Trapianto. Cos è un trapianto in medicina?

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1 Trapianto Cos è un trapianto in medicina? Procedura medico-chirurgica atta al trasfermento di cellule, tessuti o organi che, rimossi da un paziente, vengono trasferiti in un altra sede organo dello stesso paziente o in un altro paziente

2 Trapianto Perchè si esegue un trapianto? Perchè è necessario sostituire cellule, tessuti o organi malati o non funzionanti con cellule, tessuti o organi funzionanti. Perchè si cerca di ripristinare funzioni vitali quando tutte le terapie mediche hanno fallito. Ultimate form of treatment

3 Tipi di trapianto Autotrapianto: Cellule o tessuti della stessa persona sempre accettato (es. CSM, cute) Isotrapianto: Da gemelli identici 100% accettato Allotrapianto: Da donatore della stessa specie Rigettato se non si instaura terapia immunosoppressiva La severità e rapidità del rigetto varia in relazione al grado di copmatibiltà MHC tra donatore e ricevente Xenotrapianto: Tra specie differenti (es. da maiale a uomo) Altissima percentuali di insuccessi dovuta alla presenza di Ab eterologhi + C nel siero del ricevente

4 Trapianto di organo Reni Fegato Cute Cuore Polmone Cellule b pancreatiche Cornea

5 Concentrazione degli antigeni degli HLA antigeni nei diversi tessuti HLA nei vari tessuti Midollo osseo Cute Isole di Langerhans Cuore Rene Fegato

6 Caratteristiche cliniche del rigetto di trapianto Le manifestazioni del rigetto di trapianto dipendono: Dal momento in cui si instaura il rigetto Dal tipo di rigetto Dal tipo di immunosoppressivi utilizzati Dalla sede del trapianto Dall organo/tessuto trapiantato

7 Tipi di rigetto Rigetto iper acuto Tempo richiesto: minuti-ore Causa: Anticorpi preformati anti donatore + C Un corretto cross matching preserva dall occorenza di un rigetto iperacuta

8 Tipi di rigetto Rigetto acuto Tempo richiesto: da giorni a settimane Causa:»Attivazione T (Th1 e Tc)» Infiltrato CTL e macrofagico» Vasocostrizione e necrosi

9 Tipi di rigetto Rigetto cronico Tempo richiesto: mesi anni Causa:» Risposta T (a lenta evoluzione). Ruolo degli Ag MHC minori» Immunocomplessi

10 Manifestazioni del rigetto cronico Alterazioni vascolari, arteriopatia ed ischemia di primaria importanza nel trapianto di: cuore rene pancreas Distruzione ed atrofia parenchimale di primaria importanza nel trapianto di: polmone (bronchiolite oblirativa) fegato (perdita dei canalicoli biliari)

11 Actuarial survival after lung transplantation (the International Society for Heart and Lung Transplantation, 2001)

12 Come si tratta un rigetto Si ottimizza la terapia immunosoppressiva (triplice, duplice, monoterapia) Si aumenta l immunosoppressione ogni volta vi sono segni di rigetto steroidi (boli) terapia citolitica con ALG/ATG o mabs

13 TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA Terapia che prevede l impiego di molecole di sintesi chimica o di derivazione biologica (citochine, anticorpi, proteine di fusione) e/o l impiego di procedure e mezzi fisici atti ad abolire o ridurre le risposte immunomediate patologiche (malattie da alterata immunoregolazione) o indesiderate (rigetto di trapianti)

14 GOLD STANDARS DELLA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA sopprimere la risposta anticorpo e/o cellulo mediata alla base della malattia immunologica inibire la componente infiammatoria immunologica (danno citochinico) della risposta non inibire la risposta immunologica nei confronti di agenti infettivi e della crescita tumorale avere effetti tossici limitati a breve e lungo termine

15 PRINCIPALI STRATEGIE IMMUNOSOPPRESSIVE Farmaci corticosteroidi alchilanti antimetaboliti immunomodulanti ciclofosfamide, clorambucil MTX, AZA, 6MP, etc Cy-A, FK-506, Rapamicina, etc Anticorpi Monoclonali Citochine e Recettori per Citochine Aferesi OKT3, anti-cd25, anti-tnf IL-10, IL-13, p55tnfr plasmaferesi, fotoaferesi Radioterapia Splenectomia Immunoglobuline ad alte dosi

16 INDICAZIONI ALLA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA malattie autoimmuni sistemiche malattie da ipersensibilità immediata e ritardata vasculiti e malattie da immunocomplessi, malattie granulomatose sistemiche malattie organo-specifiche - oculari - renali - polmonari - ematologiche - gastrointenstinali - epatiche - endocrine - dermatologiche - neurologiche trapianti di midollo ed organo

17 PREMESSE NELLA SCELTA DEL TIPO DI TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA sicurezza della diagnosi, prognosi della malattia; inadeguatezza/fallimento di terapie convenzionali; rapporto rischio/beneficio; efficacia documentata della terapia nella malattia; età e condizioni generali del paziente; possibilità di monitorare i livelli ematici del farmaco; possibilità di un adeguata contraccezione; funzionalità renale ed epatica del paziente; informazione/consenso informato del paziente; collaborazione con il medico di famiglia; ubicazione geografica del paziente.

18 TOSSICITA ASSOCIATA ALLA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA TOSSICITÀ D ORGANO midollo emopoietico gastro-intestinale fegato cardiovascolare rene sistema nervoso mucose/cute gonadi polmone TOSSICITÀ EMBRIO/FETALE IMMUNODEFICIENZA CANCEROGENICITÀ citopenie, ulcere, emorragie cirrosi, epatite, colestasi aritmie, ipertensione vascolare, glomerulare centrale, periferica ipertrof. gengivale, ipertricosi infertilità, fibrosi, interstiziopatie infezioni opportunistiche leucemie/linfomi, uroteliomi

19 STEROIDI da 1.0 a 2.0 mg/kg die per os (prednisone) da a 4.0 g/die per 3 die e.v.(metilprednisolone) Inducono linfopenia ed alterano la trascrizione di geni coinvolti nella risposta immune. Principali effetti collaterali: ematologici: linfopenia, monocitopenia, neutrofilia, immunodeficienza (ipogammablobulinemia) cardiovascolari: ipertensione, aritmie, infarto gastrointestinali: epigastralgie, riacutizzazioni ulcere peptiche metabolici: alterazioni metabolismo osseo, glicidico, idrosalino endocrinologici: inibizione ed atrofia surrenalica, disturbi dell'accrescimento dermatologici: atrofia cutanea, strie rubre, ridistribuzione adipe, ritardo nella cicatrizzazione delle ferite neurologici: condizionamento all'uso prolungato, bulimia, psicosi

20 CORTICOSTEROIDI T linfocita B linfocita cellula NK granulocita macrofago LINFOCITOPENIA LINFOCITOPENIA NON DEFICIT FUNZIONALI NEUTROFILIA MONOCITOPENIA RIDOTTA ATTIVITA' PROLIFERATIVA - soppressione della sintesi di IL-1 - blocco fase G1-S del ciclo cellulare RIDOTTA SINTESI DI ANTICORPI RIDOTTA RISPOSTA ANTICORPALE RIDOTTA FAGOCITOSI RIDOTTA APC RIDOTTA SINTESI DI IL-1 RIDOTTA FAGOCITOSI

21 Evoluzione di un paziente con sarcoidosi dopo terapia con Corticosteroidi

22 STEROIDI da 1.0 a 2.0 mg/kg die per os (prednisone) da a 4.0 g/die per 3 die e.v.(metilprednisolone) Inducono linfopenia ed alterano la trascrizione di geni coinvolti nella risposta immune. Principali effetti collaterali: ematologici: linfopenia, monocitopenia, neutrofilia, immunodeficienza (ipogammablobulinemia) cardiovascolari: ipertensione, aritmie, infarto gastrointestinali: epigastralgie, riacutizzazioni ulcere peptiche metabolici: alterazioni metabolismo osseo, glicidico, idrosalino endocrinologici: inibizione ed atrofia surrenalica, disturbi dell'accrescimento dermatologici: atrofia cutanea, strie rubre, ridistribuzione adipe, ritardo nella cicatrizzazione delle ferite neurologici: condizionamento all'uso prolungato, bulimia, psicosi

23 Alcuni effetti collaterali degli steroidi

24 MECCANISMO D'AZIONE DEI FARMACI CITOTOSSICI linfocita T recettore per l'il-2 (a, b, g) farmaci citotossici linfocita B GO fase G1 pre-dna sintesi azatioprina methotrexate S DNA sintesi G2 fase premitotica M mitosi fase intermitotica fase mitotica proliferazione, maturazione ciclofosfamide chlorambucil

25 METHOTREXATE cpr 2.5 mgr, da 7.5 a 15 mg/settimana per os in 48hr fiale 5 mg da 15 a 25 mg/settimana in bolo e.v. Analogo dell acido folico. Esaurisce i folati endocellulari, inibisce la timidilatosintetasi, inibisce la sintesi purinica Principali effetti collaterali: midollari: neutropenia, piastrinopenia, effetto dose dipendente gastrointestinali: stomatite, enterite, megacolon dermatologici: mucositi, fotosensibilizzazione epatici: ipertensione portale, fibrosi epatica, cirrosi polmonari: interstiziopatia, fibrosi

26 AZATIOPRINA cpr 50 mgr, da 1 a 4 mg/kg/die Analogo delle purine. Blocca la sintesi di adenina e guanina. Principali effetti collaterali: midollari: neutropenia, piastrinopenia,, effetto dose dipendente epatici: ittero colestatico,, cirrosi, occlusione della vena epatica; pancreatici: pancreatite polmonari: interstiziopatia,, fibrosi polmonare gastrointestinali: : nausea vomito, dolori addominali dermatologici: rush cutaneo associato a e mialgie oculari: retinopatia neurologici: : neuropatia, psicosi

27 CICLOFOSFAMIDE da 0.5 a 2 mg/kg/die per os da 500 a 1000 mg/m 2 mese via e.v. Alchilante. Cross linking con il DNA a doppia elica. Principali effetti collaterali: midollari: leucopenia con infezioni opportunistiche, anemia, effetto dose dipendente genitourinari: disuria, cistite emorragica, neoplasie vescicali, sterilità; renali: inappropiata secrezione di ADH, ritenzione idrica potenziale oncogenicità del farmaco dermatologici: alopecia cardiovascolari: miocardiopatia polmonari: interstiziopatia, fibrosi polmonare

28 Alcuni effetti collaterali dei farmaci citotossici

29 NUOVI FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI Inibitori della produzione di citochine ciclosporina A, FK-506 Inibitori funzionali delle citochine rapamicina, RAD, leflunomide Nuovi inibitori della sintesi nucleosidica micofenolato Anticorpi monoclonali e proteine di fusione anti-cd3, anti-cd25, anti-lfa-1, anti-tnf-alpha Citochine IL-10, IL-13

30 MECCANISMO D'AZIONE DI CICLOSPORINA-A E FK-506 membrana cellulare Grb-2 TCR/CD3 complex Shc a b Ag PTK src- family Zap-70 PLC 1 g DAG PIP2 IP 3 m-sos PKC Ca +2 Pi Ras.GDP GTP CnB H 0 2 Ras.GTP raf-1 GDP CnA CyA/CyP MapKK MapK FK506/FKBP p85 rsk kinasi p70 S6 kinasi c-fos c-jun NF-ATp NF-ATp P nucleo NF-AT NF-AT Oct-1 IL-2 transcritti Oct-1 NF-kB CD28RE OAP AP-1

31 CICLOSPORINA-A cpr. da 2 a 10 mg/kg/die e sospensione Inibisce la trascrizione del gene per l IL-2 Principali effetti collaterali: renali: ipercreatininemia, proteinuria, vasocostrizione preglomerulare cardiovascolari: ipertensione, in assenza di alterazioni del sistema renina/aldosterone, danno endoteliale epatici: iperbiluribinemia, aumento fosfatasi alcalina neurologici: tremori, parestesie, cefalea metabolici: alterazioni metab. glicidico, ipertrigliceridemia dermatologici: ipertricosi, iperplasia gengivale ematologici: anemia e leucopenie (rare) sviluppo di linfomi secondari all immunosoppressione

32 ANTICORPI MONOCLONALI E PROTEINE DI FUSIONE (OKT3, Campath-1H, CD25, CD4, CD7, anti-cd120a) Bloccano la funzione di recettori specifici e/o citochine Principali effetti collaterali: sistemici (iperpiressia, astenia) polmonari (dispnea, edema polmonare) gastrointestinali (vomito, diarrea) neurologici (tremori, parestesie, meningite asettica) sviluppo di anticorpi specie-specifici

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34 NUOVE STRATEGIE IMMUNOSOPPRESSIVE MAb Murino MAb Chimerico MAb Humanized