TEST DI FUNZIONALITA EPATICA

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1 TEST DI FUNZIONALITA EPATICA - la complessa funzione del fegato non può essere valutata con un unico esame e, per questo motivo, i test di screening comprendono indici diversi ed, in particolare, indici di: - citolisi - colestasi - sintesi (attività protidosintetica) Indici di funzionalità epatica più comunemente utilizzati 1. Indici di citolisi: Aspartato aminotransferasi (AST) Alanina aminotransferasi (ALT) Latticodeidrogenasi (LDH) 2. Indici di colestasi: Fosfatasi alcalina (ALP) γ-glutamiltransferasi (γ-gt) Bilirubina diretta (o coniugata; > 50% della bilirubina totale) 3. Indici di sintesi: Tempo di protrombina (o di Quick= PT) Albumina Pseudocolinesterasi (pche), colesterolo, transferrina, fattori della coagulazione Significato clinico dei test di funzionalità epatica ~ il 20% dei soggetti sottoposti a test di screening presenta livelli alterati degli enzimi epatici la prevalenza di malattie epatiche nella popolazione generale è l 1% ~. indici di citolisi ad alta sensibilità ma bassa specificità AST e ALT vengono rilasciate dal fegato quando le membrane cellulari sono alterate (necrosi cellulare), tuttavia l di questi enzimi non è sempre espressione di citolisi epatica ( enzimodispersione ) come per es. in caso di steatosi epatica classica esiste scarsa correlazione tra livello sierico di AST-ALT ed entità del danno epatico da necrosi Alcool e AST-ALT. AST/ALT 2 (x ridotta attività sierica di ALT) - se AST/ALT 2 epatopatia alcolica > 90% - se AST/ALT 3 epatopatia alcolica > 96% -se AST/ALT 2 + γ-gt 2 volte la norma epatopatia alcolica ~ 100% -ALT può essere normale anche in caso di epatopatia alcolica di grave entità. l alcool è la causa più frequente di malattia epatica quadri clinici e istologici: -steatosi epatica epatite alcolica cirrosi epatica determinazione della quantità di alcool*: -g. (alcool)=volume x gradazione alcolica x 0,79** 100 *regola del 10: 10 g. di alcool=1 bicchiere di vino (~120cc.) o 1 lattina di birra (~330cc.) o 1 bicchierino di liquore (~25cc.) **peso specifico dell alcool puro consumo in Italia: - vino: ~55 l./anno/pro capite 1

2 rischio di cirrosi > 10 aa. di consumo di g. di etanolo per l uomo o di g. per la donna cirrosi epatica nel 10% ~ dei casi rischio 5 volte più alto se consumo g. rischio 25 volte più alto se consumo > 160 g. NASH Non Alcoholic Steato Hepatitis malattia cronica del fegato che, almeno nelle fasi iniziali, è indistinguibile, anche dal punto di vista istologico, dalla steatosi epatica classica, ma in cui non c è abuso di alcool. non è correlata a: - virus epatitici - epatite autoimmune - malattia epatica da disordine metabolico di carattere genetico (es.: emocromatosi ereditaria, malattia di Wilson, deficit di α1-antitripsina) Patologie e sostanze associate a NASH Patologie metaboliche acquisite obesità diabete mellito (o IFG= impaired fasting glucose ) rapido dimagramento digiuno e cachessia (Kwashiorkor) dislipidemie (ipercolesterolemia ipertrigliceridemia) nutrizione totale parenterale anemia grave IBD terapia con glucosio e.v. Patologie metaboliche congenite galattosemia glicogenosi intolleranza al fruttosio omocistinuria Decorso e prognosi. la NASH è generalmente considerata una malattia benigna, ma in una certa % di casi essa può evolvere in cirrosi. NASH cirrosi: % (Powell et al., 1990) % (Sheth et al., 1997). > il 50% dei casi rimane stabile nel tempo γ-gt (γ-glutamiltransferasi). Presente a livello microsomiale in molti organi e tessuti: fegato (polo biliare degli epatociti), rene, pancreas, milza, cuore, cervello, vescicole seminali. i livelli normali di γ-gt sono più alti nell uomo che nella donna - > i 4 aa. i valori sono quelli dell adulto - nessuna variazione in gravidanza l isolato di γ-gt (raro) si correla a: - consumo di alcool (la sensibilità di γ-gt nella diagnosi di alcolismo è compresa tra il 52% e il 94%) - consumo di barbiturici o fenotiazine di regola l di γ-gt si correla a sindrome colestatica e si associa ad di ALP (e di AST/ALT)* se di ALP, ma non di γ-gt, l origine di ALP è ossea se AST/ALT 2 e di γ-gt 2 volte la norma epatopatia alcolica nel 100% dei casi 2

3 ALP fosfatasi alcalina. enzima che catalizza la idrolisi degli esteri dell acido fosforico. sedi: a- fegato (polo biliare degli epatociti)* b- osso (osteoblasti)* c- intestino* d- placenta * a + b= 80-90% del totale i livelli sierici aumentano in: - soggetti anziani (> aa., specie nella donna) - bambini (per l accrescimento) - gravidanza (specie nel III trimestre) - fratture ossee ALP fosfatasi alcalina. in caso di di ALP, la causa è: - epatica 78% - ossea (osteoblasti) 20% - intestinale 1% - epatica + ossea 1%. l origine epatica è confermata dal contemporaneo di γ-gt. l di ALP di origine epatica è tipico di tutte le sindromi colestatiche sia intra- che extraepatiche ALP fosfatasi alcalina. l di ALP non consente di distinguere tra colestasi intra- o extra-epatica. la diagnostica differenziale richiede: - test emato-chimici (auto-ab, ecc.) - indagini strumentali:. ecografia adominale. TAC e/o RM. colangio-rm. colangiografia. ERCP (colangiografia retrograda per via endoscopica) Bilirubina Bilirubina = ittero (sub-ittero) Bilirubina indiretta ittero da di produzione di bilirubina:.anemie emolitiche.stravasi ematici.infarti emorragici.eritropoiesi inefficace (da shunt ) ittero da deficit di captazione ( ligandine Y e Z) e/o coniugazione di bilirubina ( glicuroniltransferasi):.sindrome di Gilbert.ittero post-epatitico (ittero di Kalk).ittero da scompenso cardiaco e/o shunt porta-cava).ittero da farmaci (novobiocina, ac.flavaspidico, rifampicina, cloramfenicolo, ecc.) Bilirubina.ittero neonatale (da immaturità enzimatica e/o da inibizione da siero materno=sindrome di Lucey-Driscoll da pregnano 3-β-20-α-diolo).ittero da latte materno.sindrome di Crigler-Najjar I e II Bilirubina diretta (> 50% del totale) ittero da deficit di escrezione di bilirubina.ittero da sindrome colestatica Indici di sintesi epatica Fattori della coagulazione: -vit.k dipendenti: II* - VII IX X -non vit.k dipendenti: I V *Tempo di protrombina (tempo di Quick = PT): correlato alla via estrinseca della coagulazione (il PTT = tempo di tromboplastina parziale si correla, invece, alla via intrinseca ) Albumina Bilirubina diretta e indiretta (ittero misto ):.ittero da danno epatocitario (epatite virale acuta e/o cronica salvo variante colestatica, cirrosi epatica, ecc.) 3

4 pche Indici di sintesi epatica Colesterolo: - il fegato è l organo più importante per quanto riguarda la sintesi del colesterolo Transferrina. famiglia: Picornaviridae EPATITE VIRALE Virus A (HAV). genoma: RNA lineare, catena singola. trasmissione: oro-fecale (rarissima quella ematica): maggiore prevalenza ai bassi livelli socio economici (scarsa igiene). patogenesi: sconosciuta (in vitro HAV non è citopatico): probabilmente mediata dalla risposta immune dell ospite. epatite cronica: no Virus A (HAV): epidemiologia EPATITE A: CLINICA MALATTIA AUTOLIMITANTE RARAMENTE EPATITE FULMINANTE, RELATIVAMENTE PIU PROBABILE IN SOGGETTI CON MALATTIE EPATICHE, IN PARTICOLARE EPATITE CRONICA DA VIRUS C LE MANIFESTAZIONI VARIANO CON L ETA. DI SOLITO SILENTE O SUBCLINICA NEI BAMBINI. VERI GRADI DI GRAVITA NELL ADULTO, DA FORMA SIMIL-INFLUENZALE A FORMA EPATITE FULMINANTE EPATITE A: CLINICA EPATITE A: ESAME FISICO INCUBAZIONE: MEDIA 30 GG (15-49) BRUSCO ESORDIO DEI PRODROMI: ASTENIA, MALESSERE, NAUSEA, VOMITO, ANORRESIA, FEBBRE, DOLORE QUADRANTE SUPERIORE DESTRO ADDOMINALE DOPO POCHI GG-1 SETTIMANA: URINE SCURE, FECI ACOLICHE, ITTERO, PRURITO. I SINTOMI PRODROMICI SI RIDUCONO. IL MAX DELL ITTERO SI HA IN DUE SETTIMANE ITTERO 70% EPATOMEGALIA 80% MENO FREQUENTI: SPLENOMEGALIA LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE RASH CUTANEO EVANESCENTE ATRITE VASCULITE LEUCOCITOCLASTICA 4

5 EPATITE A: LABORATORIO MARCATO DI ALT E AST (DI SOLITO > 1000 IU/DL; ALT>AST) BILIRUBINA DIRETTA E TOTALE (COMUNEMENTE > 10 MG/DL) FOSFATASI ALCALINA L DI ALT E AST PRECEDE QUELLO DELLA BILIRUBINA PROTEINE DELLA FASE ACUTA, VES E IGG EPATITE A: MANIFESTAZIONI EXTRAEPATICHE VASCULITE NEURITE OTTICA MIELITE TRASVERSA TROMBOCITOPENIA ANEMIA APLASTICA PIU COMUNI IN CASO DI MALATTIA PROTRATTA SIEROLOGICA EPATITE A: DIAGNOSI EPATITE A: PROGNOSI TRATTAMENTO DI SUPPORTO INDICATA L OSPEDALIZZAZIONE NEI CASI AD ANDAMENTO FULMINANTE (INTENSA TERAPIA DI SUPPORTO IN UN CENTRO ATTREZZATO AL TRAPIANTO) REMISSIONE CLINICA E BIOCHIMICA PIENA ENTRO 3 MESI 85% IgG anti-hav PERMANGONO DOSABILI PER DECADI ENTRO 6 MESI 100% EPATITE A: PROFILASSI MIGLIORAMENTO DELLE CONDIZIONI SANITARIE EPATITE A: PROFILASSI LAVAGGIO DELLE MANI (IL VIRUS VIVE FINO A 4 ORE SULLE DITA) COTTURA APPROPRIATA DEGLI ALIMENTI EVITARE INGESTIONE DI ACQUA E ALIMENTI A RISCHIO IN AREE ENDEMICHE IMMUNIZZAZIONE PASSIVA PRE-ESPOSIZIONE CON SIERO IMMUNE: RIDUCE L INCIDENZA DELL INFEZIONE DI OLTRE 90% E DURA 3-6 MESI (DIPENDE DALLA DOSE DI IMMUNOGLOBULINE), DISINFETTANTI: CLORO E CANDEGGINA 5

6 EPATITE A: PROFILASSI L IMMUNIZZAZIONE PASSIVA E DISPENDIOSA EPATITE DA Virus B. famiglia: Hepadnavirus. : nm.42, forma sferica CAUSA DOLORE NEL SITO DI INIEZIONE E DA RIPETERSI OGNI 3-6 MESI E DA RISERVARSI AD INDIVIDUI NON IMMUNI A RISCHIO DI ESPOSIZIONE, ALLERGICI AL VACCINO SONO DISPONIBILI MOLTI VACCINI SICURI ED EFFICACI - involucro esterno (pericapside) = HBsAg - nucleo centrale ( core ): : nm.28 HBe Ag: proteina secretoria. genoma: DNA, almeno in parte a doppia elica Virus B VIRUS B: EPATITE ACUTA FORMA SUBCLINICA O ANITTERICA: 70% FORMA ITTERICA 30% LA MALATTIA E PIU GRAVE IN SOGGETTI COINFETTATI CON ALTRI VIRUS EPATITICI O CON MALATTIE EPATICHE SOTTOSTANTI LA FORMA FULMONANTE E INUSUALE 0.1%-0.5% EPATITE ACUTA forma fulminante EPATITE ACUTA forma fulminante RAPIDO SVILUPPO DI DANNO ACUTO EPATICO CON RIDUZIONE DRASTICA DELLA SINTESI, ASSOCIATO AD ENCEFALOPATIA 6

7 VIRUS B: TRASMISSIONE LA TRASMISSIONE PERINATALE E LA PIU COMUNE NELLE AREE AD ELEVATA PREVALENZA (SUD EST ASIATICO E CINA) LA TRASMISSIONE PER CONTATTO SESSUALE O PERCUTANEA (STUPEFACENTI EV) E LA PIU COMUNE IN USA, CANADA ED EUROPA INCUBAZIONE 1-4 MESI VIRUS B: EPATITE ACUTA CLINICA PRODROMI COME EPATITE A ( PUO PERO VERIFICARSI SINDROME CARATTERIZZATA DA FEBBRE, RASH CUTANEO, ARTRALGIA E ARTRITE, CHE TENDE A RISOLVERSI CON LA COMPARSA DELL ITTERO) SINTOMI COME NELL EPATITE A I SINTOMI E L ITTERO DURANO DA 1 A 3 MESI MOLTI SOGGETTI HANNO PERSISTENZA DI ASTENIA ANCHE DOPO LA NORMALIZZAZIONE DELLE TRANSAMINASI VIRUS B: EPATITE ACUTA LABORATORIO TESTS DI LABORATORIO COME NELL EPATITE A NELLA FORMA ANITTERICA LA BILIRUBINA E NORMALE IL PT E IL MIGLIORE INDICATORE DI PROGNOSI NEI PZ CHE GUARISCONO LA NORMALIZZAZIONE DELLE TRANSAMINASI SI VERIFICA IN 1-4 MESI VIRUS B: EPATITE CRONICA - CLINICA ASINTOMATICI (A MENO DI PROGRESSIONE VERSO CIRROSI SCOMPENSATA O MANIFESTAZIONI EXTRAEPATICHE) SINTOMI ASPECIFICI (ASTENIA) ESACERBAZIONI DELL INFEZIONE (ASINTOMATICI, EPATITE ACUTA, INSUFFICIENZA EPATICA) LA PERSISTENZA DI ALT PER > 6 MESI INDICA PROGRESSIONE VERSO LA CRONICITA VIRUS B: EPATITE CRONICA ESAME FISICO VIRUS B: EPATITE CRONICA LABORATORIO TESTS NORMALI NORMALE ITTERO IN CASO DI CIRROSI SCOMPENSATA CI POSSONO ESSERE SPLENOMEGALIA, ASCITE, EDEMA PERIFERICO, ENCEFALOPATIA NELLA MAGGIORANZA DEI CASI: ELEVAZIONE MEDIA- MODERATA DI AST E ALT DURANTE LE ESACERBAZIONI, ALT PUO RAGGIUNGERE LIVELLI 50 VOLTE IL NORMALE E ALFA FETO PROTEINA PUO RAGGIUNGERE I 1000 NG/ML IPERSPLENISMO ( WBC E PLT) E RIDUZIONE DEGLI INDICI DI SINTESI EPATICA, SONO SEGNO DI PROGRESSIONE VERSO LA CIRROSI 7

8 VIRUS B: EPATITE CRONICA EPATITE CRONICA MANIFESTAZIONI EXTRAEPATICHE VIRUS B: EPATITE CRONICA EPATITE CRONICA MANIFESTAZIONI EXTRAEPATICHE POLIARTERITE NODOSA 10%-20% DI INFEZIONI CRONICHE HBV 2 SONO LE PRINCIPALI MANIFESTAZIONI: 1) POLIARTERITE NODOSA VIRUS B: EPATITE CRONICA EPATITE CRONICA MANIFESTAZIONI EXTRAEPATICHE VIRUS B: EPATITE CRONICA EPATITE CRONICA SEQUELE E PROGNOSI 2) MALATTIA RENALE GLOMERULARE CON TENDENZA ALLA PROGRESSIONE VERSO L INSUFFICIENZA RENALE SOPRATTUTTO NELL ADULTO PORTATORE SANO CIRROSI COMPENSATA CIRROSI SCOMPENSATA EPATOCARCINOMA (HCC) VIRUS B: EPATITE CRONICA EPATITE CRONICA SEQUELE E PROGNOSI VIRUS B: DIAGNOSI SIEROLOGICA DELLA FORMA ACUTA E CRONICA SCREENING PER HCC NONOSTANTE LA SCARSITA DELLE EVIDENZE DI BENEFICIO, LA MAGGIORANZA DEGLI EPATOLOGI PRATICANO LA SORVEGLIANZA DELL HCC IN PAZIENTI CON CIRROSI DOSAGGIO DELL AFP E US OGNI 6 MESI NEI PAZIENTI CIRROTICI CANDIDATI AD EPATETCTOMIA PARZIALE, TRAPIANTO O TERAPIE PERCUTANEE IN CASO DI DIAGNOSI DI HCC 8

9 Virus C (HCV) famiglia: Flaviviridae (genere Flavivirus) : nm., con involucro genoma: RNA, a catena singola Virus C (HCV) -principali fattori di rischio per infezione da HCV:. aghi da siringa*. trasfusioni**. trasmissione parenterale inapparente *rischio di infezione in caso di puntura accidentale con ago usato per pz. HCV-RNA+:. HCV 3%~. HBV 30%~. HIV 0,3%~ Virus C (HCV) QUADRI CLINICI EPATITE ACUTA SPESSO ASINTOMATICA O PAUCI SINTOMATICA, RARAMENTE CAUSA DI INSUFFICIENZA EPATICA E ITTERICA IN MENO DEL 25% DEI CASI SE CI SONO SINTOMI, SONO COMUNI A QUELLI DELLE ALTRE EPATITI (DURATA 2-12 SETTIMANE) MOLTO RARA LA FORMA FULMINANTE, E PIU COMUNE IN CASO DI SOTTOSTANTE INFEZIONE HBV Virus C (HCV) QUADRI CLINICI EPATITE CRONICA L EPATITE ACUTA HCV TIPICAMENTE CAUSA INFEZIONE CRONICA (60%-80% DEI CASI) L INFEZIONE CRONICA E LENTAMENTE PROGRESSIVA E PUO NON ESITARE IN UNA MALATTIA EPATICA EVIDENTE SE E ACQUISITA TARDIVAMENTE NEL CORSO DELLA VITA 20%-30% DELLE INFEZIONI CRONICHE SVILUPPANO CIRROSI IN ANNI L INFEZIONE CRONICA HCV E LA CAUSA PIU COMUNE DI MALATTIA CRONICA EPATICA E L INDICAZIONE PIU FREQUENTE DI TRAPIANTO EPATICO NEGLI USA Virus C (HCV) QUADRI CLINICI EPATITE CRONICA Virus C (HCV) - EPATITE CRONICA CLINICA LA MAGGIOR PARTE DEI SOGGETTI SONO ASINTOMATICI O HANNO SINTOMI ASPECIFICI: ASTENIA MENO COMUNI NAUSEA ANORRESIA MIALGIE ARTRALGIE DEBOLEZZA MUSCOLARE CALO PONDERALE 9

10 Virus C (HCV) CIRROSI COMPLICANZE LA CIRROSI E IL PREREQUISITO DELLA MAGGIORANZA DELLE COMPLICANZE DELL INSUFFICIENZA EPATICA IN PRESENZA DELL INFEZIONE HCV, SEBBENE NON TUTTI I PZ CON CIRROSI SVILUPPINO TALI COMPLICANZE COMPLICANZE PIU COMUNI: ASCITE SANGUINAMENTO DA VARICI ESOFAGEE ENCEFALOPATIA ITTERO (IN PRESENZA DI INFEZIONE CRONICA HCV QUASI SEMPRE SEGNO DI MALATTIA EPATICA AVANZATA) Virus C (HCV) INFEZIONE CRONICA ALCOOL L ALCOOL PROMUOVE LA PROGRESSIONE DELL INFEZIONE CRONICA HCV, ANCHE A BASSI LIVELLI DI INTAKE. LA REPLICAZIONE VIRALE E LA VELOCITA DI PROGRESSIONE DEL DANNO EPATICO QUNDI L ALCOOL DEVE ESSERE PROSCRITTO IN TUTTI I PAZIENTI CON INFEZIONE CRONICA HCV Virus C (HCV) DIAGNOSI INFEZIONE ACUTA Virus C (HCV) DIAGNOSI INFEZIONE ACUTA CONTROLLI DOPO CONTATTO NOTO DOSAGGIO HCV RNA ATTRAVERSO PCR SUBITO DOPO IL CONTATTO, 4 SETTIMANA E 12 SETTIMANA ANTICORPI ANTI HCV MEDIANTE ELISA SUBITO DOPO IL CONTATTO E ALLA 12 SETTIMANA ALT, AST E BILIRUBINA SIERICA SUBITO DOPO IL CONTATTO, 4 SETTIMANA E 12 SETTIMANA Virus C (HCV) INFEZIONE CRONICA MANIFESTAZIONI EXTRA-EPATICHE EMATOLOGICHE - CRIOGLOBULINEMIA MISTA ESSENZIALE (MALATTIA LINFOPROLIFERATIVA CON DEPOSIZIONE DI COMPLESSI IMMUNI NEI PICCOLI-MEDI VASI) PORPORA, ARTRALGIE, DEBOLEZZA MUSCOLARE. PUO INTERESSARE ANCHE RENI, SNC, NERVI PERIFERICI - GAMMOPATIA MONOCLONALE - LINFOMA B-CELLULARE NON-HODGKINS Virus C (HCV) INFEZIONE CRONICA MANIFESTAZIONI EXTRA-EPATICHE AUTOIMMUNI - AUTOANTICORPI: ANTINUCLEARI, FR, ANTI- MUSCOLO LISCIO, ANTI CARDIOLIPINA, ANTITIROIDEI - MALATTIE TIROIDEE (DONNE SOPRATTUTTO):TIROIDITE CRONICA AUTOIMMUNE (HASHIMOTO); A VOLTE SONO LEGATE A TERAPIA CON INTERFERONE (IN PARTICOLARE GRAVES) - SCIALOADENITE LINFOCITICA SUGGESTIVA DI SJOGREN S SYNDROME 10

11 Virus C (HCV) INFEZIONE CRONICA MANIFESTAZIONI EXTRA-EPATICHE EPATITE AUTOIMMUNE DERMATOLOGICHE - PORFIRIA CUTANEA TARDA: DISTURBO DEL METABOLISMO DELL EME, FOTOSENSIBILITA, FRAGILITA DELLA CUTE,VESCICOLE E BOLLE EMORRAGICHE - VASCULITE LEUCOCITOCLASTICA: PUO VERIFICARSI IN ASSOCIAZIONE ALLA CRIOGLOBULINEMIA: PORPORA PALPABILE E PETECCHIE EPATITE CRONICA DI ORIGINE SCONOSCIUTA CON IPERGAMMAGLOBULINEMIA AUTOAB CIRCOLANTI NECROSI EPATICA ALMENO PARZIALE EPATITE AUTOIMMUNE CLASSIFICAZIONE EPATITE AUTOIMMUNE CLINICA INTERESSA SOPRATTUTTO DONNE, SOPRATTUTTO GIOVANI PER LO PIU NON DOSATI MANIFESTAZIONI CLINICHE VARIABILI: PZ ASINTOMATICI OVERLAP 1 2 ISTOLOGIA DELLA CIRROSI BILIARE PRIMARIA SIEROLOGIA DELLA CIRROSI BILIARE PRIMARIA SINTOMI CONSIDEREVOLI, A VOLTE DISABILITANTI INSUFFICIENZA EPATICA FULMINANTE EPATITE AUTOIMMUNE EPATITE AUTOIMMUNE CLINICA CLINICA CI PUO ESSERE UN LUNGO PERIODO DI MALATTIA SUBCLINICA, PRIMA O DOPO LA PRESENTAZIONE ESAME FISICO: NORMALE, O EPATOMEGALIA, SPLENOMEGALIA, SEGNI DI MALATTIA CRONICA EPATICA E/O ITTERO IL PAZIENTE ASINTOMATICO PUO ESSERE IDENTIFICATO CASUALMENTE DA DI AST-ALT, O RISCONTRO CHIRURGICO CASUALE DI FEGATO ANOMALO O FRANCAMENTE CIRROTICO FORMA FULMINANTE: ITTERO INTENSO PT MOLTO LUNGO AST- ALT 1000 MOLTI PAZIENTI SONO FRANCAMENTE CIRROTICI ALLA BIOPSIA ESEGUITA DOPO L EPISODIO ACUTO (PERIODO ANITTERICO VEROSIMILMENTE LUNGO) 11

12 EPATITE AUTOIMMUNE CLINICA ALTRI SINTOMI POSSIBILI: ASTENIA E AFFATICABILITA LETARGIA ANORRESIA DOLORE ADDOMINALE PRURITO ARTRALGIA DELLE PICCOLE ARTICOLAZIONI 12