AMES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl Via Padre Carmine Fico, Casalnuovo di Napoli (NA)

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1 Relazione Tecnica

2 Cos é lo Screen Test Il centro AES offre la possibilità di verificare la condizione di portatore di malattie genetiche a trasmissione autosomica recessiva, dominante ed X-linked mediante un test di screening eseguito su un prelievo di sangue. Il test è rivolto a tutti, ma è importante per chi sta programmando una gravidanza in quanto può essere utile a scongiurare l ipotesi che il nascituro presenti una malattia autosomico-recessiva, dominante o X-Linked. Per quanto rare, tuttavia, alcune di queste malattie monogeniche sono più frequenti di altre. Per esempio, una persona su 25 è portatrice sana di fibrosi cistica, una su è portatrice sana di atrofia muscolo spinale, una su 80 di sordità congenita. In alcune zone della Sardegna e della Sicilia, una persona su 10 è portatrice sana di anemia mediterranea. Proprio per questa ragione, nelle famiglie dei portatori sani di queste patologie ricorrono casi di malattia manifesta. In quali casi è preferibile effettuare lo Screen Test? Quando si vuole conoscere il rischio personale di trasmettere una patologia genetica Quando non si è a conoscenza della propria storia familiare Quando si vuole conoscere il rischio per la coppia di trasmettere una patologia genetica Quando è presente nella coppia la familiarità per una patologia genetica Quando i due partner sono consaguinei Quando si sta programmando una gravidanza Quando si sono verificati episodi di poliabortività Il centro AES ha sviluppato tre tipologie di test: INI, IDI e AXI SCREEN per esaminare la condizione di portatore per queste patologie. Ognuno di questi test sfrutta le più avanzate tecnologie di biologia molecolare, come il sequenziamento mediante Next Generation Sequencing (NGS) utilizzando sequenziatori ILLUINA per indagare un pannello di circa 730 geni (si analizzano esoni e regioni introniche adiacenti, ± 10 nucleotidi) per un corrispettivo di circa 500 patologie. INI SCREEN TEST Il INI SCREEN test viene eseguito mediante il prelievo di un campione ematico o di un tampone buccale da cui viene estratto il DNA del paziente. Il DNA ottenuto viene analizzato mediante appropriate tecniche di biologia molecolare al fine di identificare tre patologie a maggiore incidenza in Italia: la Fibrosi Cistica (CF), l Atrofia uscolo Spinale (SA) e l X-fragile (FRAXA). Atrofia uscolo Spinale (SA): è una patologia neuromuscolare caratterizzata dalla progressiva morte dei motoneuroni, le cellule nervose del midollo spinale che impartiscono ai muscoli il comando di movimento. La SA colpisce circa 1 neonato ogni e costituisce la più comune causa genetica di morte infantile. Nella sua forma più comune, l'atrofia uscolo Spinale è una malattia autosomica recessiva, tuttavia, esistono anche alcune forme estremamente rare di SA che possono manifestarsi come forma autosomica dominante. Il gene responsabile della SA, definito SN (Survival otor Neuron), è localizzato sul cromosoma 5 (5q12-13), il suo ruolo è quello di codificare la proteina di sopravvivenza dei motoneuroni. Esso è presente in due copie altamente omologhe: una telomerica, SN1, e una centromerica, SN2. È stato ormai definitivamente chiarito che la patogenesi della malattia è riconducibile alla perdita in omozigosi della copia telomerica del gene SN, deleto in maniera specifica nel 95% dei soggetti con SA a prescindere dal fenotipo clinico. Un altro gene coinvolto nella patogenesi AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 02

3 della malattia è il gene definito NAIP (Proteina Inibitrice dell'apoptosi Neuronale), che è presente in più copie nella regione SA, ma una sola di esse è funzionale; sembra che grandi delezioni, coinvolgenti anche il gene NAIP, siano correlabili con la forma più grave della malattia. Sindrome dell X-Fragile (FRAXA): rappresenta dopo la sindrome di Down la causa più comune di ritardo mentale. Oltre al ritardo mentale, da moderato a severo, la malattia si manifesta con macroorchidismo e caratteristiche facciali peculiari, quali faccia lunga, orecchie grandi e mascella prominente. L X-fragile è causata da mutazioni del gene FR1 localizzato sul cromosoma X. Normalmente il gene FR1 contiene tra 6 e 53 ripetizioni del codone CGG (ripetizioni di trinucleotidi). Negli individui affetti dalla sindrome dell'x fragile, l'allele FR1 ha più di 200 ripetizioni di questo codone. Questo grado di espansione provoca la metilazione delle citosine nel promotore del gene FR1, con conseguente silenziamento dell'espressione del gene FR1. La metilazione del locus FR1, che è situato nella banda cromosomica Xq27.3, provoca in quel punto la costrizione e la fragilità del cromosoma X, fenomeno che dà il nome alla sindrome. I maschi portatori di un gene FR1 con una significativa espansione della tripletta CGG presentano i sintomi della malattia, visto che normalmente possiedono una sola copia del cromosoma X. Le femmine, invece, possiedono due copie del cromosoma X e pertanto hanno una probabilità doppia di possedere almeno un allele funzionante. Le donne portatrici di un gene FR1 espanso su di uno solo dei due cromosomi X possono presentare alcuni sintomi della malattia o essere normali. La prevalenza è circa 1/ / Nei maschi, la malattia esordisce nell'infanzia con un ritardo nell'acquisizione delle principali tappe dello sviluppo. La gravità del deficit cognitivo è variabile e può comprendere disturbi della memoria a breve termine, delle funzioni esecutive, del linguaggio e delle abilità visuo-spaziali e matematiche. I disturbi del comportamento possono essere lievi (ansia, instabilità dell'umore) o gravi (comportamento aggressivo, autismo). Nelle femmine, i disturbi cognitivi e comportamentali sono di solito lievi e per lo più includono la timidezza, l'ansia sociale e lievi disturbi dell'apprendimento con un QI normale, anche se il 25% delle femmine presenta un QI inferiore a 70. Fibrosi Cistica (CF): La fibrosi cistica (CF) è una malattia genetica da sudorazione ad alto contenuto di sali e secrezioni mucose fortemente viscose. È la più frequente malattia genetica tra i bambini Caucasici. L'incidenza è variabile: è estremamente meno comune tra le popolazioni Asiatiche e Africane, rispetto a quelle dell'europa e del Nord America, con differenze tra i vari paesi. La prevalenza in Europa non è nota, ma è compresa tra 1/8.000 e 1/ individui. La malattia è cronica e in genere progressiva, con insorgenza di solito nella prima infanzia o, più raramente, alla nascita (ileo da meconio). Gli organi più colpiti sono l'apparato respiratorio (bronchite cronica), il pancreas (insufficienza pancreatica, diabete giovanile e, a volte, pancreatite) e, più raramente, l'intestino (ostruzione stercorale) o il fegato (cirrosi), anche se possono essere interessati tutti gli organi interni. La forma più comune è caratterizzata da sintomi respiratori, problemi digestivi (steatorrea e/o costipazione) e difetti di crescita staturo-ponderale. La mortalità e la morbilità dipendono dall'entità della lesione bronco-polmonare. Una caratteristica costante è la sterilità nei maschi. Sono state descritte anche forme a insorgenza tardiva, che in genere sono monosintomatiche o scarsamente sintomatiche. La CF è caratterizzata da alterazioni della proteina CFTR, la cui funzione principale è quella di regolare il flusso idroelettrolitico transmembrana. Queste alterazioni determinano alterazioni nell'escrezione esocrina. L'assenza di una proteina CFTR funzionale a livello delle membrane delle cellule epiteliali comporta la produzione di sudore ad alto contenuto di sali (che si associa al rischio di deidratazione iponatremica) e una secrezione mucosa fortemente viscosa AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 03

4 (che causa stasi, ostruzione e infezioni bronchiali). Si tratta di una malattia monogenica, a trasmissione autosomica recessiva, causata da mutazioni nel gene CFTR (sul cromosoma 7). Sono state descritte più di 1250 mutazioni. Circa il 70% dei casi è dovuto all'allele delta F508, mentre il 20% correla con altre 30 mutazioni. Non esiste una chiara correlazione genotipo-fenotipo. Il fenotipo può essere influenzato, oltre che dall'eterogeneità allelica e dalla presenza di mutazioni multiple nello stesso gene, anche dall'intervento di altri fattori, come geni modificatori e fattori ambientali. La diagnosi si basa sul test del sudore (concentrazione di cloro superiore a 60 mmol/l) ed è confermata dall'identificazione della mutazione nel gene CFTR. È largamente disponibile il test neonatale dalla fine del 2002, che permette la diagnosi nel 95% dei casi. La consulenza genetica è indicata alla coppie portatrici di mutazioni in eterozigosi (identificate dopo la nascita di un bimbo affetto da fibrosi cistica, in base all'anamnesi familiare positiva o successivamente all'identificazione di una mutazione in eterozigosi in un bambino sottoposto allo screening alla nascita). La diagnosi prenatale è possibile mediante l'analisi molecolare sui villi coriali, dalla decima settimana di gravidanza o mediante amniocentesi, dalla sedicesima settimana di gestazione. Il trattamento è esclusivamente sintomatico e consiste nel posizionamento di un drenaggio bronchiale, nella somministrazione di antibiotici per le infezioni respiratorie, negli esami per valutare la funzionalità del pancreas, nella somministrazione di vitamine e integratori energetici per i problemi digestivi e nutrizionali. Questo trattamento, che ha un buon rapporto costo-beneficio, ha significativamente migliorato la prognosi dei pazienti affetti da fibrosi cistica: negli anni '60 la maggior parte dei pazienti moriva prima dei 5 anni di vita, mentre attualmente l'età media di sopravvivenza supera i 35 anni e l'età attesa di vita è 40 anni. Lo sviluppo di trattamenti eziologici associati a benefici complementari (approcci farmacologici o terapia genica), il test neonatale e la presa in carico multidisciplinare possono migliorare il trattamento sintomatico. IDI SCREEN TEST Il IDI SCREEN TEST, in aggiunta alle tre patologie indagate nel INI SCREEN TEST, analizza il cariotipo della coppia e permette di analizzare i geni coinvolti nella Sordità Congenita, nella Distrofia uscolare di Duchenne/Becker. L analisi del cariotipo permette di valutare anomalie numeriche (aneuploide) o strutturali dei cromosomi, quali: - delezioni: perdita di un frammento di cromosoma; - inversioni: distacco di un frammento di cromosoma, che si inserisce di nuovo nello stesso punto, ma ruotato di 180 gradi; - duplicazioni: raddoppio di un frammento di cromosoma; - traslocazioni: scambio di un frammento genetico tra due cromosomi diversi. Se durante lo scambio non si verificano perdite o duplicazioni di materiale genetico, la traslocazione è detta bilanciata. L analisi del cariotipo è particolarmente indicata per le coppie che hanno problemi di procreazione, dal momento che alcune alterazioni cromosomiche sono associate a poliabortività e sterilità. Distrofia uscolare di Duchenne/Becker (DD/B): Le distrofie muscolari di Duchenne e Becker (DD e DB) sono malattie neuromuscolari caratterizzate da atrofia e debolezza muscolare progressiva da degenerazione dei muscoli scheletrici, lisci e cardiaci. La DD è più frequente, ha un esordio più precoce ed è più grave rispetto alla DB. La prevalenza della DD è 1/3.300 neonati maschi (quindi casi all'anno). La prevalenza della DB varia tra 1/ e 1/ maschi. Nella DD, i bambini cominciano spesso a camminare in ritardo. Le funzioni cognitive possono essere alterate. La diagnosi AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 04

5 si di solito viene posta attorno ai 5 anni, quando i bambini presentano un'andatura a base allargata e piedi in equinismo, in associazione con l'ipertrofia dei polpacci (segno di Gowers). Le difficoltà nella deambulazione si presentano tra i 10 e i 12 anni. Insorge successivamente una scoliosi, una cardiomiopatia e un'insufficienza respiratoria restrittiva. La DB ha un esordio più tardivo tra i 5 e i 15 anni, con deficit motorio prossimale, a progressione variabile. Il sintomo di esordio può essere il coinvolgimento cardiaco. Possono essere osservate anche altre forme cliniche (cardiomiopatia isolata, intolleranza all'attività fisica, forme sintomatiche di distrofia muscolare di Duchenne e Becker nelle femmine portatrici). Entrambe le malattie sono dovute a mutazioni recessive legate all'x, correlate al deficit di distrofina nei muscoli cardiaco e scheletrico, che evolve in lesioni necrotizzanti progressive. Il gene della distrofina (DD) è localizzato sul cromosoma Xp21.2 e codifica diverse isoforme. Sono al momento oggetto di studio possibili correlazioni genotipo-fenotipo. La diagnosi clinica può essere confermata con vari metodi. I livelli della creatinfosfochinasi sono da 50 a 200 volte superiori rispetto al normale nella DD e tra 10 e 35 volte superiori nella DB. La biopsia muscolare mostra varie alterazioni (fibre rigeneranti e necrotiche). Gli studi immunoistochimici mostrano l'assenza della distrofina (DD) o la sua presenza in quantità e/o qualità anomale (DB). Le analisi molecolari evidenziano spesso delezioni del gene DD. La diagnosi differenziale si pone con le sarcoglicanopatie. È importante lo screening delle femmine portatrici nella famiglia. La diagnosi prenatale richiede una preliminare precisa caratterizzazione molecolare nel probando. Il trattamento è sintomatico e multidisciplinare (prevenzione e trattamento delle retrazioni, fisioterapia, uso di protesi, artrodesi spinale a anni, supporto tecnico), respiratorio (prevenzione e trattamento delle infezioni, fisioterapia respiratoria, ventilazione), cardiaco (ACE-inibitori, protezione cardiaca). La corticoterapia aiuta a stabilizzare la funzione motoria. È importante l'integrazione scolastica e sociale (ruolo delle associazioni dei pazienti). Nella DD l'evoluzione è grave ed esita in un'insufficienza cardiorespiratoria letale nel giovane adulto; nella DB l'evoluzione è più lenta e la durata della vita può anche essere normale. Si stanno sperimentando nuove strade, basate sulla terapia cellulare, sulla terapia genica (compreso lo skipping degli esoni) e sull'effetto delle glutammine. Sordità congenita: L ipoacusia neurosensoriale colpisce 1 su 1000 neonati ed è suddivisa in forme sindromiche e non sindromiche. Più di 20 geni sono stati ben caratterizzati per la sordità autosomica recessiva non sindromica (cioè senza altre manifestazioni come la cecità). Nella sordità non sindromica l ereditarietà genetica autosomica recessiva è quella predominante (pari al 80% dei casi), esistono anche altre forme di sordità congenita non sindromica più rare con trasmissione autosomica dominante (20%), l X-linked (1%) e la mitocondriale (meno dell 1%). Il test permette l analisi di mutazioni nei geni della connessina 26 (GJB2/CX26) e connessina 30 (GJB6/CX30) che causano sordità non sindromica. Il gene GJB2 è responsabile di circa l'80% dei casi di sordità autosomica recessiva (nell'area del bacino del editerraneo addirittura del 90% dei casi). Si tratta di una forma congenita (presente già alla nascita) di sordità moderata o profonda, generalmente non progressiva. La mutazione c.35delg nel gene della connessina 26 è la causa più comune di sordità autosomica recessiva nella razza caucasica, con un tasso di 1/35 nel Sud Europa, 1/40 nella popolazione statunitense di discendenza europea. Una lunga delezione nel gene GJB6 che codifica la connessina 30 si osserva nel compound di eterozigosità con mutazioni in GJB2 in circa il 2% dei pazienti, con maggior frequenze osservate in Spagna, Francia, Italia e Israele. Data l elevata frequenza dei portatori sani di queste mutazioni nella popolazione generale, lo screening molecolare diventa importante non solo per AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 05

6 l identificazione dei portatori sani ma anche per diagnosticare una sordità congenita ereditaria. AXI SCREEN TEST Il AXI SCREEN TEST offre alla coppia la possibilità di valutare non solo lo stato di portatore per tutte le patologie indagate nei pannelli INI E IDI SCREEN TEST ma di affiancare a questi anche l analisi di un pannello di circa 730 geni (si analizzano esoni e regioni introniche adiacenti, ± 10 nucleotidi) per un corrispettivo di circa 500 patologie, mediante tecniche di sequenziamento massivo parallelo (NGS Illumina). In tabella 1 è riportato l elenco dei geni analizzati e le circa 500 patologie a cui sono associati. Tabella I: Elenco dei geni analizzati e delle malattie genetiche associate Geni coinvolti CYP17A1 HSD17B10 HSD3B2 HGCL Patologia 17-alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase X deficiency 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase, type II, deficiency 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria AUH 3-methylglutaconic aciduria type 1 OPA3 3-methylglutaconic aciduria type 3 NR5A1 ALDH5A1 FGD1 EDNRB AAAS SLC26A2 ACAD9 CYP11B1 CYP11A1 NR5A1 ABCD1 PPT1 4-hydroxybutyric aciduria 4-hydroxybutyric aciduria Aarskog-Scott syndrome ABCD syndrome Achalasia-addisonianism-alacrimia syndrome Achondrogenesis type 1B Acyl-CoA dehydrogenase 9 deficiency Adrenal hyperplasia, congenital, due to 11-beta-hydroxylase deficiency Adrenal insufficiency, congenital, with 46XY sex reversal, partial or complete Adrenocortical insufficiency Adrenoleukodystrophy Adult neuronal ceroid lipofuscinosis AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 06

7 CTSD Adult neuronal ceroid lipofuscinosis 10 CLN6 TREX1 Adult neuronal ceroid lipofuscinosis 4A Aicardi-Goutières syndrome RNASEH2B Aicardi-Goutieres syndrome 2 RNASEH2C Aicardi-Goutieres syndrome 3 RNASEH2A Aicardi-Goutieres syndrome 4 SAHD1 Aicardi-Goutieres syndrome 5 CYP11B1 SLC16A2 POLG AACR HBA1 ATRX ATRX COL4A5 COL4A3 COL4A4 ALS1 ST3GAL5 ALS2 RRP UBE3A KCNJ1 Aldosteronism, glucocorticoid-remediable Allan-Herndon-Dudley syndrome Alpers syndrome Alpha-methylacyl-Coa Racemase deficiency Alpha-thalassemia Alpha-thalassemia myelodysplasia syndrome, somatic Alpha-thalassemia/mental retardation syndrome Alport syndrome Alport syndrome autosomal recessive (gene COL4A3) Alport syndrome autosomal recessive (gene COL4A4) Alström syndrome Amish infantile epilepsy syndrome Amyotrophic lateral sclerosis 2, juvenile Anauxetic dysplasia Angelman syndrome point mutation Antenatal Bartter syndrome SLC12A1 Antenatal Bartter syndrome type 1 POR WNT7A NBN HSD11B2 ASL DDC VPS33B Antley-Bixler syndrome with genital anomalies and disordered steroidogenesis Aplasia/hypoplasia of limbs and pelvis Aplastic anemia Apparent mineralocorticoid excess Argininosuccinic aciduria Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency Arthrogryposis - renal dysfunction - cholestasis AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 07

8 VIPAR Arthrogryposis, renal dysfunction, and cholestasis 2 APTX Ataxia - oculomotor apraxia type 1 TTPA AT SLC26A2 Ataxia with vitamin E deficiency Ataxia-telangiectasia Atelosteogenesis type II RPL10 Autism, susceptibility to, X-linked 5 FAS FASLG CASP10 AIRE GDAP1 ADCK3 GDAP1 ADCK3 GDAP1 PLEKHG5 TH Autoimmune lymphoproliferative syndrome, type IA Autoimmune lymphoproliferative syndrome, type IB Autoimmune lymphoproliferative syndrome, type II Autoimmune polyendocrinopathy syndrome, type I, with or without reversible metaphyseal dysplasia Autosomal dominant Charcot-arie-Tooth disease type 2K Autosomal recessive ataxia due to ubiquinone deficiency Autosomal dominant Charcot-arie-Tooth disease type 2K Autosomal recessive ataxia due to ubiquinone deficiency Autosomal recessive Charcot-arie-Tooth disease with hoarseness Autosomal recessive distal spinal muscular atrophy type C Autosomal recessive dopa-responsive dystonia DP1 Autosomal recessive hypophosphatemic rickets 1 ENPP1 Autosomal recessive hypophosphatemic rickets 2 GDAP1 FKRP FKTN POGNT1 POT1 POT2 Autosomal recessive intermediate Charcot-arie-Tooth disease type A Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2I Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2 Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type C3 Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type C1 Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type C2 TCIRG1 Autosomal recessive malignant osteopetrosis 1 CLCN7 Autosomal recessive malignant osteopetrosis 4 CDH23 USH1C GJB2 Autosomal recessive nonsyndromic sensorineural deafness type DFNB12 Autosomal recessive nonsyndromic sensorineural deafness type DFNB18 Autosomal recessive nonsyndromic sensorineural deafness type DFNB1A (gene GJB2) AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 08

9 YO7A PKHD1 POLG SACS Autosomal recessive nonsyndromic sensorineural deafness type DFNB2 Autosomal recessive polycystic kidney disease Autosomal recessive progressive external ophthalmoplegia Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay DLL3 Autosomal recessive spondylocostal dysostosis 1 PTEN TAZ DD NSD1 HBB COL6A1 COL6A2 COL6A3 HSD17B4 BTD BCS1L BL ARSE ZNF469 PRD5 COL1A1 ASPA CPS1 Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome Barth syndrome Becker muscular dystrophy Beckwith-Wiedemann syndrome Beta-thalassemia Bethlem myopathy Bethlem myopathy Bethlem myopathy Bifunctional enzyme deficiency Biotinidase deficiency Björnstad syndrome Bloom syndrome Brachytelephalangic chondrodysplasia punctata Brittle cornea syndrome Brittle cornea syndrome Caffey disease Canavan disease Carbamoylphosphate synthetase deficiency SCO2 Cardioencephalomyopathy, fatal infantile, due to cytochrome c oxidase deficiency 1 COX15 Cardioencephalomyopathy, fatal infantile, due to cytochrome c oxidase deficiency 2 SLC22A5 CPT1A CPT2 CPT2 SLC25A20 RAB23 Carnitine deficiency, systemic primary Carnitine palmitoyl transferase 1A deficiency Carnitine palmitoyl transferase 1A deficiency Carnitine palmitoyl transferase II deficiency, neonatal form Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency Carpenter syndrome AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 09

10 ATRX RRP RAB3GAP2 NHS VLDLR SNAP29 CYP27A1 LNA GDAP1 EGR2 PRX FGD4 PP22 PZ PP22 PZ PZ LYST Carpenter-Waziri syndrome Cartilage-hair hypoplasia Cataract - intellectual deficit - hypogonadism Cataract 40, X-linked Cerebellar ataxia - intellectual deficit - dysequilibrium syndrome Cerebral dysgenesis-neuropathy-ichthyosis-palmoplantar keratoderma syndrome Cerebrotendinous xanthomatosis Charcot-arie-Tooth disease axonal type 2B1 Charcot-arie-Tooth disease type 4A Charcot-arie-Tooth disease type 4E Charcot-arie-Tooth disease type 4F Charcot-arie-Tooth disease type 4H Charcot-arie-Tooth disease, type 1A Charcot-arie-Tooth disease, type 1B Charcot-arie-Tooth disease, type 1E Charcot-arie-Tooth disease, type 2I Charcot-arie-Tooth disease, type 2J Chediak-Higashi syndrome SAHD1 Chilblain lupus 2 ALPL ATP8B1 Childhood-onset hypophosphatasia Cholestasis, benign recurrent intrahepatic ATP8B11 Cholestasis, benign recurrent intrahepatic, 2 ATP8B1 Cholestasis, intrahepatic, of pregnancy, 1 ABCB4 Cholestasis, intrahepatic, of pregnancy, 3 ATP8B1 Cholestasis, progressive familial intrahepatic 1 ABCB11 Cholestasis, progressive familial intrahepatic 2 ABCB4 Cholestasis, progressive familial intrahepatic 3 PTH1R ATRX ASS1 CYP21A2 Chondrodysplasia, Blomstrand type Chudley-Lowry Syndrome X-linked Citrullinemia type I Classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 10

11 GALT DBT CBS TE67 ERCC8 ERCC6 Classic galactosemia Classic maple syrup urine disease Classical homocystinuria COACH syndrome Cockayne syndrome type A Cockayne syndrome type B COQ9 Coenzyme Q10 deficiency, primary, 5 RPS6KA3 Coffin-Lowry syndrome ERCC6 COFS syndrome 1 VPS13B Cohen Syndrome type 1 CRLF1 RAG1 RAG2 Cold-induced sweating syndrome Combined immunodeficiency with skin granulomas Combined immunodeficiency with skin granulomas RPS16 Combined oxidative phosphorylation defect type 2 RPS22 Combined oxidative phosphorylation defect type 5 TUF Combined oxidative phosphorylation deficiency 4 HESX1 POU1F1 PROP1 LHX3 AR NDUFS6 Combined pituitary hormone deficiencies, genetic forms Combined pituitary hormone deficiencies, genetic forms Combined pituitary hormone deficiencies, genetic forms Combined pituitary hormone deficiency with spine abnormalities Complete androgen insensitivity syndrome Complex I, mitochondrial respiratory chain, deficiency of AACR Congenital bile acid synthesis defect type 4 P2 PI DP1 DPAGT1 GAT2 SLC35C1 B4GALT1 SLC35A1 Congenital disorder of glycosylation type 1a Congenital disorder of glycosylation type 1b Congenital disorder of glycosylation type 1e Congenital disorder of glycosylation type 1j Congenital disorder of glycosylation type 2a Congenital disorder of glycosylation type 2c Congenital disorder of glycosylation type 2d Congenital disorder of glycosylation type 2f AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 11

12 ALG6 ALG1 ALG3 PDU1 ALG12 ALG8 ALG2 OGS COG7 COG1 COG8 ALG9 DOLK RFT1 SRD5A3 SRD5A3 FGA ZIC3 SLC4A11 STAR NEUROG3 LAA2 LARGE FKTN FKRP POGNT1 POT1 POT2 SLC4A11 SLC12A6 L1CA Congenital disorder of glycosylation type Ic Congenital disorder of glycosylation type Ik Congenital disorder of glycosylation type Id Congenital disorder of glycosylation type If Congenital disorder of glycosylation type Ig Congenital disorder of glycosylation type Ih Congenital disorder of glycosylation type Ii Congenital disorder of glycosylation type IIb Congenital disorder of glycosylation type IIe Congenital disorder of glycosylation type IIg Congenital disorder of glycosylation type IIh Congenital disorder of glycosylation type Il Congenital disorder of glycosylation type Im Congenital disorder of glycosylation type In Congenital disorder of glycosylation type Iq Congenital disorder of glycosylation, type Iq Congenital fibrinogen deficiency (gene FGA) Congenital heart defects, nonsyndromic, 1, X-linked Congenital hereditary endothelial dystrophy type II Congenital lipoid adrenal hyperplasia Congenital malabsorptive diarrhea due to paucity of enteroendocrine cells Congenital muscular dystrophy type 1A Congenital muscular dystrophy type 1D Congenital muscular dystrophy type 4B Congenital muscular dystrophy type 5B Congenital muscular dystrophy with cerebellar involvement Congenital muscular dystrophy with cerebellar involvement Congenital muscular dystrophy with cerebellar involvement Corneal dystrophy - perceptive deafness Corpus callosum agenesis - neuronopathy Corpus callosum hypoplasia-retardation-adducted thumbs-spasticity- hydrocephalus syndrome AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 12

13 PTEN Cowden syndrome 1 EFNB1 Craniofrontonasal dysplasia FBLN5 Cutis laxa, autosomal dominant 2 FBLN5 EFEP2 ATP6V0A2 CFTR CTNS PDSS1 PZ PP22 CLCN5 Cutis laxa, autosomal recessive, type IA Cutis laxa, autosomal recessive, type IB Cutis laxa, autosomal recessive, type IIA Cystic fibrosis; mucoviscidosis Cystinosis Deafness - encephaloneuropathy - obesity - valvulopathy Dejerine-Sottas disease Dejerine-Sottas disease Dent disease OCRL Dent disease 2 DHCR24 ABCC8 ABCC8 Desmosterolosis Diabetes mellitus, noninsulin-dependent Diabetes mellitus, permanent neonatal ABCC8 Diabetes mellitus, transient neonatal 2 SLC26A2 DPYD DNAJC19 LRP2 DD DKC1 COL7A1 ARX SLC25A22 EDA IKBKG Diastrophic dwarfism Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency Dilated cardiomyopathy with ataxia Donnai-Barrow syndrome Duchenne muscular dystrophy Dyskeratosis congenita X-linked Dystrophic epidermolysis bullosa pruriginosa Early infantile epileptic encephalopathy Early infantile epileptic encephalopathy Ectodermal dysplasia 1, hypohidrotic, X-linked Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency PLOD1 Ehlers-Danlos syndrome type 6 COL1A2 COL1A1 Ehlers-Danlos syndrome, cardiac valvular type Ehlers-Danlos syndrome, type I AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 13

14 COL1A1 PTH1R EVC2 EVC PSAP PLEC PLEC EP2A NHLRC1 ALDH7A1 Ehlers-Danlos syndrome, type VIIA Eiken syndrome Eiken syndrome Eiken syndrome Encephalopathy due to prosaposin deficiency Epidermolysis bullosa simplex with muscular dystrophy Epidermolysis bullosa simplex with pyloric atresia Epilepsy, progressive myoclonic 2A (Lafora) Epilepsy, progressive myoclonic 2B (Lafora) Epilepsy, pyridoxine-dependent ST3GAL3 Epileptic encephalopathy, early infantile, 15 CDKL5 Epileptic encephalopathy, early infantile, 2 ARHGEF9 Epileptic encephalopathy, early infantile, 8 PCDH19 Epileptic encephalopathy, early infantile, 9 CHRNG ETHE1 NDP GLA PTH1R IKBKAP CLDN19 EFV FANCC SUCLG1 Escobar syndrome Ethylmalonic encephalopathy Exudative vitreoretinopathy 2, X-linked Fabry disease Failure of tooth eruption, primary Familial dysautonomia Familial hypomagnesemia - hypercalciuria - nephrocalcinosis - severe ocular involvement Familial editerranean fever Fanconi anemia complementation group C Fatal infantile lactic acidosis with methylmalonic aciduria TSF Fatal mitochondrial disease due to combined oxidative phosphorylation deficiency 3 G6PD GNRHR RAPSN DOK7 GBA Favism Fertile eunuch syndrome Fetal akinesia deformation sequence Fetal akinesia deformation sequence Fetal Gaucher disease CASK FG syndrome 4 AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 14

15 FRAS1 FRE2 SLC17A5 LRPPRC FUCA1 FKTN FH GALK1 Fraser syndrome (gene FRAS1) Fraser syndrome (gene FRAS2) Free sialic acid storage disease, infantile form French-Canadian type Leigh syndrome Fucosidosis Fukuyama congenital muscular dystrophy Fumaric aciduria Galactokinase deficiency with cataracts ABCB4 Gallbladder disease 1 GBA Gaucher disease type 2 GBA Gaucher disease type 3 GBA Gaucher disease type 3C ADATSL2 Geleophysic dysplasia 1 COL17A1 ETFA ETFB ETFDH GCDH GSS AT GCSH GLDC GAA G6PC SLC37A4 SLC37A4 GBE1 AGL PYG Generalized junctional epidermolysis bullosa, non-herlitz type Glutaric acidemia type 2 (gene ETFA) Glutaric acidemia type 2 (gene ETFB) Glutaric acidemia type 2 (gene ETFDH) Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency Glutathione synthetase deficiency with 5-oxoprolinuria Glycine encephalopathy Glycine encephalopathy Glycine encephalopathy Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency type 1a Glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency type b Glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency type c Glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, childhood combined hepatic and myopathic form Glycogen storage disease due to glycogen debranching enzyme deficiency Glycogen storage disease due to muscle glycogen phosphorylase deficiency GLB1 G1 gangliosidosis type 1 AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 15

16 GLB1 G1 gangliosidosis type 2 GLB1 G1 gangliosidosis type 3 BCS1L LBR GRACILE syndrome Greenberg dysplasia YO5A Griscelli disease type 1 RAB27A Griscelli disease type 2 GAT HFE2 G6PD PKLR Guanidinoacetate methyltransferase deficiency Hemochromatosis, type 2A Hemolytic anemia due to G6PD deficiency Hemolytic anemia due to red cell pyruvate kinase deficiency PRF1 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 UNC13D Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 3 STX11 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 4 STXBP2 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 5 F8 F9 SP110 Hemophilia A Hemophilia B Hepatic venoocclusive disease with immunodeficiency GF1 Hepatoencephalopathy due to combined oxidative phosphorylation deficiency type 1 ALDOB Hereditary fructose intolerance NTRK1 Hereditary sensory and autonomic neuropathy type 4 AP3B1 Hermansky-Pudlak syndrome 2 PLDN Hermansky-pudlak syndrome 9 ZIC3 HAP HLCS DKC1 ANTXR2 NAGS DOCK8 Heterotaxy, visceral, 1, X-linked Histidinemia Holocarboxylase synthetase deficiency Hoyeraal-Hreidarsson syndrome Hyaline fibromatosis syndrome Hyperammonemia due to N-acetylglutamate synthetase deficiency Hyper-IgE recurrent infection syndrome, autosomal recessive ABCC8 Hyperinsulinemic hypoglycemia, familial, 1 SLC25A15 Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 16

17 ABCC8 GNRHR FA126A TBCE CLCN5 BTPS2 ABCA12 Hypoglycemia of infancy, leucine-sensitive Hypogonadotropic hypogonadism 7 without anosmia Hypomyelination - congenital cataract Hypoparathyroidism - intellectual deficit - dysmorphism syndrome Hypophosphatemic rickets Ichthyosis follicularis - alopecia - photophobia Ichthyosis, autosomal recessive 4B (harlequin) TG1 Ichthyosis, congenital, autosomal recessive 1 ABCA12 Ichthyosis, congenital, autosomal recessive 4A CLDN1 Ichthyosis, leukocyte vacuoles, alopecia, and sclerosing cholangitis STI1 Immunodeficiency 10 CD3G CD3E Immunodeficiency 17, CD3 gamma deficient Immunodeficiency 18, SCID variant CD3D Immunodeficiency 19 IFNGR1 IFNGR2 IL12B Immunodeficiency 27A, mycobacteriosis, AR Immunodeficiency 28, mycobacteriosis Immunodeficiency 29, mycobacteriosis IL12RB1 Immunodeficiency 30 STAT1 STAT1 STAT1 Immunodeficiency 31A, mycobacteriosis, autosomal dominant Immunodeficiency 31B, mycobacterial and viral infections, autosomal recessive Immunodeficiency 31C, autosomal dominant IKBKG Immunodeficiency 33 TYK2 Immunodeficiency 35 ORAI1 Immunodeficiency 9 ICOS Immunodeficiency, common variable, 1 CD19 Immunodeficiency, common variable, 3 DNT3B Immunodeficiency-centromeric instability-facial anomalies syndrome 1 FOXP3 IKBKG NUP62 ALPL Immunodysregulation, polyendocrinopathy, and enteropathy, X-linked Incontinentia pigmenti, type II Infantile bilateral striatal necrosis Infantile hypophosphatasia AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 17

18 PLA2G6 PLA2G6 C10orf2 IL1RN BCS1L BTK TSHB IVD IFT80 UBR1 Infantile neuroaxonal dystrophy 2A Infantile neuroaxonal dystrophy 2B Infantile onset spinocerebellar ataxia Interleukin 1 receptor antagonist deficiency Isolated CoQ-cytochrome C reductase deficiency Isolated growth hormone deficiency type III Isolated thyroid-stimulating hormone deficiency Isovaleric acidemia Jeune syndrome Johanson-Blizzard syndrome NPHP1 Joubert syndrome 4 TE67 Joubert syndrome 6 RPGRIP1L AHI1 Joubert syndrome with hepatic defect Joubert syndrome with ocular defect CEP290 Joubert syndrome with oculorenal defect 5 ITGA6 ITGB4 LAA3 LAB3 LAC3 ITGB4 LAA3 LAB3 LAC2 Junctional epidermolysis bullosa - pyloric atresia Junctional epidermolysis bullosa with piloric atresia Junctional epidermolysis bullosa, Herlitz type (gene LAA3) Junctional epidermolysis bullosa, Herlitz type (gene LAB3) Junctional epidermolysis bullosa, Herlitz type (gene LAC3) Junctional epidermolysis bullosa, non-herlitz type Junctional epidermolysis bullosa, non-herlitz type (gene LAA3) Junctional epidermolysis bullosa, non-herlitz type (gene LAB3) Junctional epidermolysis bullosa, non-herlitz type (gene LAC2) CLN3 Juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis 3 SRD5A3 HPRT1 AR ACAT1 GALC PSAP Kahrizi syndrome Kelley-Seegmiller syndrome Kennedy disease Ketoacidosis due to beta-ketothiolase deficiency Krabbe disease Krabbe disease AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 18

19 PDHX FSD8 Lacticacidemia due to PDX1 deficiency Late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis CLN5 Late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis 5 CLN6 Late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis 6 CLN8 Late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis 8 SC5DL BCS1L DLD DLD DLD DLD COX15 NDUFS3 NDUFS8 COX10 COQ2 PDSS2 SURF1 PDHA1 INSR HPRT1 DSP PRPS1 Lathosterolosis Leigh syndrome Leigh syndrome NDUFAF2 NDUFS4 NDUFS7 Leigh syndrome due to cytochrome c oxidase deficiency Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency Leigh syndrome due to mitochondrial COX4 deficiency Leigh syndrome with nephrotic syndrome Leigh syndrome with nephrotic syndrome Leigh syndrome, due to COX deficiency Leigh syndrome, X-linked Leprechaunism Lesch-Nyhan syndrome Lethal acantholytic epidermolysis bullosa Lethal ataxia with deafness and optic atrophy ERBB3 Lethal congenital contractural syndrome 2 GLE1 Lethal congenital contracture syndrome type 1 FA20C LNA ZPSTE24 FERT3 LHCGR LHCGR Lethal osteosclerotic bone dysplasia Lethal restrictive dermopathy Lethal restrictive dermopathy Leukocyte adhesion deficiency, type III Leydig cell adenoma, somatic, with precocious puberty Leydig cell hypoplasia with hypergonadotropic hypogonadism AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 19

20 LHCGR PTEN PLEC Leydig cell hypoplasia with pseudohermaphroditism Lhermitte-Duclos syndrome Limb girdle dystrophy with epidermolysis bullosa simplex TUBA1A Lissencephaly 3 RELN DCX HADH LHCGR Lissencephaly syndrome, Norman-Roberts type Lissencephaly, X-linked Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency Luteinizing hormone resistance, female XIAP Lymphoproliferative syndrome, X-linked, 2 PTEN YD88 acrocephaly/autism syndrome acroglobulinemia, Waldenstrom FBLN5 acular degeneration, age-related, 3 LNA ZPSTE24 AN2B1 DLD BCKDHA BCKDHB SIL1 L1CA andibuloacral dysplasia with type A lipodystrophy andibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy annosidosis, alpha-, types I and II aple syrup urine disease aple syrup urine disease (gene BCKDHA) aple syrup urine disease (gene BCKDHAB) arinesco-sjögren syndrome asa syndrome KS1 eckel syndrome type 1 RPGRIP1L eckel syndrome, type 5 ACAD LC1 ATP7A CASK edium chain acyl-coa dehydrogenase deficiency egalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts enkes disease ental retardation and microcephaly with pontine and cerebellar hypoplasia PRSS12 ental retardation, autosomal recessive 1 ST3GAL3 ental retardation, autosomal recessive 12 TRAPPC9 ental retardation, autosomal recessive 13 NSUN2 ental retardation, autosomal recessive 5 GRIK2 ental retardation, autosomal recessive 6 AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 20

21 CASK NLGN4X ental retardation, with or without nystagmus ental retardation, X-linked RPS6KA3 ental retardation, X-linked 19 IL1RAPL1 ental retardation, X-linked 21/34 PAK3 ental retardation, X-linked 30/47 GDI1 ental retardation, X-linked 41 ARHGEF6 ental retardation, X-linked 46 ACSL4 ental retardation, X-linked 63 RAB39B ental retardation, X-linked 72 FTSJ1 ental retardation, X-linked 9 DLG3 ental retardation, X-linked 90 BRWD3 ental retardation, X-linked 93 SYP ental retardation, X-linked 96 ZNF711 ental retardation, X-linked 97 FGD1 ental retardation, X-linked syndromic 16 AP1S2 ental retardation, X-linked syndromic 5 SLC9A6 UBE2A ZDHHC9 HUWE1 AFF2 SS ental retardation, X-linked syndromic, Christianson type ental retardation, X-linked syndromic, Nascimento-type ental retardation, X-linked syndromic, Raymond type ental retardation, X-linked syndromic, Turner type ental retardation, X-linked syndromic, FRAXE type ental retardation, X-linked syndromic, Snyder-Robinson type UPF3B ental retardation, X-linked syndromic, syndromic 14 CUL4B KD5C OPHN1 SOX3 ATRX ARSA PSAP PTH1R ental retardation, X-linked syndromic, syndromic 14 (Cabezas type) ental retardation, X-linked syndromic, Claes-Jensen type ental retardation, X-linked, with cerebellar hypoplasia and distinctive facial appearance ental retardation, X-linked, with isolated growth hormone deficiency ental retardation-hypotonic facies syndrome, X-linked etachromatic leukodystrophy etachromatic leukodystrophy etaphyseal chondrodysplasia, urk Jansen type AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 21

22 RRP ACHC ACHC VK RAB3GAP1 etaphyseal dysplasia without hypotrichosis ethylmalonic acidemia with homocystinuria, type cblc ethylmalonic acidemia with homocystinuria, type cbld evalonic aciduria icro syndrome BCOR icrophthalmia, syndromic 2 NDUFA1 NDUFAF2 NDUFAF4 NDUFS3 NDUFS4 NDUFV1 COX10 COX6B1 FASTKD2 SCO1 TYP SUCLA2 RR2B RR2B DGUOK itochondrial complex I deficiency itochondrial complex I deficiency itochondrial complex I deficiency itochondrial complex I deficiency itochondrial complex I deficiency itochondrial complex I deficiency itochondrial complex IV deficiency itochondrial complex IV deficiency itochondrial complex IV deficiency itochondrial complex IV deficiency itochondrial DNA depletion syndrome 1 (NGIE type) itochondrial DNA depletion syndrome 5 (encephalomyopathic with or without methylmalonic aciduria) itochondrial DNA depletion syndrome 8A (encephalomyopathic type with renal tubulopathy) itochondrial DNA depletion syndrome 8B (NGIE type) itochondrial DNA depletion syndrome, hepatocerebral form due to DGUOK DGUOK deficiency 3 TK2 POLG UQCRB HADHA HADHB TI8A ZEB2 itochondrial DNA depletion syndrome, myopathic form itochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy itochondrial respiratory chain complex III deficiency itochondrial trifunctional protein deficiency itochondrial trifunctional protein deficiency ohr-tranebjaerg syndrome owat-wilson syndrome GNPTAB ucolipidosis type 2 GNPTAB ucolipidosis type 3 AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 22

23 COLN1 ucolipidosis type 4 IDUA IDUA IDUA ucopolysaccharidosis Ih ucopolysaccharidosis Ih/s ucopolysaccharidosis Is IDS ucopolysaccharidosis type 2 SGSH ucopolysaccharidosis type 3A (Sanfilippo syndrome type A) GLB1 ucopolysaccharidosis type 4B ARSB ucopolysaccharidosis type 6 GUSB ucopolysaccharidosis type 7 NAGLU ucopolysaccharidosis type IIIB (Sanfilippo B) TRI37 ULIBREY nanism SLC26A2 ultiple epiphyseal dysplasia type 4 CHRNA1 CHRND CHRNG FKRP LARGE CHRNG DOK7 CHRNA1 CHRND CHRNG FKRP LARGE CHRNG DOK7 CHRNA1 CHRND CHRNA1 CHRND ultiple pterygium syndrome, lethal type ultiple pterygium syndrome, lethal type ultiple pterygium syndrome, lethal type uscle-eye-brain disease uscle-eye-brain disease yasthenia gravis, neonatal transient yasthenia, limb-girdle, familial yasthenic syndrome, fast-channel congenital yasthenic syndrome, fast-channel congenital yasthenic syndrome, fast-channel congenital yasthenic syndrome, fast-channel congenital yasthenic syndrome, fast-channel congenital yasthenia gravis, neonatal transient yasthenia, limb-girdle, familial yasthenic syndrome, fast-channel congenital yasthenic syndrome, fast-channel congenital yasthenic syndrome, fast-channel congenital yasthenic syndrome, fast-channel congenital STI1 yopathy, tubular aggregate, 1 AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 23

24 ORAI1 yopathy, tubular aggregate, 2 NHS PV17 Nance-Horan syndrome Navajo neurohepatopathy NEB Nemaline myopathy 2 PEX12 PEX26 PEX5 CLCN5 INVS Neonatal adrenoleukodystrophy (gene PEX12) Neonatal adrenoleukodystrophy (gene PEX26) Neonatal adrenoleukodystrophy (gene PEX5) Nephrolithiasis, type I Nephronophthisis 2, infantile PLCE1 Nephrotic syndrome, type 3 NPHS1 Nephrotic syndrome, type 1 NPHS2 Nephrotic syndrome, type 2 LAB2 HIBCH FOLR1 Nephrotic syndrome, type 5, with or without ocular abnormalities Neurodegeneration due to 3-hydroxyisobutyryl-CoA hydrolase deficiency Neurodegeneration due to cerebral folate transport deficiency TPP1 Neuronal ceroid lipofuscinosis 2 PZ HAX1 SPD1 SPD1 NPC1 NPC2 NBN NDP Neuropathy, congenital hypomyelinating Neutropenia, severe congenital 3, autosomal recessive Niemann-Pick disease type A Niemann-Pick disease type B Niemann-Pick disease type C1 Niemann-Pick disease type C2 Nijmegen breakage syndrome Norrie disease TUSC3 ntal retardation, autosomal recessive 7 ATP7A OCRL DCLRE1C RAG1 RAG2 ID1 Occipital horn syndrome Oculocerebrorenal syndrome Omenn syndrome Omenn syndrome (gene RAG1) Omenn syndrome (gene RAG2) Opitz GBBB syndrome, type I AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 24

25 OTC Ornithine transcarbamylase deficiency LEPRE1 Osteogenesis imperfecta type 8 CRTAP COL1A1 COL1A1 COL1A1 COL1A1 CA2 Osteogenesis imperfecta type VII Osteogenesis imperfecta, type I Osteogenesis imperfecta, type II Osteogenesis imperfecta, type III Osteogenesis imperfecta, type IV Osteopetrosis with renal tubular acidosis OST1 Osteopetrosis, autosomal recessive 5 TNFRSF11B SOX3 PANK2 AR GJC2 ACOX1 PEX13 PEX13 PEX10 PEX10 HSD17B4 PAH LAB2 TCF4 Paget disease, juvenile Panhypopituitarism, X-linked Pantothenate kinase-associated neurodegeneration Partial androgen insensitivity syndrome Pelizaeus-erzbacher-like due to GJC2 mutation Peroxisomal acyl-coa oxidase deficiency Peroxisome biogenesis disorder 11A (Zellweger) Peroxisome biogenesis disorder 11B Peroxisome biogenesis disorder 6A (Zellweger) Peroxisome biogenesis disorder 6B Perrault syndrome Phenylketonuria Pierson syndrome Pitt-Hopkins syndrome PLG Plasminogen deficiency type 1 TSEN54 Pontocerebellar hypoplasia type 2A TSEN54 Pontocerebellar hypoplasia type 4 UROS LHCGR ALS2 CLN8 CFP Porphyria, congenital erythropoietic Precocious puberty, male Primary lateral sclerosis, juvenile Progressive epilepsy - intellectual deficit, Finnish type Properdin deficiency, X-linked AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 25

26 PCCA PCCB Propionic acidemia (gene PCCA) Propionic acidemia (gene PCCB) CLCN5 Proteinuria, low molecular weight, with hypercalciuric nephrocalcinosis SN1 Proximal spinal muscular atrophy type 1 SN1 Proximal spinal muscular atrophy type 2 SN1 Proximal spinal muscular atrophy type 3 SN1 Proximal spinal muscular atrophy type 4 HSD17B3 SCNN1A SCNN1B SCNN1G SRD5A2 CTSK YD88 PNPO PC PDP1 NPHP3 PQBP1 FOXG1 Pseudohermaphroditism, male, with gynecomastia Pseudohypoaldosteronism type 1, autosomal recessive (gene SCNN1A) Pseudohypoaldosteronism type 1, autosomal recessive (gene SCNN1B) Pseudohypoaldosteronism type 1, autosomal recessive (gene SCNN1G) Pseudovaginal perineoscrotal hypospadias Pycnodysostosis Pyogenic bacterial infections, recurrent, due to YD88 deficiency Pyridoxal phosphate-responsive seizures Pyruvate carboxylase deficiency Pyruvate dehydrogenase phosphatase deficiency Renal-hepatic-pancreatic dysplasia Renpenning syndrome Rett syndrome, congenital variant PEX7 Rhizomelic chondrodysplasia punctata type 1 AGPS Rhizomelic chondrodysplasia punctata type 3 SEPN1 ESCO2 PZ PP22 HEXB HGSNAT SLC35D1 HSPG2 ATR Rigid spine syndrome Roberts syndrome Roussy-Levy syndrome Roussy-Levy syndrome Sandhoff disease Sanfilippo syndrome type C Schneckenbecken dysplasia Schwartz-Jampel syndrome Seckel syndrome AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 26

27 CEP290 NPHP4 Senior-Loken syndrome Senior-Loken syndrome NPHP3 Senior-Loken syndrome 1 IQCB1 Senior-Loken syndrome 5 POLG ADA RAG1 RAG2 DCLRE1C NHEJ1 LIG4 COL7A1 ECP2 FOXN1 DYNC2H1 SBDS NEU1 NEU1 HBB Sensory ataxic neuropathy - dysarthria - ophthalmoparesis Severe combined immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency Severe combined immunodeficiency due to complete RAG1/2 deficiency Severe combined immunodeficiency due to complete RAG1/2 deficiency Severe combined immunodeficiency due to DCLRE1C deficiency Severe combined immunodeficiency with microcephaly, growth retardation, and sensitivity to ionizing radiation Severe combined immunodeficiency with sensitivity to ionizing radiation Severe generalized recessive dystrophic epidermolysis bullosa Severe neonatal-onset encephalopathy with microcephaly Severe T-cell immunodeficiency - congenital alopecia - nail dystrophy Short-rib thoracic dysplasia 3 with or without polydactyly Shwachman-Diamond syndrome Sialidosis, type I Sialidosis, type II Sickle cell anemia OFD1 Simpson-Golabi-Behmel syndrome type 2 GPC3 Simpson-Golabi-Behmel syndrome type 1 G6PC3 ALDH3A2 DHCR7 ATRX Síndrome de DursunSíndrome de Dursun Sjogren-Larsson syndrome Smith-Lemli-Opitz syndrome Smith-Fineman-yers Syndrome X linked NSD1 Sotos syndrome 1 ALS2 PLP1 IGHBP2 SHROO4 Spastic paralysis, infantile onset ascending Spastic paraplegia type 2, X-linked Spinal muscular atrophy with respiratory distress Stocco dos Santos X-linked mental retardation syndrome AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 27

28 STI1 LIFR DCX OXCT1 TSPYL1 OCS1 OCS2 SUOX Stormorken syndrome Stüve-Wiedemann syndrome Subcortical laminal heteropia, X-linked Succinyl CoA:3-oxoacid CoA transferase deficiency Sudden infant death with dysgenesis of the testes syndrome Sulfite oxidase deficiency due to molybdenum cofactor deficiency type A (gene OCS1) Sulfite oxidase deficiency due to molybdenum cofactor deficiency type A (gene OCS2) Sulfocysteinuria SFTPB Surfactant metabolism dysfunction, pulmonary, 1 SFTPC Surfactant metabolism dysfunction, pulmonary, 2 ABCA3 Surfactant metabolism dysfunction, pulmonary, 3 STRA6 Syndromic microphthalmia type 9 HEXA IL2RG JAK3 IL2RG WNT3 Tay-Sachs disease T-B+ severe combined immunodeficiency due to gamma chain deficiency T-B+ severe combined immunodeficiency due to JAK3 deficiency T-B+ severe combined immunodeficiency, X-linked Tetra-amelia, autosomal recessive PL Thrombocythemia 2 PL ADATS13 Thrombocytopenia, congenital amegakaryocytic Thrombotic thrombocytopenic purpura, familial EDA Tooth agenesis, selective, X-linked 1 GTF2H5 Trichothiodystrophy, complementation group A FAH Tyrosinemia type 1 TAT Tyrosinemia type 1 HPD Tyrosinemia type 1 COL6A1 COL6A2 COL6A3 CSTB Ullrich congenital muscular dystrophy Ullrich congenital muscular dystrophy Ullrich congenital muscular dystrophy Unverricht-Lundborg disease YO7A Usher syndrome type 1 USH1C Usher syndrome type 1C AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 28

29 USH1G USH2A GPR98 CLRN1 ACADVL AA AB UT VDR CYP27B1 EDNRB EDN3 POGNT1 POT1 POT2 EVC ATP7B WAS EIF2AK3 ATP6V0A2 XPA DDB2 XPC ERCC3 ERCC2 ERCC4 ERCC5 BTK T1 Usher syndrome type 1G Usher syndrome type 2A Usher syndrome type 2C Usher syndrome type 3A Very long chain acyl-coa dehydrogenase deficiency Vitamin B12-responsive methylmalonic acidemia type cbla Vitamin B12-responsive methylmalonic acidemia type cblb Vitamin B12-unresponsive methylmalonic acidemia type mut- Vitamin D-dependent rickets type 2A Vitamin D-dependent rickets, type I Waardenburg-Shah syndrome 4A Waardenburg-Shah syndrome 4B Walker-Warburg syndrome (gene POGNT1) Walker-Warburg syndrome (gene POT1) Walker-Warburg syndrome (gene POT2) Weyers acrodental dysostosis Wilson disease Wiskott-Aldrich syndrome Wolcott-Rallison syndrome Wrinkly skin syndrome Xeroderma pigmentosum complementation group A Xeroderma pigmentosum complementation group E Xeroderma pigmentosum, group C Xeroderma pigmentosum/cockayne syndrome complex complementation group B Xeroderma pigmentosum/cockayne syndrome complex complementation group D Xeroderma pigmentosum/cockayne syndrome complex complementation group F Xeroderma pigmentosum/cockayne syndrome complex complementation group G X-linked agammaglobulinemia X-linked centronuclear myopathy PRPS1 X-linked Charcot-arie-Tooth disease type 5 SLC6A8 X-linked creatine transporter deficiency AES Centro Polidiagnostico Strumentale Srl 29