dati disponibili non hanno dimostrato nessuna differenza nell incidenza di varici esofagee nei due gruppi e pertanto l uso di β-bloccanti non selettivi, al momento, non è giustificata nei pazienti senza varici esofagee per prevenirne la formazione. Pazienti con varici esofagee piccole Occorre ricordare che la probabilità di sanguinamento in pazienti con varici di piccole dimensione è molto basso (circa 5%). Secondo le linee guida internazionali e sulla scorta di uno studio pubblicato da Calès et al. 56, attualmente una terapia profilattica con β-bloccanti in tali soggetti non è indicata. Tuttavia un recente studio di Merkel et al. 57 ha dimostrato che l uso di propranolo nei pazienti con piccole varici esofagee, riduce la percentuale di progressione delle varici da piccole a grandi, che appare di notevole rilevanza clinica in considerazione dei possibili vantaggi in termini di costo-beneficio, anche sotto il profilo squisitamente economico. Vi è quindi necessità di ulteriori studi prospettici che avvallino tale ipotesi. Secondo la recente consensus di Baveno IV (aprile 2005) l uso dei β-bloccanti non selettivi dovrebbe essere considerato solo in quei pazienti con varici piccole ma che presentino o segni indicativi di un elevato rischio emorragico (segni rossi di parete all EGDS) o che siano in una classe funzionale avanzata di malattia. Pertanto i pazienti con piccole varici esofagee hanno un indicazione a follow-up endoscopico ogni 1-2 anni. Pazienti con varici esofagee grandi I pazienti che presentano varici di grandi dimensioni alla esofagastroduodenoscopia sono secondo le linee guida internazionali candidati ad una terapia di profilassi del primo sanguinamento. La terapia delle varici esofagee di grandi dimensioni si basa sull impiego di β-bloccanti non selettivi 58 (propranololo e nadololo) che esplicano la loro azione inducendo un blocco farmacologico di entrambi i recettori β-adrenergici (β-1 cardiaci e β-2 vascolari). I β-bloccanti non selettivi agiscono con una duplice azione farmacologia, riducendo la portata cardiaca attraverso un effetto inotropo e cronotropo negativo ed aumentando le resistenze vascolari arteriolari del distretto splancnico. L effetto finale è quello di indurre una riduzione del flusso portale e pertanto della pressione portale. La dose di β-bloccante da utilizzare viene generalmente stabilita in base alla frequenza cardiaca che deve ridursi di circa il 25% rispetto al valore basale, senza scendere al di sotto di 55 battiti/minuto. Le controindicazioni per l uso del β-bloccante sono la presenza di diabete mellito, asma bronchiale e broncopneumopatia cronica di tipo ostruttivo. Il problema che si pone nell utilizzo di farmaci vasoattivi quali i β-bloccanti, è quello di stabilire se sono stati raggiunti quegli obiettivi terapeutici che consentono di ottenere una riduzione del rischio di sanguinamento da varici esofagee. Appare pertanto evidente che l utilizzo della frequenza cardiaca come parametro per valutare l efficacia terapeutica di tali farmaci, sia discutibile. Infatti, la riduzione della frequenza cardiaca non indica una risposta in termini emodinamici. È quindi evidente che il metodo ottimale per valutare l efficacia terapeutica di tali farmaci sia rappresentato dalla misurazione del gradiente pressorio porto-epatico 59,60. Vi è comunque la necessità di identificare dei markers non invasivi in grado di predirre la risposta in termini emodinamici di questi farmaci. Un altro problema che si pone nel trattamento di questi pazienti con β-bloccanti non selettivi è che solo 1/3 dei soggetti ottengono una risposta emodinamica adeguata, con il raggiungimento di quegli obiettivi terapeutici già indicati. Esiste pertanto il problema di come trattare questi pazienti che non ottengono una risposta emodinamica adeguata con i β-bloccanti non selettivi e di quei pazienti che presentano controindicazioni all uso di tali farmaci. Un alternativa ai β-bloccanti è rappresentata dall isososorbide-5-mononitrato (ISMN). L ISMN è un vasodilatatore ad azione sistemica cha agisce rilasciando NO e che determina una riduzione delle resistenze vascolari intraepatiche e del flusso splancnico, mediato da una vasodilatazione di tale distretto, e che ha come effetto finale quello di ridurre il gradiente pressorio porto-epatico 61. Gli effetti collaterali di tale farmaco sono l ipotensione ortostatica, spesso già presente nel paziente cirrotico, e la cefalea. Tuttavia gli studi condotti per valutare l efficacia di tali farmaci non hanno dimostrato nessun vantaggio in termini di mortalità. Un recente studio pubblicato da Garcia-Pagan et al. 62 ha comparato l I- SMN versus placebo in pazienti con controindicazioni o intolleranti ai β-bloccanti: i dati presentati hanno dimostrato che non vi è nessun beneficio in termini di protezione dal primo sanguinamento. Inoltre l uso del ISMN, un vasodilatatore ad azione sistemica, può indurre un peggioramento della funzione renale soprattutto nei pazienti con ascite 61 e pertanto tale farmaco non dovrebbe essere utilizzato come alternativa ai β-bloccanti. I nitrati sono stati anche confrontati con i β-bloccanti non selettivi: gli studi di confronto non hanno dimostrato al- Punto Effe, 2006

9 126 JOURNAL OF MEDICINE & THE PERSON. SEPTEMBER 2006, VOL. 4 NUMBER 3 cun vantaggio dell ISMN rispetto ai β-bloccanti 63. Si era inoltre ipotizzato che l aggiunta del nitrato al β-bloccante, in quei soggetti che non raggiungono gli obiettivi terapeutici di riduzione del gradiente pressorio portoepatico, potesse avere un razionale clinico. In realtà gli studi che hanno comparato la monoterapia con β-bloccante rispetto alla terapia di combinazione 63-65, non hanno dimostrato nessuna differenza in termini di riduzione di sanguinamento e di mortalità. Appare pertanto evidente che nadololo e propranololo sono i farmaci di prima scelta nella profilassi primaria del sanguinamento da varici esofagee e che nei pazienti con controindicazioni/intolleranza a tali preparati l ISMN non è una valida alternativa. Probabilmente un opzione terapeutica alternativa ai β-bloccanti potrebbe essere rappresentata dalla legatura endoscopica delle varici esofagee. Esistono ulteriori trattamenti disponibili di tipo non farmacologico (endoscopici ed endovascolari) nel management dell ipertensione portale quali la legatura ( banding ) e la sclerosi endoscopica o il posizionamento di stent endovascolari posizionabili per via transgiugulare (TIPS). A tale proposito nell ultimo periodo sono stati pubblicati diversi studi 66,68 che sembrano supportare l uso della legatura endoscopica nella profilassi del primo sanguinamento da varici esofagee. Tuttavia vi è la necessità di ulteriori trials che valutino la reale efficacia di tale procedura endoscopica nella profilassi primaria. In conclusione, la rilevanza del problema della cirrosi epatica è strettamente connesso allo sviluppo dell ipertensione portale. La presenza di tale condizione implica considerazioni non solo di ordine diagnostico-terapeutico, ma coinvolge direttamente il medico ed il paziente in una complessa interazione finalizzata non solo ad ottimizzare, ma anche a personalizzare le fasi di decision making. La personalizzazione, nel rispetto delle linee guida diagnostico-terapeutiche, appare indispensabile in considerazione della complessità dei fattori etiologici coinvolti nella genesi della malattia, che implicano, soprattutto in presenza di co-morbidità, importanti risvolti in termini prognostici. Indirizzo per la corrispondenza: Laura Ratti, MD Cattedra di Medica Interna (Direttore Prof. Giuseppe Mancia) Istituto di Scienze Biomediche San Gerardo Milano-Bicocca University Via Donizetti Monza, Milano, Italy epa.monza@libero.it BIBLIOGRAFIA 1. Garcia-Tsao G, Groszmann RJ, Fisher RL, Conn HO, Atterbury CE, Glickman M. Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding. Hepatology 1985; 5: Bosch J, Pizcueta P, Feu F, Fernandez M, Garcia-Pagan JC. Pathophysiology of portal hypertension. Gastroenterol Clin North Am 1992; 21: Shibayama Y, Nakata K. Localization of increased hepatic vascular resistance in liver cirrhosis. Hepatology 1985; 5: Bauer M, Zhang JX, Bauer I, Clemens MG. ET-1 induced alterations of hepatic microcirculation: sinusoidal and extrasinusoidal sites of action. Am J Physiol 1994; 267:G143-G Housset C, Rockey DC, Bissell DM. Endothelin receptors in rat liver: lipocytes as a contractile target for endothelin 1. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90: Kawada N, Tran-Thi TA, Klein H, Decker K. The contraction of hepatic stellate (Ito) cells stimulated with vasoactive substances. Possible involvement of endothelin 1 and nitric oxide in the regulation of the sinusoidal tonus. Eur J Biochem 1993; 213: Kaneda K, Ekataksin W, Sogawa M, Matsumura A, Cho A, Kawada N. Endothelin-1-induced vasoconstriction causes a significant increase in portal pressure of rat liver: localized constrictive effect on the distal segment of preterminal portal venules as revealed by light and electron microscopy and serial reconstruction. Hepatology 1998; 27: Garcia-Pagan JC, Bosch J, Rodes J. The role of vasoactive mediators in portal hypertension. Semin Gastrointest Dis 1995; 6: Moller S, Gulberg V, Henriksen JH, Gerbes AL. Endothelin-1 and endothelin-3 in cirrhosis: relations to systemic and splanchnic haemodynamics. J Hepatol 1995; 23: Rockey DC, Weisiger RA. Endothelin induced contractility of stellate cells from normal and cirrhotic rat liver: implications for regulation of portal pressure and resistance. Hepatology 1996; 24: Reichen J, Gerbes AL, Steiner MJ, Sagesser H, Clozel M. The effect of endothelin and its antagonist Bosentan on hemodynamics and microvascular exchange in cirrhotic rat liver. J Hepatol 1998; 28: Poo JL, Jimenez W, Maria MR, Bosch-Marce M, Bordas N, Morales- Ruiz M, Perez M, Deulofeu R, Sole M, Arroyo V, Rodes J. Chronic blockade of endothelin receptors in cirrhotic rats: hepatic and hemodynamic effects. Gastroenterology 1999; 116: Ballet F, Chretien Y, Rey C, Poupon R. Differential response of normal and cirrhotic liver to vasoactive agents. A study in the isolated perfused rat liver. J Pharmacol Exp Ther 1988; 244: Pannen BH, Bauer M, Zhang JX, Robotham JL, Clemens MG. A time-dependent balance between endothelins and nitric oxide regulating portal resistance after endotoxin. Am J Physiol 1996; 271:H1953- H Gupta TK, Toruner M, Chung MK, Groszmann RJ. Endothelial dysfunction and decreased production of nitric oxide in the intrahepatic microcirculation of cirrhotic rats. Hepatology 1998; 28: Suematsu M, Goda N, Sano T, Kashiwagi S, Egawa T, Shinoda Y, Ishimura Y. Carbon monoxide: an endogenous modulator of sinusoidal tone in the perfused rat liver. J Clin Invest 1995; 96: Vorobioff J, Bredfeldt JE, Groszmann RJ. Increased blood flow through the portal system in cirrhotic rats. Gastroenterology 1984; 87: Benoit JN, Granger DN. Splanchnic hemodynamics in chronic portal hypertension. Semin Liver Dis 1986; 6: Benoit JN, Womack WA, Hernandez L, Granger DN. Forward and backward flow mechanisms of portal hypertension. Relative contributions in the rat model of portal vein stenosis. Gastroenterology 1985; 89: Gomis R, Fernandez-Alvarez J, Pizcueta P, Fernandez M, Casamitja-

10 Original Article. Laura Ratti et al 127 na R, Bosch J, Rodes J. Impaired function of pancreatic islets from rats with portal hypertension resulting from cirrhosis and partial portal vein ligation. Hepatology 1994; 19: Silva G, Navasa M, Bosch J, Chesta J, Pilar PM, Casamitjana R, Rivera F, Rodes J. Hemodynamic effects of glucagon in portal hypertension. Hepatology 1990; 11: Kravetz D, Bosch J, Arderiu MT, Pizcueta MP, Casamitjana R, Rivera F, Rodes J. Effects of somatostatin on splanchnic hemodynamics and plasma glucagon in portal hypertensive rats. Am J Physiol 1988; 254:G322-G Benoit JN, Zimmerman B, Premen AJ, Go VL, Granger DN. Role of glucagon in splanchnic hyperemia of chronic portal hypertension. Am J Physiol 1986; 251:G674-G Benoit JN, Barrowman JA, Harper SL, Kvietys PR, Granger DN. Role of humoral factors in the intestinal hyperemia associated with chronic portal hypertension. Am J Physiol 1984; 247:G486-G Pizcueta P, Pique JM, Fernandez M, Bosch J, Rodes J, Whittle BJ, Moncada S. Modulation of the hyperdynamic circulation of cirrhotic rats by nitric oxide inhibition. Gastroenterology 1992; 103: Pizcueta MP, Pique JM, Bosch J, Whittle BJ, Moncada S. Effects of inhibiting nitric oxide biosynthesis on the systemic and splanchnic circulation of rats with portal hypertension. Br J Pharmacol 1992; 105: Sitzmann JV, Bulkley GB, Mitchell MC, Campbell K. Role of prostacyclin in the splanchnic hyperemia contributing to portal hypertension. Ann Surg 1989; 209: Hamilton G, Phing RC, Hutton RA, Dandona P, Hobbs KE. The relationship between prostacyclin activity and pressure in the portal vein. Hepatology 1982; 2: Guarner C, Soriano G, Such J, Teixido M, Ramis I, Bulbena O, Rosello J, Guarner F, Gelpi E, Balanzo J,. Systemic prostacyclin in cirrhotic patients. Relationship with portal hypertension and changes after intestinal decontamination. Gastroenterology 1992; 102: Bruix J, Bosch J, Kravetz D, Mastai R, Rodes J. Effects of prostaglandin inhibition on systemic and hepatic hemodynamics in patients with cirrhosis of the liver. Gastroenterology 1985; 88: Bosch J, Mastai R, Kravetz D, Bruix J, Rigau J, Rodes J. Measurement of azygos venous blood flow in the evaluation of portal hypertension in patients with cirrhosis. Clinical and haemodynamic correlations in 100 patients. J Hepatol 1985; 1: Bosch J, Mastai R, Kravetz D, Navasa M, Rodes J. Hemodynamic evaluation of the patient with portal hypertension. Semin Liver Dis 1986; 6: Groszmann RJ. Reassessing portal venous pressure measurements. Gastroenterology 1984; 86: Groszmann RJ, Glickman M, Blei AT, Storer E, Conn HO. Wedged and free hepatic venous pressure measured with a balloon catheter. Gastroenterology 1979; 76: Groszmann RJ, Atterbury CE. The pathophysiology of portal hypertension: a basis for classification. Semin Liver Dis 1982; 2: Bosch J, Navasa M, Garcia-Pagan JC, DeLacy AM, Rodes J. Portal hypertension. Med Clin North Am 1989; 73: Steinlauf AF, Garcia-Tsao G, Zakko MF, Dickey K, Gupta T, Groszmann RJ. Low-dose midazolam sedation: an option for patients undergoing serial hepatic venous pressure measurements. Hepatology 1999; 29: Nevens F, Bustami R, Scheys I, Lesaffre E, Fevery J. Variceal pressure is a factor predicting the risk of a first variceal bleeding: a prospective cohort study in cirrhotic patients. Hepatology 1998; 27: Bruix J, Castells A, Bosch J, Feu F, Fuster J, Garcia-Pagan JC, Visa J, Bru C, Rodes J. Surgical resection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: prognostic value of preoperative portal pressure. Gastroenterology 1996; 111: Angeli P, De Bei E, Dalla PM, Caregaro L, Ceolotto G, Albino G, Gatta A. Effects of amiloride on renal lithium handling in nonazotemic ascitic cirrhotic patients with avid sodium retention. Hepatology 1992; 15: Schepis F, Camma C, Niceforo D, Magnano A, Pallio S, Cinquegrani M, D Amico G, Pasta L, Craxi A, Saitta A, Raimondo G. Which patients with cirrhosis should undergo endoscopic screening for esophageal varices detection? Hepatology 2001; 33: D Amico G, Luca A. Natural history. Clinical-haemodynamic correlations. Prediction of the risk of bleeding. Baillieres Clin Gastroenterol 1997; 11: Merli M, Nicolini G, Angeloni S, Rinaldi V, De Santis A, Merkel C, Attili AF, Riggio O. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2003; 38: Zoli M, Merkel C, Magalotti D, Gueli C, Grimaldi M, Gatta A, Bernardi M. Natural history of cirrhotic patients with small esophageal varices: a prospective study. Am J Gastroenterol 2000; 95: D Amico G, De Franchis R. Upper digestive bleeding in cirrhosis. Post-therapeutic outcome and prognostic indicators. Hepatology 2003; 38: Carbonell N, Pauwels A, Serfaty L, Fourdan O, Levy VG, Poupon R. Improved survival after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two decades. Hepatology 2004; 40: Viallet A, Marleau D, Huet M, Martin F, Farley A, Villeneuve JP, Lavoie P. Hemodynamic evaluation of patients with intrahepatic portal hypertension. Relationship between bleeding varices and the portohepatic gradient. Gastroenterology 1975; 69: Casado M, Bosch J, Garcia-Pagan JC, Bru C, Banares R, Bandi JC, Escorsell A, Rodriguez-Laiz JM, Gilabert R, Feu F, Schorlemer C, Echenagusia A, Rodes J. Clinical events after transjugular intrahepatic portosystemic shunt: correlation with hemodynamic findings. Gastroenterology 1998; 114: Groszmann RJ, Bosch J, Grace ND, Conn HO, Garcia-Tsao G, Navasa M, Alberts J, Rodes J, Fischer R, Bermann M,. Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propranolol versus placebo in the prevention of a first variceal hemorrhage. Gastroenterology 1990; 99: Feu F, Garcia-Pagan JC, Bosch J, Luca A, Teres J, Escorsell A, Rodes J. Relation between portal pressure response to pharmacotherapy and risk of recurrent variceal haemorrhage in patients with cirrhosis. Lancet 1995; 346: Vorobioff J, Groszmann RJ, Picabea E, Gamen M, Villavicencio R, Bordato J, Morel I, Audano M, Tanno H, Lerner E, Passamonti M. Prognostic value of hepatic venous pressure gradient measurements in alcoholic cirrhosis: a 10-year prospective study. Gastroenterology 1996; 111: Villanueva C, Minana J, Ortiz J, Gallego A, Soriano G, Torras X, Sainz S, Boadas J, Cusso X, Guarner C, Balanzo J. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med 2001; 345: Abraldes JG, Tarantino I, Turnes J, Garcia-Pagan JC, Rodes J, Bosch J. Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis. Hepatology 2003; 37: D Amico G, Garcia-Tsao G, Cales P, Escorsell A, Nevens F, Cestari R. Baveno III consensus statements: diagnosis of portal hypertension: how and when. Oxford: Blackwell-Science ed Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Makuch R. Multicenter randomized placebo-controlled trial of non-selective beta-blokers in the prevention of the complications of portal hypertension: final results and identification of a predictive factors. Hepatology 2003; 38:206A. 56. Cales P, Oberti F, Payen JL, Naveau S, Guyader D, Blanc P, Abergel A, Bichard P, Raymond JM, Canva-Delcambre V, Vetter D, Valla D, Beauchant M, Hadengue A, Champigneulle B, Pascal JP, Poynard T, Lebrec D. Lack of effect of propranolol in the prevention of large oesophageal varices in patients with cirrhosis: a randomized trial. Fren- Punto Effe, 2006

11 128 JOURNAL OF MEDICINE & THE PERSON. SEPTEMBER 2006, VOL. 4 NUMBER 3 ch-speaking Club for the Study of Portal Hypertension. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: Merkel C, Marin R, Angeli P, Zanella P, Felder M, Bernardinello E, Cavallarin G, Bolognesi M, Donada C, Bellini B, Torboli P, Gatta A. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis. Gastroenterology 2004; 127: Lebrec D, Poynard T, Hillon P, Benhamou JP. Propranolol for prevention of recurrent gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a controlled study. N Engl J Med 1981; 305: Groszmann RJ, Wongcharatrawee S. The hepatic venous pressure gradient: anything worth doing should be done right. Hepatology 2004; 39: Boyer TD. Changing clinical practice with measurements of portal pressure. Hepatology 2004; 39: Bosch J, Garcia-Pagan JC. Complications of cirrhosis. I. Portal hypertension. J Hepatol 2000; 32: Garcia-Pagan JC, Villanueva C, Vila MC, Albillos A, Genesca J, Ruizdel-Arbol L, Planas R, Rodriguez M, Calleja JL, Gonzalez A, Sola R, Balanzo J, Bosch J. Isosorbide mononitrate in the prevention of first variceal bleed in patients who cannot receive beta-blockers. Gastroenterology 2001; 121: D Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Dis 1999; 19: Merkel C, Marin R, Enzo E, Donada C, Cavallarin G, Torboli P, Amodio P, Sebastianelli G, Sacerdoti D, Felder M, Mazzaro C, Beltrame P, Gatta A. Randomised trial of nadolol alone or with isosorbide mononitrate for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Gruppo-Triveneto per L ipertensione portale (GTIP). Lancet 1996; 348: Garcia-Pagan JC, Escorsell A, Moitinho E, Bosch J. Influence of pharmacological agents on portal hemodynamics: basis for its use in the treatment of portal hypertension. Semin Liver Dis 1999; 19: Triantos CK, Vlachogiannakos J, Armonis A, Saveriadis A, Kovgiovrntzian A, Leandro G, Manolakopoulos S, Raptis SA, Burroughs AK, Avgerinos A. Is prophylactic banding always safe? Randomized controlled trial for the prevention of first variceal bleeding in cirrhotic patients with controindications or intolerance to B-blockers. J Hepatol 2004; 40:A Sarin SK, Wadhawan M, Agarwal SR, Tyagi P, Sharma BC. Endoscopic variceal ligation plus propranolol versus endoscopic variceal ligation alone in primary prophylaxis of variceal bleeding. Am J Gastroenterol 2005; 100: Jutabha R, Jensen DM, Martin P, Savides T, Han SH, Gornbein J. Randomized study comparing banding and propranolol to prevent initial variceal hemorrhage in cirrhotics with high-risk esophageal varices. Gastroenterology 2005; 128: