Comitato Scientifico: Prof. Massimo Antonelli Prof. Marco Ranieri Prof. Claudio Ronco Dr. Sergio Vesconi. Progetto EUPHAS 2

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1 EUPHAS 2: Applicazione nella pratica clinica della rimozione delle endotossine nello shock settico Progetto di raccolta dati collaborativa attraverso web database Comitato Scientifico: Prof. Massimo Antonelli Prof. Marco Ranieri Prof. Claudio Ronco Dr. Sergio Vesconi Progetto EUPHAS 2 (TM07) Nome del dispositivo: Toraymyxin (PMX-20-R) Dispositivo adsorbente endotossine per emoperfusione Progetto dello Studio: Raccolta dati multicentrica, aperta, collaborativa. Etica: Il protocollo di raccolta dati verrà sottoposto al comitato etico. Scopo primario della revisione del Comitato Etico, nell ambito di una raccolta dati collaborativa, è quello di garantire la salvaguardia della privacy del paziente, nonché di controllare approfonditamente il protocollo per verificare che non si tratti in alcun modo di uno studio di intervento, e che, di conseguenza, l esecuzione della presente raccolta dati non modifichi in nessun modo il tipo di cure e terapie cui il paziente è sottoposto. 1

2 ABSTRACT Il progetto EUPHAS 2 è una banca dati collaborativa basata sul web in cui ogni utente registrato può introdurre ed analizzare i dati dei pazienti trattati nel suo centro. Il portale web aggiorna automaticamente le statistiche di iscrizione, mentre la totalità dei dati sarà disponibile solo per il Comitato Scientifico (SSC) e presentato a tutti gli utenti registrati una volta all'anno in una riunione di gruppo degli utilizzatori del PMX-20R. Questo incontro deciderà come utilizzare e diffondere tutti i dati raccolti circa il PMX-20R. Lo SSC si occuperà di definire la raccolta dati, l analisi e la gestione dei risultati, così come la determinazione di un programma di diffusione del progetto. Lo SSC è composto da 4 investigatori: 2 ricercatori dello studio originale EUPHAS e altri 2 utenti esperti di PMX-20R (al di fuori del trial EUPHAS). Lo studio EUPHAS 2 sarà caratterizzato da due fasi. La Fase 1 sarà una raccolta retrospettiva dei dati provenienti da pazienti con sepsi grave o shock settico trattati con emoperfusione con polimixina B nelle terapie intensive italiane negli ultimi 3 anni. L'obiettivo di questa fase è quello di ottenere dati storici per almeno 250 pazienti. Si stima che questa raccolta dati preliminare richieda circa 6 mesi per completarsi, dopo di che lo SSC analizzerà i dati raccolti al fine di definire i criteri che saranno utilizzati nella successiva raccolta dati (fase 2). La Fase 2 sarà una raccolta dati multicentrica, aperta, basata sul web di tutti i pazienti trattati con emoperfusione extracorporea diretta con polimixina-b (PMX-DHP) in unità di terapia intensiva italiane ed estere partecipanti. Tutti i pazienti saranno completamente gestiti secondo i protocolli standard di ogni terapia intensiva, tra cui l'infusione dei fluidi, la somministrazione di vasopressori, la ventilazione meccanica, la chemioterapia antimicrobica e il supporto della funzione renale, come CRRT artificiali e/o l'emodialisi. Pertanto, l'inclusione dei pazienti nel database, in nessun caso, potrà imporre alcun cambiamento sulla gestione del paziente e ogni paziente riceverà un follow-up per 29 giorni (dal giorno 0 al giorno 28) dopo l'entrata in studio. L'obiettivo del progetto EUPHAS 2 è quello di raccogliere una grande quantità di dati relativi ai trattamenti con PMX-20-R registrando quando, dove e come il PMX-20R viene utilizzato e, successivamente, di correlare questi dati con l efficacia della procedura. Il progetto EUPHAS 2 verrà riesaminato a periodi concordati, vale a dire una volta all'anno, durante il quale tutti i dati verranno classificati, interpretati e commentati dallo SSC e presentati a tutti i partecipanti al progetto attraverso l'organizzazione di una riunione del gruppo degli utilizzatori (UGM). Sarà poi presentato a revisori per una successiva pubblicazione. Il sito web del progetto EUPHAS 2 e il database saranno predisposti sia in italiano sia in inglese al fine di permettere la raccolta di dati non solo da centri italiani, ma anche di utenti provenienti da vari paesi. Ogni centro sarà inserito nel progetto previa accettazione da parte del comitato scientifico. 1. BACKGROUND La cartuccia PMX-20-R è un dispositivo per emoperfusione extracorporea, in cui la PMX-B (polimixina-b) è fissata su fibre di polistirene modificato. La cartuccia è composta da un involucro in policarbonato che contiene un adsorbente costituito da un tessuto composto dalle fibre di cui sopra e avvolto attorno a un tubo centrale. PMX-B è chimicamente immobilizzata alle fibre di polistirene da un legame covalente. E noto che PMX-B si lega con grande affinità all endotossina e diversi studi hanno dimostrato che l'emoperfusione con PMX-B immobilizzata rimuove in modo efficiente le endotossine circolanti dal sangue [1-3]. L efficacia clinica della terapia è stata descritta in numerosi studi clinici condotti prevalentemente in Giappone, ma spesso sottodimensionati. Nel 2007 Cruz e colleghi [1] hanno pubblicato una meta-analisi che, per la prima volta, ha cercato di sintetizzare in un unico lavoro le 2

3 esperienze disponibili. Il lavoro ha evidenziato (pur presentando i limiti tipici delle revisioni sistematiche) come la terapia di rimozione delle endotossine favorisca la stabilizzazione emodinamica del paziente e migliori la sopravvivenza. Negli ultimi 2 anni sono stati pubblicati 2 studi randomizzati eseguiti in Italia (Cantaluppi et al. 2007[2]., Cruz, Antonelli et Al [3].) che hanno confermato i risultati della meta-analisi. In particolare lo studio di Cantaluppi riporta gli effetti della terapia di rimozione delle endotossine sul recupero della funzionalità renale, dimostrandone il meccanismo di azione in termini di inibizione dell apoptosi e amplificazione della proliferazione cellulare, mentre lo studio EUPHAS (Cruz, Antonelli et Al.) pubblicato su JAMA nel giugno 2009 analizza gli effetti della terapia su un selezionato gruppo di pazienti affetti da shock settico secondario a chirurgia addominale di emergenza, dimostrandone una solida efficacia. Dal 1994 PMX-20-R è disponibile sul mercato ed é approvato dal sistema assicurativo sanitario in Giappone. Il dispositivo PMX-20-R è provvisto di marchio CE dal 1988 come dispositivo medico di classe IIB. Dal momento della prima commercializzazione in Giappone sono state utilizzate oltre cartucce. In Italia ne vengono ormai utilizzate oltre 600 l anno. Né nell ambito delle sperimentazioni cliniche, né nell ambito dei sistemi di vigilanza dei dispositivi medici sono mai stati segnalati effetti collaterali o avversi degni di qualche commento. Tuttavia, la comunità scientifica internazionale rimane scettica circa l'efficacia della terapia di rimozione extracorporea dell endotossina nella pratica clinica. 2. SCOPO DELLO STUDIO 2.1. Scopo dello studio Obiettivo: Misurare l efficacia della terapia di rimozione delle endotossine con il dispositivo adsorbente alla polimixina B nella pratica clinica, allo scopo sia di verificare la riproducibilità dei dati disponibili in letteratura, sia di analizzare quali siano le popolazioni di pazienti sui quali viene realmente utilizzato e se esistono sottopopolazioni di pazienti che possano beneficiare del trattamento più di altre. Il progetto EUPHAS 2 consiste in una raccolta dati collaborativa, aperta e multicentrica che ha lo scopo di tracciare in modo anonimo le caratteristiche della patologia dei pazienti sottoposti a trattamento con Toraymyxin così come gli esiti del trattamento in termini di sopravvivenza, tempi di degenza e durata delle principali terapie concomitanti. (somministrazione amine, ventilazione meccanica, CRRT). Tutti i pazienti verranno gestiti applicando i consueti protocolli di Terapia Intensiva, nessuno escluso, inclusi l infusione di liquidi, la somministrazione di farmaci vasopressori, la ventilazione meccanica, la chemioterapia antibatterica, supporto della funzione renale artificiale quali CRRT ed emodialisi, se necessario. L inclusione dei pazienti nel database non deve, in nessun caso, imporre alcuna variazione terapeutica per il paziente. Lo studio EUPHAS 2 sarà caratterizzato da due fasi. La Fase 1 sarà una raccolta retrospettiva dei dati provenienti da pazienti con sepsi grave o shock settico trattati con l emoperfusione con polimixina B nelle terapie intensive italiane negli ultimi 3 anni. L'obiettivo di questa fase è quello di ottenere dati relativi ad almeno 250 pazienti. Si stima che questa prima raccolta dati richieda circa 6 mesi per completarsi, dopo di che il Comitato Scientifico (SSC) 3

4 analizzerà i dati ottenuti al fine di definire al meglio i campi del case report che potranno essere utilizzati nella fase successiva del progetto. La Fase 2 sarà una raccolta dati multicentrica, aperta, basata sul web di tutti i pazienti trattati con emoperfusione extracorporea diretta su polimixina-b (PMX-DHP) nelle unità di terapia intensiva partecipanti. Tutti i pazienti saranno completamente gestiti secondo i protocolli standard di ogni terapia intensiva, prevedendo l'infusione di liquidi, la somministrazione di vasopressori, la ventilazione meccanica, la terapia antimicrobica e il supporto della funzione renale, come CRRT artificiali e/o l'emodialisi. Pertanto, l'inclusione dei pazienti nel database non dovrà, in nessun caso, imporre alcuna cambiamento sulla gestione del paziente. La raccolta dati traccerà ogni paziente per 29 giorni (dal giorno 0 al giorno 28) in seguito all inizio del trattamento PMX Caratteristiche della raccolta dei dati Sarà implementato un database basato sul web e sarà accessibile ai soli utenti registrati. Tutti gli utenti saranno in grado di inserire, modificare e analizzare i dati dei loro pazienti solamente. Il portale web genererà automaticamente ed aggiornerà le statistiche per l'inclusione di alcuni dati di base (numero di pazienti tracciati, media arruolamento per ospedale). L'intero database sarà esaminato e analizzato da professionisti del settore statistico, sotto la supervisione dello SSC ad intervalli fissi di un anno. La tipologia dei dati raccolti saranno di tre categorie: obbligatorio, facoltativo e personalizzato. I campi personalizzati sono campi dati in più che ogni centro potrebbe aggiungere, al fine di personalizzare la propria raccolta dati Sistema di sorveglianza Gli errori di inserimento dei dati saranno ridotti al minimo con l'applicazione di procedure adeguate di controllo dei dati (menù a tendina, i controlli su le unità di misura, ecc.) Un promemoria , rilasciato automaticamente dal sistema o gestito dalla segreteria dello SSC sarà inviato all indirizzo di posta elettronica degli utenti per ricordare l'inserimento dei dati di follow-up per ogni paziente. Un Clinical Monitor, sotto il controllo e la supervisione dello SSC, sarà responsabile per la verifica dei dati inseriti, la loro completezza e la coerenza. 2.4 Proprietà e uso dei dati memorizzati nel database Estor SpA, sponsor del progetto, non potrà rivendicare alcun diritto di proprietà sui dati raccolti nè utilizzarli senza il consenso dei proprietari dei singoli dati. Lo stesso vale per i membri del comitato scientifico. Allo stesso tempo, Estor SpA sarà in grado di consultare la banca dati in qualsiasi momento per informazioni interne. I membri del SSC avranno accesso alla banca dati, al fine di valutare e analizzare il suo contenuto. Lo SSC annualmente presenterà i dati raccolti agli utenti durante apposite riunioni utilizzatori. I singoli centri rimarranno i proprietari e i gestori dei dati che inseriranno: potranno vedere, analizzare o modificare in qualsiasi momento fino alla sottomissione finale / approvazione del Clinical Monitor. 3. STRUTTURA DELLA RACCOLTA DATI Questo progetto è una raccolta dati aperta, multicentrica e collaborativa, che studierà l'utilizzo del trattamento PMX-20-R nella pratica clinica. Includerà pazienti con sepsi grave o shock settico originari della cavità addominale, del tratto urinario o altrimenti sostenuto da elevati livelli di attività di endotossina (EAA>0.6) misurata mediante chemiluminescenza su sangue intero (secondo il metodo descritto da Marshall et al [4]), e accompagnato dalla disfunzione di uno o più organi. Tutti i pazienti saranno gestiti applicando i protocolli standard di terapia intensiva, tra cui l'infusione dei fluidi, la somministrazione di vasopressori, la ventilazione meccanica, la chemioterapia antimicrobica, il supporto della funzione renale come CRRT artificiale e l'emodialisi, se necessario. 4

5 Ogni paziente riceverà un follow-up di 29 giorni (dal giorno 0 al giorno 28) dopo l'entrata nello studio. Da un punto di vista pratico, la raccolta dei dati avverrà via web, attraverso la creazione di un nuovo portale utilizzato sia come punto di raccolta dati sia per consultazione statistica. Il portale sarà composto da una Home Page con accesso al pubblico contenente la descrizione del progetto e alcune informazioni statistiche di base (data di inizio del progetto, numero di centri relativi, il numero di pazienti arruolati). Una sezione News conterrà anche informazioni sulle riunioni, conferenze o congressi. Una finestra di login, per consentire l'autenticazione degli utenti, si troverà sulla Home Page del sito. Una volta autenticato, in aggiunta alle informazioni descritte sopra, apparirà un menù speciale con le seguenti caratteristiche: Inserire nuovo paziente Visualizza Dettagli Esportazione Per quanto riguarda i dati, ogni utente sarà in grado di visualizzare i collegamenti ai vecchi dati, inserire nuovi dati, modificare e cancellare dati. I dati saranno presentati in una pagina di riepilogo con filtri per la ricerca e il collegamento alla pagina di dettaglio corrispondente. Sarà inoltre possibile per gli utenti scaricare i propri dati in formato Excel. Verrà creato un meccanismo di approvazione dei dati, tale per cui una volta che l'utente completi l'immissione dei dati, possa richiedere l'approvazione del SSC, che verifica, approva o respinge i dati. Una volta approvati, i dati possono essere modificati solo con il consenso dello SSC. Il portale sarà realizzato in due lingue e ogni utente sarà associato a una lingua predefinita per la presentazione dei contenuti; lingua può essere sempre modificata facendo clic su un link appropriato. Il portale sarà dotato di un'area di gestione dei contenuti (in seguito: CMS, Content Management System), cioè pagine speciali con accesso limitato a disposizione per creare e gestire altri utenti amministratori del sito (con tre livelli di accesso possibili: supervisor, master- supervisor e administrator). Ciò include la possibilità di: Modificare il testo della Home Page Gestire gli utenti (inserimento, modifica, cancellazione) Visualizzare l accesso degli utenti al sito Esportare dei dati in formato Excel Il portale sarà progettato per essere successivamente aggiornato e verrà compilato con un codice compatibile con le differenti piattaforme hardware PC e Macintosh e con i principali browser: IE, Firefox, Opera, Safari, con particolare attenzione alla velocità di caricamento della pagina. Il linguaggio di sviluppo scelto è PHP, associato a un database MySQL, entrambi open source con licenza freeware. La struttura del database sarà impostata come mostrato nella figura seguente, al fine di raccogliere facilmente i dati riportati nel CRF in appendice. 5

6 Nella realizzazione del database, i programmatori porranno particolare attenzione a due aspetti cruciali: Ridurre il rischio di errori nei dati in ingresso (ossia verificare l'adeguatezza delle unità o fornire i controlli incrociati tra alcuni campi) Ridurre al minimo il tempo necessario per l'immissione dei dati di ogni paziente, preferibilmente non superiore a 20 minuti per paziente. Il database verrà impostato per raccogliere i dati che descrivono la condizione generale di ogni paziente (anamnesi, la diagnosi, la demografia, ecc), i dati durante il trattamento e il follow-up dei dati. Alcuni campi sono obbligatori, mentre altri sono facoltativi o personalizzati Dati generali Le informazioni preliminari necessarie per inserire un paziente nel database includeranno: dati demografici: età, sesso, dimensioni corporee (altezza, peso) criteri di inclusione, compresa la data della diagnosi di shock settico e il valore di attività endotossinica (se disponibile) risultati delle colture biologiche malattie di base, incluso il tipo di infezione e le cause di chirurgia intra-addominale principali trattamenti e terapie concomitanti con altri dispositivi medici. punteggi di gravità del paziente 3.2. Dati prima (PRE) e dopo (POST) trattamento di PMX-20R La misurazione delle variabili pre e post-trattamento sarà effettuato secondo le procedure standard di laboratorio. Saranno inoltre registrati i seguenti parametri: segni vitali, farmaci vasoattivi, diuresi, punteggio SOFA, le variabili emodinamiche e i valori di gas-analisi. Le misurazioni al giorno 0 saranno considerate la Baseline. Vedi i dettagli nella tabella Follow-up dei dati I dati raccolti come follow-up di trattamento avranno lo scopo di valutare l'efficacia del trattamento di rimozione dell endotossina nella pratica clinica. A tal fine, alcuni dati riguarderanno l'evoluzione del quadro clinico dei pazienti entro 4 giorni dopo il trattamento, la creazione di grafici delle variabili di esito, necessari per valutare non solo l'efficacia clinica, ma anche l'impatto economico. 6

7 Segni vitali temperatura corporea, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria (o dati ventilatore), BP (SBP, MAP) verranno registrate, al giorno 0 e quotidianamente dal giorno 1 al giorno 3. Farmaci vasoattivi: Diuresi Punteggio SOFA Dosi di noradrenalina, dopamina e altri farmaci vasoattivi verranno registrate, al giorno 0 e giornalmente dal giorno 1 al giorno 3 Il volume urinario giornaliero e la concentrazione plasmatica di creatinina saranno registrate durante il trattamento e per i 3 giorni successivi Il punteggio SOFA (punteggio in grado di descrivere la disfunzione d'organo) sarà misurato al giorno 0 (pre-trattamento, BL) e quotidianamente dal giorno 1 al giorno 3. I valori attuali per ogni insufficienza d organo (rapporto P/F, ipotensione, diuresi o creatinina, bilirubina, PLT e GCS) e il punteggio SOFA verranno calcolati automaticamente. Il punteggio totale verrà poi registrato nel database. Gas-analisi ph arterioso, PaO2, PaCO2, FiO2 e P/F saranno registrati al giorno 0 e quotidianamente dal giorno 1 al giorno 3 Eventi avversi Tempi di Degenza Conclusioni premature Tabella ANALISI STATISTICA Tutti gli eventi avversi, gli eventi avversi durante il trattamento di PMX- 20-R saranno inclusi nel database Giorni di ricovero in terapia intensiva e le ragioni della dimissione 4.1. Informazioni statistiche aggiornate automaticamente e accessibili a tutti gli utenti Alcune informazioni saranno costantemente elaborate e saranno disponibili in "tempo reale" per gli utenti del database. Tra questi ci sono il numero di centri registrati e il numero di pazienti tracciati. Ogni singolo centro sarà in grado di esaminare e analizzare tutti i dati per i pazienti inclusi nel loro centro in qualsiasi momento, fino all'approvazione da parte del Clinical Monitor Informazioni statistiche disponibili per il SSC I dati generali saranno analizzati ogni anno dal SSC per monitorare l'uso della terapia nella pratica clinica, con particolare riferimento alla variazione di efficacia del trattamento rispetto a: tempo di intervento, gravità del paziente al momento del primo trattamento, patologia primitiva livello di endotossinemia (Valutazione del Endotoxin Activity Assay EAA ) L efficacia del trattamento sarà valutata con gli stessi criteri utilizzati nello studio EUPHAS: Una riduzione del 20% dell Indice di dipendenza da vasopressori a 72 ore. Una riduzione di 3.5 punti della variazione di punteggio SOFA a 72 ore Funzionalità renale: miglioramento significativo della produzione di urina e/o frequenza di CRRT Funzione respiratoria: un miglioramento significativo nel metabolismo dell'ossigeno, gas del sangue e/o giorni liberi da ventilazione meccanica (MV). miglioramento nella durata della degenza in terapia intensiva e dei giorni fuori dalla terapia intensiva (cioè la reale esigenza di giorni di terapia intensiva) prognosi del paziente. 7

8 In Italia, oltre 600 cartucce alla polimixina-b vengono utilizzate ogni anno (fonte Estor SpA); quindi se il database EUPHAS 2 riuscisse a raccogliere i dati di 1/3 di questi trattamenti, ogni anno potrebbero essere tracciati i dati relativi a 100 pazienti. Bibliografia 1. Cruz D.N., Perazella M.A., Bellomo R., De Cal M., Polanco N., Corradi V., Lentini P., Nalesso F., Ueno T., Ranieri V.M., Ronco C. EFFECTIVENESS OF POLIMYXIN B-IMMOBILIZED FIBER COLUMN IN SEPSIS: A SYSTEMATIC REVIEW Critical Care 2007; Vol 11, No Cantaluppi V., Assenzio B., Pasero D., Mauriello Romanazzi G., Pacitti A., Lanfranco G., Puntorieri V., Martin E. L., Mascia L., Monti G., Casella G., Segoloni G.P., Camussi G., Ranieri V.M.P. POLYMYXIN-B HEMOPERFUSION INACTIVATES CIRCULATING PROAPOPTOTIC FACTORS Intensive Care Med. DOI /s Cruz D.N., Antonelli M., Fumagalli R., Foltran F., Brienza N., Donati A., Malcangi V., Petrini F., Volta G., Bobbio Pallavicini F.M., Rottoli F., Giunta F., Ronco C. EARLY USE OF POLYMYXIN B HEMOPERFUSION IN ABDOMINAL SEPTIC SHOCK - The EUPHAS Randomized Controlled Trial JAMA, June 17, Vol. 301, No. 23; pp JC Marshall, D Foster, JL Vincent, DJ Cook, et al. DIAGNOSTIC AND PRONOSTIC IMPLICATIONS OF ENDOTOXEMIA IN CRITICAL ILLNESS Results of the MEDIC Study Journal of Infectious Diseases, Aug