Specialità: Tracleer (Actelion Pharm. Italia Srl)

Transcript

1 BOSENTAN per l'indicazione: trattamento dell' ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger. ( ) Specialità: Tracleer (Actelion Pharm. Italia Srl) Forma farmaceutica: 56 CPR rivestite 62,5 mg - Prezzo: euro CPR rivestite 125 mg - Prezzo: euro ATC: C02KX01 Categoria terapeutica: Antipertensivi Fascia di rimborsabilità: H OSP-2 Indicazioni ministeriali: Trattamento dell ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico nonché i sintomi in pazienti in classe funzionale III. È stato dimostrato che Tracleer è efficace per: ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica e familiare); ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa; ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger. Tracleer è anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Allargamento indicazioni Commenti: La Commissione osserva che la percentuale di pazienti affetti da tale sindrome si è ridotta negli ultimi anni conseguentemente agli interventi che sempre più spesso vengono precocemente eseguiti nei neonati che ne sono affetti. Ritiene, comunque, che possa essere utile nei pazienti che non hanno ricevuto trattamento chirurgico e, pertanto, esprime parere favorevole all allargamento di indicazione. I Centri già autorizzati al trattamento dovranno essere aggiornati con i due centri richiedenti pediatrici: Pediatria AO Padova e Cardiologia Pediatrica AO Verona. Caratteristiche del prodotto Bosentan è un antagonista recettoriale orale dell'endotelina-1 (ETA e ETB) registrato per il trattamento dell'ipertensione polmonare di classe funzionale III primitiva e secondaria a sclerodermia. E' stata di recente allargata l'indicazione anche per l'ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemicopolmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger. Il farmaco viene somministrato inizialmente al dosaggio di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane aumentato poi al dosaggio di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Inquadramento della patologia La sindrome di Eisenmenger è la forma più grave di ipertensione polmonare associata al difetto cardiaco congenito (congenital heart disease - CHD); la patologia è definita come un CHD che causa inizialmente un cospicuo shunt sinistro - destro responsabile dello sviluppo di una severa vasculopatia polmonare e di ipertensione arteriosa polmonare (pulmonary arterial hypertension - PAH), con conseguente inversione della direzione dello shunt. I pazienti con sindrome di Eisenmenger hanno una bassa qualità della vita, ma nella maggior parte dei casi la malattia progredisce lentamente e di conseguenza essi hanno un'aspettativa di vita considerevolmente più lunga rispetto ai pazienti con ipertensione polmonare arteriosa idiopatica. La maggior parte dei pazienti con sindrome di Eisenmenger manifesta ridotta tolleranza allo sforzo e dispnea da sforzo che diventano progressivamente debilitanti I sintomi nello stadio avanzato della patologia includono cianosi, dispnea, stanchezza, emoptisi, sincope e insufficienza del

2 cuore destro. La prevalenza dell'ipertensione polmonare arteriosa associata a shunts polmonari sistemici congeniti nei paesi occidentali è stimata in un range da 1.6 a 12.5 casi per milione di abitanti adulti, con un 25-50% di questa popolazione affetta da sindrome di Eisenmenger [1,2]. Linee guida di trattamento esistenti Non sono disponibili linee guida recenti relative al trattamento della sindrome di Eisenmenger. La Linea Guida della Società Europea di Cardiologia del 2004 riporta che le raccomandazioni per il trattamento si basano principalmente sull'esperienza clinica degli esperti anziché su specifici studi clinici randomizzati [2]. Una flebotomia con rimpiazzo isovolumetrico potrebbe essere eseguita in pazienti con sintomi di iperviscosità da moderati a severi (mal di testa e scarsa concentrazione) che sono abitualmente presenti quando l'ematocrito è >65%; tale procedura non deve essere effettuata nei pazienti asintomatici o lievemente sintomatici (indipendentemente dall'ematocrito). I sintomi vengono alleviati generalmente prelevando una unità di sangue, rimpiazzato con un uguale volume di destrosio o fisiologica. Le flebotomie possono essere effettuate per non più di 2-3 volte all'anno per evitare la riduzione dei depositi di ferro e la produzione di globuli rossi impoveriti di ferro che comporta un aumento della viscosità del sangue. I diuretici vengono, invece, impiegati in caso di sintomi di insufficienza cardiaca del cuore destro. L'uso di ossigeno supplementare è controversa e dovrebbe essere limitata solo a quei pazienti nei quali produce un consistente aumento della saturazione dell'ossigeno nelle arterie e/o un miglioramento clinico. In alcuni centri i pazienti vengono trattati con anticoagulanti, come altri pazienti con PAH in assenza di controindicazioni. Altri autori sconsigliano tale trattamento in quanto può esacerbare la diatesi emorragica. Purtroppo i pochi RCT che hanno valutato le nuove terapie per la PAH hanno arruolato pochi pazienti con sindrome di Eisenmenger. Un motivo di ciò è legato al fatto che la patologia nella maggior parte dei casi ha una progressione molto lenta, il che rende difficile l'attuazione di studi clinici. Benché la storia naturale della patologia sia diversa dalla PAH e IPAH, la similitudine nella istopatologia suggerisce che i comuni approcci terapeutici potrebbero essere efficaci. L'uso dell'epoprostenolo (peraltro off-label) ha mostrato effetti favorevoli sull'emodinamica e sulla capacità di esercizio e gli effetti del treprostinil sottocute (indicazione non registrata) nei pazienti con Eisenmenger non sono risultati differenti rispetto ai pazienti con IPAH. La linea guida è stata pubblicata quando Bosentan era in fase sperimentale e come tale riporta l'informazione. Infine, il trapianto del polmone con correzione dei difetti cardiaci o il trapianto cuore/polmone rappresentano un'opzione per i pazienti con sindrome di Eisenmenger che presentino segni di cattiva prognosi (sincope, insufficienza del cuore destro refrattaria, classe funzionale NYHA III o IV, ipossiemia severa). Considerati i successi alquanto limitati del trapianto e la ragionevolmente buona sopravvivenza dei pazienti sottoposti a trattamento medico, si deve effettuare una attentissima selezione dei pazienti che vengono messi in lista per il trattamento. Una recentissima revisione conferma quanto già riportato dalla linea guida europea e segnala come ulteriori terapie di supporto gli antiaritmici, il cui uso nei pazienti con sindrome di Eisenmenger non si differenzia sostanzialmente da quello per le altre patologie cardiache. L'uso dei calcio antagonisti, viceversa, nei pazienti con PAH associato a shunt polmonare sistemico e in particolare nei pazienti con sindrome di Eisenmenger può predisporre ad eventi avversi gravi a causa dell'effetto inotropo negativo e della vasodilatazione sistemica. Tra le terapie target viene riportato l'uso dei prostanoidi: l'epoprostenolo in infusione continua ev ha mostrato in uno studio in aperto un effetto emodinamico favorevole e un aumento della capacità di esercizio nei pazienti con PAH associato a shunt polmonare-sistemico e sindrome di Eisenmenger. Il treprostinil è stato studiato in un RCT nella stessa popolazione e ha mostrato effetti positivi sulla capacità di esercizio simile a quelli ottenuti nei pazienti con PAH idiopatica, mentre il beraprost non ha ottenuto l'approvazione dall'ente regolatorio perché i dati preliminari a 3 mesi non sono stati confermati ad un anno. La revisione riporta anche l'uso degli antagonisti dell'endotelina ed in particolare i risultati dello studio clinico BREATHE-5 con bosentan (descritto nella sezione Efficacia) e dello studio STRIDE e STRIDE 2 con sitaxentan in cui sono stati arruolati complessivamente anche 68 pazienti con malattia cardiaca congenita (CHD), ma che non prevedevano analisi per sottogruppi e, pertanto non è ancora possibile definirne il beneficio clinico in questi pazienti. Infine la revisione riporta che sono disponibili dati preliminari dell'uso degli inibitori della fosfodiesterasi 5 (sildenafil e tadalafil) nel trattamento della CHD [3]. Trattamenti alternativi L'unico trattamento ad oggi registrato per l'indicazione in oggetto è il Bosentan. Trattamenti con molecole target appartenenti alle classi dei prostanoidi, degli antagonisti del recettore endotelina e degli inibitori della fosfodiesterasi 5 sono utilizzati in studi clinici in sottogruppi di pazienti con PAH associata a sindrome di Eisenmenger. Dati di efficacia L'efficacia del farmaco nel trattamento della sindrome di Eisenmenger è stata valutata in uno specifico studio principale di fase III (studio BREATHE-5: Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist

3 Therapy -5) multicentrico, randomizzato,in doppio cieco, controllato con placebo. Sono stati arruolati 54 pazienti, uomini e donne di età superiore ai 12 anni con sindrome di Eisenmenger in classe funzionale III secondo i criteri OMS. Per definire dal punto di vista fisiologico la patologia è stato eseguito un controllo ecocardiografico: il difetto del setto atriale doveva presentare diametro effettivo maggiore o uguale a 2 cm e/o il difetto del setto ventricolare presentare diametro effettivo maggiore o uguale ad 1cm associato a shunt destro-sinistro. Inoltre i pazienti dovevano presentare una saturazione d'ossigeno del sangue misurata con pulsossimetro (SpO2) tra 70% e 90% a riposo con aria ambiente, ed un test dei 6 minuti di cammino tra 150 e 450 metri. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere bosentan oppure placebo. Gli end-point primari scelti erano: variazione di SpO 2 a riposo con aria ambiente tra il baseline e la sedicesima settimana come misura di sicurezza e la variazione della PVRi (indice di resistenza vascolare polmonare) come misura di efficacia. Il trattamento con prostanoidi, inibitori della 5- fosfodiesterasi e antagonisti del recettore dell'endotelina non era permesso durante lo studio o entro un mese dallo screening. Relativamente alla SpO2 a riposo con aria ambiente, bosentan è risultato non inferiore rispetto al placebo a 16 settimane. Pertanto è stato confermato che bosentan non riduce la saturazione di ossigeno arterioso sistemico. Il PVRi è aumentato nel gruppo placebo del 5,4% ed è stato ridotto nel gruppo bosentan del 9,3% con un effetto statisticamente significativo (p=0.0383). L'indice di resistenza vascolare sistemica (SVRi) è aumentato nel gruppo placebo del 10,4% ed è stato ridotto nel gruppo bosentan del 11,5% (questa differenza non risulta però statisticamente significativa). Anche la pressione arteriosa polmonare media si è ridotta in modo significativo ed è significativamente aumentata la capacità di esercizio nel gruppo bosentan [4].

4 Referenza N. Galiè Circulation 2006 [4] (BREATHE- 5 Study) Pazienti e trattamento 4 pz. (>12 anni) con sindrome di Eisenmenger di classe funzionale III. Trattamento 2:1: bosentan 62,5 mg bid per 4 settimane seguito da 125 mg bid fino alla sedicesima settimana [N=37]; placebo [N=17]. Disegno Fase Misure di esito Risultati principali Multicentrico, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo Analisi di non inferiorità per endpoint di sicurezza SpO 2, se veniva raggiunto analisi di superiorità per end-point di efficacia III End-point coprimari: variazione della SpO 2 (sicurezza) e della PVRi (efficacia) dal baseline alla settimana 16. End-point secondari: variazioni a 16 settimane dei seguenti parametri: 6 walk test, pressione arteriosa polmonare media (PAP), indice di flusso sanguigno polmonare e sistemico (Qpi e Qsi), indice di resistenza vascolare sistemica (SVRi), pressione arteriosa sistemica (SAP), pressione atriale dx (RAP) e classe funzionale (criteri OMS). variazione SpO2 : simile tra i due gruppi al baseline e non inferiore per bosentan a 16 settimane (corretta con effetto placebo 1% CI 95% ) PVRi: +5.4% nel gruppo placebo e -9,3% gruppo bosentan (p=0.0383). SAP e PAP significativamente ridotte nel gruppo bosentan (p=0,0282) e (p=0.0363); 6 min walk distance: effetto di m con bosentan (p=0.008) Differenze per altri parametri non significative. Jadad score 4 *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.

5 Dati di sicurezza Nello studio principale gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza maggiore nel gruppo bosentan rispetto a placebo sono stati: edema periferico (19% vs 6%), mal di testa (14% vs12%), palpitazioni (11% vs 0%), vertigini (8% vs 6%) e dolore al torace (8% vs 0%). Complessivamente 5 pazienti (14%) hanno presentato nel gruppo bosentan eventi avversi seri rispetto al 18% del placebo, che sono stati: colica biliare, colelitiasi, sincope vasovagale, tachicardia sinusale, angina pectoris e aumento degli enzimi epatici >5 volte il limite di normalità. In questi due ultimi casi è stato necessario interrompere il trattamento [1,4]. Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono presenti 5 studi in corso per Bosentan con l'indicazione "pazienti con sindrome di Eisenmenger" ed in particolare uno studio di fase III, già completato, in cui Bosentan viene associato a Sildenafil (descritto in tabella). Nessuno studio invece è presente nel sito "osservatorio nazionale dell' AIFA" [5,6]. Registro/Nazione clinicaltrials.gov Pazienti e trattamento Pz con sindrome di Eisenmenger [N=20] Dopo 3 mesi di trattamento con Bosentan i pz sono randomizzati a ricevere: -bosentan + sidenafil -bosentan + placebo per un trattamento di 3 mesi, seguito da crossover di altri 3 mesi Disegno RCT, doppio cieco, controllato con placebo, crossover Fase III Misure di esito primarie Massima resistenza agli sforzi fisici (6 minutes walking distance) Note completato Altri report HTA E' disponibile il report della HAS francese che conclude per un miglioramento moderato apportato dal farmaco nel trattamento dell'ipertensione polmonare associata a cardiopatia congenita associata a shunt polmonari congeniti e sindrome di Eisenmenger (livello III) [7]. Analisi economiche Non sono ad oggi pubblicate analisi economiche relative all'indicazione oggetto di valutazione. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Principio attivo Bosentan Dosaggio 62,5 mg compresse bid per 4 settimane; 125 mg compresse bid per la terapia di mantenimento (dosaggio da scheda tecnica). Costo all'ospedale al giorno 83,26-86,10* Costo all'ospedale per terapia (16 settimane) ,68 Note * prezzo fornito da ditta produttrice (ex factory IVA esclusa) Non sono stati effettuati confronti di costi in quanto è la prima terapia registrata per tale indicazione. Bibliografia 1. EMEA Scientific Discussion - TRACLEER EMEA/H/C/401/II/27 (accesso il 29/08/2008) 2. Galiè N. et al, European Hearth Journal 2004; 25: Galiè N. et al, Drugs 2008; 68 (8): Galiè N. et al, Circulation 2006; 114: (accesso 03/09/2008) 6. (accesso 03/09/2008) 7. (accesso il 03/09/2008) si considera una terapia della durata di 16 settimane come da durata da studio clinico

6 SINTESI Caratteristiche del prodotto Bosentan è un antagonista recettoriale orale dell'endotelina-1 (ETA e ETB) registrato per il trattamento dell'ipertensione polmonare di classe funzionale III primitiva e secondaria a sclerodermia. E' stata di recente allargata l'indicazione anche per l'ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemicopolmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger. Inquadramento della patologia La sindrome di Eisenmenger è definita come un difetto cardiaco congenito grave (congenital heart disease - CHD) che causa inizialmente un cospicuo shunt sinistro - destro responsabile dello sviluppo di una severa vasculopatia polmonare e di ipertensione arteriosa polmonare (pulmonary arterial hypertension - PAH), con conseguente inversione della direzione dello shunt. I pazienti con sindrome di Eisenmenger hanno una bassa qualità della vita, ma nella maggior parte dei casi la malattia progredisce lentamente e di conseguenza essi hanno un'aspettativa di vita considerevolmente più lunga rispetto ai pazienti con ipertensione polmonare arteriosa idiopatica. La maggior parte dei pazienti con sindrome di Eisenmenger manifesta ridotta tolleranza allo sforzo e dispnea da sforzo che diventano progressivamente debilitanti per il paziente stesso e in molti casi portano a insufficienza del cuore destro. Linee guida di trattamento esistenti Non sono disponibili linee guida recenti relative al trattamento della sindrome di Eisenmenger. La Linea Guida della Società Europea di Cardiologia del 2004 riporta che le raccomandazioni per il trattamento si basano principalmente sull'esperienza clinica degli esperti anziché su specifici studi clinici randomizzati. Tra le terapie mediche proposte dalla linea guida vengono riportate: la flebotomia (soltanto nei pazienti che presentino sintomi da moderati a severi di iperviscosità ed ematocrito >65% e da non ripetersi più di 2-3 volte per anno), i diuretici in caso di sintomi di insufficienza del cuore destro, la terapia con ossigeno supplementare (ancora controversa e da limitare ai casi in cui si verifica un consistente aumento della saturazione dell'ossigeno nelle arterie e/o un miglioramento clinico), l'utilizzo delle nuove terapie per l'ipertensione polmonare come epoprostenolo o treprostinil, attualmente non registrati in Italia o bosentan (in fase sperimentale al momento della pubblicazione della linea guida), la terapia con anticoagulanti (limitata però ad alcuni centri e ancora controversa, in quanto potrebbe esacerbare la diatesi emorragica). Il ricorso al trapianto di polmone o di cuore/polmone deve essere limitato ai pazienti con prognosi più sfavorevole (sincope, insufficienza cardiaca destra refrattaria, ipossiemia severa, classe funzionale NYHA III o IV). Trattamenti alternativi L'unico trattamento ad oggi registrato per l'indicazione in oggetto è il Bosentan. Trattamenti con molecole target appartenenti alle classi dei prostanoidi, degli antagonisti del recettore endotelina e degli inibitori della fosfodiesterasi 5 sono utilizzati in studi clinici in sottogruppi di pazienti con PAH associata a sindrome di Eisenmenger. Dati di efficacia L'efficacia del farmaco nel trattamento della sindrome di Eisenmenger è stata valutata in uno specifico studio principale di fase III (studio BREATHE-5: Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy -5) multicentrico, randomizzato,in doppio cieco, controllato con placebo. Sono stati arruolati 54 pazienti, uomini e donne di età superiore ai 12 anni con sindrome di Eisenmenger in classe funzionale III secondo i criteri OMS. Gli end point primari scelti erano: variazione di saturazione di ossigeno del sangue (SpO 2) a riposo con aria ambiente tra il baseline e la sedicesima settimana come misura di sicurezza e la variazione della PVRi (indice di resistenza vascolare polmonare) come misura di efficacia. E' stato confermato che bosentan non riduce la saturazione di ossigeno arterioso sistemico. Il PVRi è aumentato nel gruppo placebo del 5,4% ed è stato ridotto nel gruppo bosentan del 9,3% con un effetto statisticamente significativo (p=0.0383). Nel gruppo bosentan la pressione arteriosa polmonare media si è ridotta in modo significativo ed è significativamente aumentata la capacità di esercizio. Dati di sicurezza Nello studio principale gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza maggiore nel gruppo bosentan rispetto a placebo sono stati: edema periferico, mal di testa, palpitazioni, vertigini e dolore al torace. Due pazienti nel gruppo bosentan (5%) e due nel gruppo placebo (12%) hanno interrotto il trattamento per eventi avversi seri. Indicazione studi in corso Tra i pochi studi presenti nei registri di studi clinici per l'indicazione "pazienti con sindrome di Eisenmenger" si segnala un RCT di fase III, già completato, in cui Bosentan viene associato a Sildenafil e confrontato rispetto al solo bosentan.

7 Altri report HTA Il report della HAS francese conclude che il farmaco bosentan apporta un miglioramento moderato (livello III) nel trattamento dell'ipertensione polmonare associata a cardiopatia congenita associata a shunt sinistro-destro con sindrome di Eisenmenger. Analisi economiche Non sono ad oggi pubblicate analisi economiche relative all'indicazione oggetto di valutazione. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del farmaco per la durata di trattamento adottata nell'unico studio clinico ad oggi disponibile è di circa Non è possibile poter effettuare un confronto di costi con altre alternative perché a oggi è l'unico farmaco indicato per la sindrome di Eisenmenger.