L omeostasi tissutale

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1 LAUREA TRIENNALE IN TECNICHE DI NEUROFISIOPATOLOGIA AUDIOMETRICHE E AUDIOPROTESICHE Anno accademico C.I. SCIENZE BIOMEDICHE II PATOLOGIA GENERALE Prof. Lina Matera Lezione 4. L omeostasi tissutale

2 le risposte adattative Le principali risposte adattative cui alcuni tipi cellulari possono andare incontro sono: cambiamento del programma proliferativo modifiche della funzione deposito intracellulare Laureea triennale Tecnici Neurofisiopatologia e Audiometrist Patologia Generale Prof. Lina Matera lina.matera@unito.it Anno accademico

3 cambiamento del loro programma Crescita differenziamento

4 La fase G 1 del ciclo è cruciale A seconda del tipo la cellula può: 1. "riciclare" e impegnarsi in un altro ciclo di replicazione del DNA e di divisione 2, "deciclare" ed entrare nella fase G o 3. Uscire permanentemente dal ciclo e programmarsi per funzioni incompatibili con la replicazione

5 CELLULE PERMANENTI Cellule che perdono (per convenzione) la capacità replicativa nel period post-natale (cellule della linea germinale femminile, neuroni). Completamente programmate verso funzioni differenziate La loro perdita equivale a perdita di funzione

6 CELLULE A RINNOVO CONDIZIONATO La maggioranza delle cellule di queste popolazioni èin faseg o. A fronte di una domanda quale perdita, danno o incrementata funzione queste cellule entrano in G 1 e proliferano finchè la causa è rimossa e ritornano di nuovo in G o. (Esempi: epatociti e fibrociti)

7 CELLULE CONTINUAMENTE PROLIFERANTI Tessuti in cui vi è una frazione funzionalmente differenziata a termine. Vi è la richiesta continua di rinnovo cellulare Queste popolazioni devono sempre essere formate di 3 compartimenti proliferanti - automantenenti maturanti - è ancora attivabile il programma proliferazione funzionali - totalmente differenziate Stato incompatible con la proliferazione

8 Esempi: midollo osseo epiteli di rivestimento tessuti linfoidi Riproduttivi maschili

9 Fibroblasti specializzati che migrano verso il compartimento staminale Rinnovo epiteliale nell intestino Death Non proliferanti completamente differenziate rapidamente proliferanti Compartimento staminale a lenta crescita

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12 iperplasia

13 Le principali risposte adattative cui alcuni tipi cellulari possono andare incontro sono: cambiamento del programma proliferativo modifiche della funzione deposito intracellulare Laureea triennale Tecnici Neurofisiopatologia e Audiometrist Patologia Generale Prof. Lina Matera lina.matera@unito.it Anno accademico

14 Differenziamento Importante per conferire la specializzazione Prodotto genico Funzione Tipo cellulare emoglobina Involucrina Cristallino Trasporto di ossigeno nella corrente sanguigna Precursore dell involucro corneo che fornisce il rivestimento protettivo per la pelle Trasmissione della luce alla retina eritrociti Cheratinociti Cellule epiteliali del cristallino Pepsinogeno Digestione delle proteine nello stomaco Cellule zimogeniche

15 Le cellule dei mammiferi si adattano al danno sospendendo le funzioni differenziative e ritornando ad attività funzionali finalizzate esclusivamente alla loro sopravvivenza La risposta adattativa da parte di cellule, tessuti, organi

16 può dare luogo a Atrofia Ipertrofia Metaplasia Displasia Neoplasia

17 ATROFIA Diminuzione delle dimensioni e della funzionalità di un organo. Può riflettere un atrofia cellulare reversibile o una perdita irreversibile di cellule. La cellula risponde allo stress (risposta adattativa) riducendo il volume e sospendendo le funzioni differenziate E repressa l espressione dei geni che determinano il fenotipo differenziato di ogni cellula, mentre è mantenuta l espressione dei geni housekeeping necessari per il mantenimento e la sopravvivenza di ogni cellula Quando vengono ripristinate le condizioni normali le funzioni differenziate ritornano ai livelli originari

18 Cause di atrofia Patologiche Perdita di innervamento Solitamente fisiologiche Ridotta richiesta funzionale (es. immobilizzazione di un arto) Insufficiente apporto di ossigeno Insufficienza di elementi nutritivi (alimentazione insufficiente -- > riduzione muscolatura scheletrica Interruzione di segnali trofici (ablazione di ipofisi determina atrofia di tiroide e surrene perché sono interrotti i segnali TSH e ACTH, rispettivamente; ablazione neurologica porta a denervazione muscolare es. paraplagia su base traumatica) Danno cellulare persistente (es. atrofia gastrica che insorge a seguito di gastrite cronica)

19 IPERTROFIA Aumento del volume di un organo o tessuto dovuto a ipertrofia cellulare. Aumento dell attività dei geni che regolano la differenziazione e.g. utero in gravidanza IPERPLASIA Aumento del volume di un organo o tessuto dovuto ad incremento del numero delle singole cellule --> aumentata proliferazione

20 Cause Aumento di Segnali trofici: es. ghiandola mammaria nell allattamento Richiese funzionali: es. Iperplasia dei precursori eritrocitari da alta quota Presenza di Danno cronico: scarpa stretta callo

21 METAPLASIA sostituzione di un tipo cellulare con un altro

22 METAPLASIA Due situazioni frequenti: esposizione persistente dell epitelio bronchiale nei fumatori esposizione persistente della endocervice uterina a ph acido, infezioni, liquido seminale --> metaplasia squamosa

23 Squamous metaplasia Epitelio squamoso nuovo Rimpiazza l epitelio ghiandolare originale Risposta a danno persistente Reversibile se si rimuiove l insulto il tessuto ritorna all assetto normale

24 DISPLASIA Crescita e maturazione disordinate delle componenti cellulari di un tessuto Considerata parte dello spettro dei cambiamenti che conducono alla neoplasia I cambiamenti indotti da displasia non Necessariamente riportano l organo alle condizioni normali una volta che l insulto sia stato rimosso

25 MORFOLOGIA DELLA DISPLASIA L organizzazione dell epitelio, di solito regolare, è disturbata da variazioni forma e del della volume delle cellule (ingrossamento, irregolarità, ipercromasia nucleare) alterazioni della proliferazione

26 Le principali risposte adattative cui alcuni tipi cellulari possono andare incontro sono: cambiamento del programma proliferativo modifiche della funzione deposito intracellulare Laureea triennale Tecnici Neurofisiopatologia e Audiometrist Patologia Generale Prof. Lina Matera lina.matera@unito.it Anno accademico

27 Normali Tipi di sostanze di accumulo Nutrienti Anomale Immagazzinamento: grasso, glicogeno, vitamine, minerali Riciclo: fosfolipidi degradati (derivati da membrane e depositati nei lisosomi) Non metabolizzabili (lipofuscina e melanina) Eccesso (ferro, rame e colesterolo) Endogene Non metabolizzabili per difetto enzima (accumulo lisosomiale) (corpi di Lewy nel morbo di Parkinson) Esogene: polvere di silicio o di carbone, pigmenti del tatuaggio

28 Accumulo intracellulare di grasso conseguene a patologie Normalmente gli acidi grassi liberi derivanti dalla dieta o dagli adipociti sono captati dagli epatociti, vanno incontro alla beta-ossidazione nel mitocondrio e sono convertiti a trigliceridi nel reticolo endoplasmatico. I trigliceridi di nuova sintesi sono secreti sotto forma di lipoproteine. Quando si ha un aumentato trasporto degli acidi grassi liberi al fegato (diabete) o alterazione del metabolismo intraepatico dei lipidi (alcolismo) si nota un accumulo di gocce di lipidi nel citoplasma. I depositi di grasso sono reversibili e non vi è prova che interferiscano con la funzionalità della cellula

29 Malattie da accumulo di glicogeno (glicogenosi) Polimero a forma lunga del glucosio, il glicogeno è largamente immagazzinato nel fegato (come fonte da veicolare al cervello) o, in misura minore, nel muscolo (come combustibile locale). Questo viene depolimerizzato a glucosio al bisogno in varie tappe da una serie di enzimi, ognuno dei quali può mancare come risultato di un errore congenito del metabolismo (Fig. 6.31). A parte una rara eccezione, queste malattie ereditarie sono autosomiche recessive e con una frequenza da 1/ a 1/ di nati vivi. Colpiscono il fegato, il cuore il muscolo scheletrico e possono variare da condizioni asintomatiche fino a quadri malattia progressiva e fatale. L organo coinvolto dipende dalla specifica carenza enzimatica. Di seguito due esempi: Malattia di von Geirke (glicogenosi di tipo IA): glucoso-6-fosfatasi fegato. Difetto porta e ipoglicemia, ma prognosi ora buona. Malattia di Pompe (glicogenosi di tipo II): vie metaboliche sintesi glicogeno sono normali, il difetto è nella carenza dell enzima lisosomiale alfa-glucosidasi acida (17q23) che porta all accumulo inesorabile di glicogeno non degradato nei lisosomi di cellule diverse. Coinvolge tutti gli organi e porta a morte per insufficienza cardiaca entro i due anni.

30 Malattie da accumulo lisosomiale Origine: Tutte le malattie da accumulo lisosomiale derivano da mutazioni nei geni che codificano per idrolasi lisosomiali (più di 40 idrolasi acide). Patogenesi: il substrato indigerito comporta l espansione a spese di altri componenti cellulari critiche, in particolare nel cervello e nel cuore, e può provocare un insufficienza funzionale della cellula. Classificazione: è basata sul materiale tattenuto all inteno dei lisosomi quindi: Sfingolipidosi: lipidi derivati da ricambio di membrane obsolete (cerebrosidi, gangliosidi, sfingomielina e sulfatidi). Mucopolisaccaridosi (mucopolisaccaridi o glicosaminoglicani) Sono note 30 malattie da accumulo lisosomiale. Si accenna di seguito alle più importanti.

31 Malattia di Gaucher accumulo di glucosilceramide, principalmente nei lisosomi dei macrofagi. Causa: carenza della glucocerebrosidasi, un tipo di β- glucosidasi acida. Carenza riferibile a una serie di mutazioni puntiformi nel gene, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 1(1q21). Tre varietà cliniche con pattern eterogeneo di mutazioni La glucocerebrosidasi interviene nella degradazione di cerebrosidi di cui i leucociti sono ricchi. In sua assenza la glucosilceramide si accumula nel fegato, milza, midollo osseo e linfonodi, ricchi di queste cellule. la glucosilceramide accumulata nelle cellule di Gaucher del cervello potrebbe originare dal ricambio dei gangliosidi della membrana delle cellule del sistema nervoso centrale. Segno distintivo della malattia sono le cellule di Gaucher, macrofagi infarciti di lipidi Tipo 1: non cerebrale cronica Tipo 2: cerebrale acuta Tipo 3: cerebrale sub-acuta

32 Gangliosidosi GM2 Gangliosidi: sfingolipidi consistenti di una ceramide e di una catena oligosaccaridica che contiene l acido N-acetilneuraminico presenti sulla faccia esterna della membrana plasmatica dei neuroni cerebrali. Il catabolismo lisosomiale di uno dei 12 gangliosidi cerebrali noti GM2 è dovuto all attività dell esosaminidasi. La malattia di Tay-Sachs deriva da circa 50 diverse mutazioni del gene che codifica per l unità α dell enzima.

33 Malattia di Niemann-Pick Accumulo di sfingomielina (fosfolipide di membrana composto da fosforilcolina, sfingosina e un acido grasso altamente rappresentato in fegato, milza, cervello). Il difetto deriva da 12 diverse mutazioni possibili a carico del gene che codifica per la sfingomielinasi Il cervello è l organo principalmente coinvolto. Morte in genere a 2-3 anni di età.

34 Mucopolisaccaridosi (MPS) Accumulo di glicosasminoglicani (GAG). 1 Tutti i tipi di MPS sono autosomiche recessive (eccez. Hunter: recessiva legata all X). I GAG accumulati (dermatansolfato, eparansolfato, cheratansolfato e condroitinsolfato) sono derivate dal clivaggio di proteglicani, costituenti importanti della matrice cellulare. I GAG vengono degradati in una sequenza a catena tramite rimozione dei residui di zucchero o di gruppi solfato. Così la carenza in qualsiasi glicosidasi o solfatasi provoca l accumulo di GAG non degradati. Un caso a parte è la carenza di N- acetiltransferasi che provoca deposizione di eparansolfato nella sindrome Sanfilippo C.

35 Mucopolisaccaridosi (MPS) Accumulo di glicosasminoglicani (GAG) 2 Morfologia: i GAG non degradati endono ad accumularsi nelle cellule dei tessuti connettivi, i fagociti mononucleati (comprese le celluel del Kupfer), le cellule endoteliali, i neuroni e gli epatociti. Lesioni: SNC, scheletro, cuore, epatosplenomegalia e opacizzazione della cornea. In quasi tutti i casi morte nella seconda decade Diagnosi prenatale di routine per due forme (Hurler and Hunter)