CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 Principio attivo: eltrombopag olamine Nome commerciale: Revolade Ditta produttrice: Gsk GlaxoSmithKline Categoria terapeutica: antiemorragici Codice ATC: B02BX05 Confezione disponibile: 28 cpr rivestite con film 25 mg ; 28 crp rivestite con film 50 mg Prezzo al pubblico: 3969,21 (50 mg); 1984,61 (25 mg) Classe PTN: H; ricetta ripetibile RR Stato registrativo: procedura centralizzata Emea; designazione farmaco orfano EU/3/07/467 Data: 11/3/2010 Stato registrativo Fda: si Data: 25/2/2008 Data AIC: 23 febbraio 2011 Nota AIFA: no Scheda monitoraggio Aifa: si Il monitoraggio è relativo all indicazione terapeutica ed i criteri di eleggibilità sono: -diagnosi di porpora trombocitopenica immunitaria positiva; -paziente splenectomizzato; -paziente non splenectomizzato: indicare il motivo; -paziente splenectomizzato o non e refrattario ad altre terapie precedenti; -linea di trattamento che deve corrispondere alla seconda. Indicazione terapeutica: Eltrombopag olamine è indicato in pazienti adulti affetti da porpora trombocitopenica immunitaria (idiopatica) cronica (PTI) splenectomizzati che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline). Eltrombopag olamine può essere preso in considerazione come trattamento di seconda linea nei pazienti adulti non splenectomizzati precedentemente trattati per i quali l intervento chirurgico è controindicato. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO La trombopoietina endogena (TPO) è la principale citochina coinvolta nella regolazione della megacariopoiesi e nella produzione di piastrine, ed è il ligante endogeno per il TPO-R. Eltrombopag interagisce con il dominio transmembranario del TPO-R umano ed avvia il segnale a cascata simile ma non identico a quello della trombopoietina endogena (TPO), inducendo la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti dalle cellule progenitrici del midollo osseo [1]. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA

2 La porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) o immune, è una malattia autoimmunitaria acquisita caratterizzata da piastrinopenia e dovuta a distruzione immuno-mediata delle piastrine e forse all inibizione del loro rilascio dai megariociti. Negli adulti ha un decorso cronico; nei bambini ha un evoluzione acuta dopo un infezione. L esatta natura dell alterazione immunitaria è sconosciuta. La PTI è definita secondaria quando si associa ad una malattia sottostante; sono cause frequenti il lupus eritematoso sistemico, le infezioni da HIV, e l epatite C; invece non è chiara l associazione tra PTI ed Helicobacter Pilori. La PTI è caratterizzata da sanguinamenti muco-cutanei e conta piastrinica ridotta. Le ecchimosi, le petecchie e la trombocitopenia riscontrata casualmente con emocromo possono indicare una potenziale patologia in essere.[2] La stima di prevalenza della malattia varia da 2,1 a circa 36,4 per persone, la prevalenza negli adulti è stimata con il valore di 24,6 per persone; l incidenza nella popolazione adulta oscilla in un intervallo tra 1,6 e per persone all anno. [3] LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO. Una consensus internazionale pubblicata nel 2010 e le recentissime linee guida della società americana di ematologia raccomandano l impiego di Eltrombopag in pazienti con PTI (vedi tabella). Nel 2009 un gruppo di lavoro internazionale, riunitosi a Vicenza per un meeting, [4] ha definito che l obiettivo principale della terapia per la PTI è il raggiungimento dell aumento della conta piastrinica per evitare emorragie importanti. Il trattamento inizia con valori inferiori alle piastrine /microlitro. Consensus internazionale (2010) [5] - Eltrombopag somministrato alla dose di mg/giorno (livello di evidenza IB/IIA); - Eltrombopag in pazienti che non abbiano risposto alle terapie di prima e seconda linea (livello di evidenza IB; categoria A) TRATTAMENTI ALTERNATIVI. Linee guida ASH (2011) [6] Eltrombopag somministrato a pazienti: -refrattari ai cortisoni o alle immunoglobuline; -non splenectomizzati (suggerimento di grado 2C). Romiplostim è l unico farmaco agonista del recettore della trombopoietina, impiegato in pazienti affetti da PTI sottoposti ad intervento di splenectomia o meno e nei pazienti refrattari ad altre terapie come corticosteroidi ed immunoglobuline. La somministrazione avviene settimanalmente per via sottocutanea alla dose di 1-10 mcg/kg [5,6] Romiplostim è attualmente inserito in PTORV con la seguente restrizione: - Per i pazienti splenectomizzati: "limitatamente a pazienti che sono refrattari ad altri trattamenti (ad es.

3 corticosteroidi ed immunoglobuline). La prescrizione è consentita da parte delle U.O. di Ematologia con richiesta motivata per singolo paziente che attesti la refrattarietà ad altri trattamenti. - Per i pazienti non splenectomizzati per i quali l'intervento è controindicato: l'utilizzo è da riservarsi ai pazienti con piastrinopenia severa (Pistrine < mmc con o senza diatesi emorragica) refrattaria ad altri trattamenti di prima (steroidi) e seconda linea (terapia immunosopressiva per esempio con alchilanti). La prescrizione è consentita da parte delle U.O. di Ematologia con richiesta motivata per singolo paziente. Rituximab è utilizzato come farmaco off-label alla dose di 375 mg/m2 per 4 settimane [6]. Altro farmaco impiegato per la PTI è l azatioprina [6]. DATI DI EFFICACIA CLINICA. L efficacia clinica di Eltrombopag in pazienti adulti con porpora trombocitopenica idiomatica (PTI) è stata dimostrata attraverso i risultati di cinque studi clinici di fase II e III che hanno coinvolto circa 500 pazienti. Tre studi sono stati condotti in doppio cieco, randomizzati, multicentrici e confrontati con placebo (TRA100773A di fase II, TRA100773B di fase III e RAISE di fase III) mentre gli altri due studi, di supporto, erano open label, multicentrici e a braccio singolo, disegnati per valutare gli effetti del ritrattamento (studio REPEAT di fase II) e del trattamento a lungo termine (studio EXTEND di fase III che è tuttora in corso). [3] Negli studi TRA100773A e TRA100773B la somministrazione di eltrombopag è avvenuta per 6 settimane e nello studio RAISE i pazienti sono stati trattati per 6 mesi: in tutti e tre gli studi la popolazione è stata stratificata in base all uso o meno di altri farmaci, alla splenectomia o meno e alla conta piastrinica che all ingresso nello studio doveva essere superiore o inferiore alle ,00 piastrine/microlitro. Gli studi principali per la valutazione clinica di eltrombopag sono: TRA100773B e RAISE. [3] L effetto di eltrombopag sulla conta piastrinica è stato valutato nella sperimentazione TRA100773B in un arco di tempo di 6 settimane [7], nello studio 114 pazienti sono stati randomizzati ed assegnati a ricevere in modo casuale secondo il rapporto 2:1 eltrombopag 50 mg/giorno o placebo. I pazienti non responders dopo tre settimane alla dose di 50 mg/giorno passavano al dosaggio di 75 mg/giorno. Il trattamento è stato interrotto quando il paziente ha raggiunto piastrine / microlitro. Sono stati arruolati pazienti con PTI da almeno 6 mesi; maggiore età; almeno un precedente trattamento per la PTI; conta piastrinica <30.000/microlitro. I criteri di esclusione erano: evidenza di HIV o epatite C o B; insufficienza cardiaca congestizia, aritmia o trombosi nell anno precedente ed infarto miocardio entro i tre mesi precedenti; donne in gravidanza o in allattamento; pazienti che richiedessero l uso di farmaci contenenti calcio e magnesio. L end point primario era rappresentato dalla proporzione di pazienti con un aumento della conta piastrinica di /microlitro o più nelle sei settimane. Gli end points secondari erano: il tasso di risposta durante le settimane 2-6; la percentuale di pazienti con conta piastrinica superiore a /microlitro rispetto al livello basale; la sicurezza,

4 l incidenza e la gravità dei sanguinamenti valutati secondo la scala WHO (grado 0: nessun sanguinamento; grado 1: petecchie; grado 2: lieve perdita di sangue; grado 3: perdita di sangue importante; grado 4: perdita di sangue debilitante). L end point primario è stato raggiunto da un numero superiore di pazienti nel gruppo trattato con il farmaco rispetto al placebo (vedi tabella); i pazienti del gruppo trattato col farmaco avevano una probabilità maggiore di risposta in qualsiasi momento del trattamento di 6 settimane rispetto al gruppo del placebo (OR 8,79 95% IC 3,54-21,86; p<0,0001). L incidenza di sanguinamenti (end point secondario) è stata: dopo sei settimane del 39 % vs il 60 % del gruppo placebo con un OR 0,27 (95% IC, 0,09-0,88), p=0,029; durante il trattamento si è riscontrato il 61% vs 79% del gruppo placebo con OR 0,49 (95% IC, 0,26-0,89), p=0.021 [7] Il secondo studio di fase III, studio RAISE [8] aveva l obiettivo di valutare l efficacia e la sicurezza di eltrombopag per un periodo di sei mesi. Lo studio ha randomizzato 197 pazienti adulti randomizzati e trattati con 50 mg di eltrombopag al giorno o placebo e con trattamento standard secondo un rapporto 2:1. La riduzione del dosaggio era prevista per pazienti con conta piastrinica tra / microlitro. In caso di valori superiori alle piastrine/microlitro, si interrompeva la somministrazione del farmaco per almeno 7 giorni poi il trattamento procedeva con un dosaggio inferiore. I criteri di inclusione prevedevano l arruolamento pazienti adulti e trombocitopenia da più di sei mesi; conta piastrinica di / microlitri; almeno un precedente trattamento per PTI; terapie concomitanti (ciclosporine, micofenolato mofetile) con dose stabile per un mese o più prima della randomizzazione e per le prime 6 settimane di studio; trattamento con immunoglobuline completato nella prima settimana dell arruolamento; pazienti con interventi di splenectomia, trattati con rituximab e ciclofosfamide sono stati inclusi nello studio solo se i trattamenti sono terminati 4 settimane prima dell arruolamento. Erano criteri di esclusione la partecipazione ad un precedente studio con eltrombopag; positività al virus HIV, epatite B o C ; malattie cardiovascolari; neoplasie maligne, chemioterapia / radioterapia in corso; fattori di rischio per trombosi e precedente storia di trombosi venosa o arteriosa. L end point primario era rappresentato dalla probabilità di rispondere al trattamento, risposta definita da una conta piastrinica tra /microlitro per i sei mesi (espresso in odds ). End point secondari erano: conte piastriniche mediane, percentuale di pazienti che aveva risposto al 75 % delle visite, le settimane medie cumulative di risposta, le settimane mediane massime di risposta continuativa; sanguinamenti in base alla scala WHO (grado 0: nessun sanguinamento; grado 1: petecchie; grado 2: lieve perdita di sangue; grado 3: perdita di sangue importante; grado 4: perdita di sangue debilitante); uso concomitante di farmaci di salvataggio (corticosteroidi, terapie per la PTI). L end point primario è stato raggiunto da un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con il farmaco rispetto al gruppo del placebo e dopo sei settimane la conta piastrinica è stata del 54% (eltrombopag) verso il 13 % (placebo). In tabella si riporta il risultato dell end point primario a sei mesi. La conta piastrinica mediana (end point secondario) al basale era di /microlitro in entrambi i gruppi e durante lo studio il gruppo trattato con il farmaco ha presentato una conta mediana

5 descritta dall intervallo di piastrine / microlitro. La percentuale di pazienti che hanno risposto al 75% delle visite è stata significativamente superiore nei pazienti trattati con il farmaco (OR 10,53 IC 95%:3,48-31,91; p<0,0001). Lo status di splenectomia non ha influenzato la conta piastrinica che è risultata simile nei due gruppi. L incidenza di sanguinamenti (grado 1-4 scala WHO) nel gruppo trattato con il farmaco è stata ridotta rispetto al basale di circa il 50% dal 15 giorno fino alla fine del trattamento. I sanguinamenti più importanti (grado 2-4) che si sono verificati sono stati: <15% nei pazienti trattati con il farmaco; < 25% nel gruppo placebo. L uso concomitante di farmaci per la PTI è stato ridotto in un numero di pazienti, superiore, trattati con eltrombopag (59%) rispetto al gruppo placebo (32%) (OR 3,10-95% CI 1,24-7,75-p=0,02) Tabella studi principali di efficacia clinica di eltrombopag. Pazienti e Misure Referenza Disegno e Fase trattamento esito di Risultati principali Jadad score* Bussel JB. et al, The Lancet 2009 ; 373 : [7] RCT; doppio cieco; multicentrico; fase III; analisi ITT Eltrombopag 50 mg [76] vs Placebo [38] 6 settimane % di pz con aumento conta piastrinica >50.000/µl nelle 6 sett 59% vs 16% OR: 9,61 (95% IC, 3,31-27,86) p<0, Cheng G. et al, The Lancet 2011; 377: (studio RAISE) [8] RCT; doppio cieco; multicentrico; fase III; analisi ITT ; analisi PP Eltrombopag 50 mg [135] vs Placebo [62] 6 mesi % di pz con 52% vs 16% to conta piastrinica tra OR: 8, /µl (99% IC, 3, /µl 18,73) nelle 6 sett (p<0,001) 3 *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. ITT: intention to treat; OR: odds ratio; PP: per protocol.

6 DATI DI SICUREZZA: Il profilo di sicurezza di eltrombopag è stato studiato in 26 studi clinici completati o ancora in corso per un totale di 1616 pazienti trattati col farmaco e 247 volontari sani e pazienti affetti da ITP, epatite C e da trombocitopenia indotta da chemioterapia trattati col placebo. Le dosi di eltrombopag utilizzate in questi studi e la durata di terapia rientrano rispettivamente nei seguenti range: da 3 mg a 200 mg e da 1 giorno di terapia nei volontari sani ad un massimo di 560 gg per i pz affetti da ITP cronica.[3] Attualmente sono ancora in corso due studi [3]: lo studio EXTEND che è uno studio di estensione, in aperto, che valuta la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di eltrombopag orale per in pazienti affetti da ITP e che hanno già partecipato agli studi di efficacia del farmaco. Lo studio LENS, che è uno studio osservazionale per monitorare i disordini dell'occhio riscontrati in pazienti affetti da ITP arruolati negli studi precedenti di efficacia di eltrombopag. I principali eventi avversi osservati negli studi in un totale di 446 pz con porpora trombocitopenica idiopatica cronica esposti all'utilizzo di eltrombopag sono: mal di testa 13%, nausea 4%, aumenti nelle concentrazioni di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi entrambi 4%, complicazioni tromboemboliche 3,8%, disordini dei tessuti sottocutanei o cutanei, in particolare rash cutaneo 2%, cataratta 2% e in misura lievemente minore disordini epatobiliari. É interessante notare che, tra i 17 pazienti che hanno registrato complicazioni tromboemboliche (trombosi, embolismo polmonare, infarto miocardico acuto, infarto cerebrale, embolismo, attacco ischemico transitorio), 6 di loro avevano raggiunto conte piastriniche anche > /µL in alcuni momenti del trattamento, ma solo in un caso l'episodio si è verificato in corrispondenza del suo massimo di conta piastrinica ( /µL). Tra gli eventi avversi seri raccolti dai due studi di efficacia descritti [7], [8], e da uno studio di dose finding di fase II emergono principalmente: mal di testa, embolismo polmonare, cataratta, aumento di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi, anemia emorragica, emorragia GI e cerebrale, aumento delle transaminasi. Nei vari studi eseguiti 8 sono stati i casi di morte verificatisi durante il trattamento con eltrombopag, ma nessuno di essi è ritenuto correlato al trattamento [3]. Nello studio TRA100773B [7] il farmaco è stato ben tollerato con eventi avversi simili al placebo, tranne che per nausea, vomito ed aumenti di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi. Tuttavia i pz che hanno avuto almeno un evento avverso durante il periodo di trattamento sono stati il 59% nel gruppo eltrombopag vs 37% del gruppo pbo. I tassi di interruzione dello studio dovuto ad eventi avversi sono simili per entrambi i gruppi: eltrombopag 4% vs pbo 5%. Si riportano in tabella gli eventi avversi principali e quelli per cui si riscontra una netta differenza tra eltrombopag e pbo, riportati nello studio principale [7]: Evento avverso Eltrombopag (n=76) Placebo (n=38) Sanguinamenti* 7 (9%) 5 (13%) Mal di testa 6 (8%) 4 (11%) Cataratta** 3 (4%) 1 (3%) Nausea 6 (8%) 0 Vomito 4 (5%) 0

7 Costipazione 2 (3%) 0 Aumento di alanina aminotransferasi 2 (3%) 0 Aumento di aspartato aminotransferasi 2 (3%) 0 * i sanguinamenti comprendono nel caso del pbo: emorragia GI, cerebrale, ematuria, sanguinamenti gengivali ed epistassi; nel caso di eltrombopag includono: emorragia GI, cerebrale, sanguinamenti della muscosa orale, menorragia, ematochezia, epistassi ed ecchimosi. ** il secondo studio di efficacia RAISE a 6 mesi di trattamento con eltrombopag ha messo in luce una maggior differenza di progressione di cataratta nei due gruppi. L'esame oculare, infatti, eseguito al baseline, ha mostrato una simile incidenza dei casi di cataratta tra i gruppi: (12) 4,5% per eltrombopag e (13) 4,9% per placebo. Durante lo studio con lo stesso esame ripetuto al 3 mese di trattamento e poi alla fine dei 6 mesi, 4 (33%) del gruppo eltombopag hanno dimostrato progressione della cataratta vs 3 (23%) di coloro che hanno progredito allo stesso modo nel gruppo pbo. STUDI IN CORSO Gli studi in corso attualmente di fase III e IV, sulla PTI, sono quattro [9]. Una delle sperimentazioni multicentriche coinvolge sei centri italiani con 299 pazienti adulti arruolati, e con l obiettivo di descrivere la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine. [10] I risultati di tale studio supportano gli studi registrativi ed evidenziano l aumento della conta piastrinica mediana (> piastrine/microlitro) durante il trattamento ottenuta dall 87% dei pazienti e la riduzione dei sanguinamenti dal 56% del basale al 20%. ALTRI REPORT HTA Il report dell agenzia francese HAS [11] esprime parere favorevole al rimborso del farmaco nel territorio nazionale. Per quanto riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico, l agenzia ha attribuito un miglioramento importante (livello II di Amélioration du Service Médical Rendu, ASMR). Il report del NICE [12] non ha invece raccomandato il farmaco, poiché dall analisi economica risultava un ICER variabile tra /QALY (per i pazienti spenectomizzati) e 116,800/QALY (per i pazienti non splenectomizzati), superiore quindi al livello soglia utilizzato dall ente. Lo Scottish Medicine Consortium [13] ha espresso parere positivo, raccomandando però il farmaco solo per quei pazienti che presentano gravi sanguinamenti e sintomi severi di PTI. ANALISI ECONOMICHE Non sono presenti in letteratura studi farmacoeconomici pubblicati. POPOLAZIONE TARGET I pazienti eleggibili al trattamento con Eltrombopag sono adulti affetti da PTI, splenectomizzati e refrattari ad altri trattamenti oppure non splenectomizzati (intervento chirurgico controindicato, per cui il farmaco è dato in seconda linea). [1]

8 La ditta presenta dati epidemiologici per la diffusione di PTI in Italia sulla base di revisioni di letteratura internazionale, ovvero: l incidenza è stimata con un numero di nuovi casi all anno su abitanti compreso nell intervallo di 1,6-3,9 e la prevalenza è pari a 20 / [14]. Partendo dai dati di prevalenza italiana e dai tassi di risposta attesi per i trattamenti nelle singole fasi di malattia, la ditta elabora il valore della popolazione target per il Veneto in base ad un flusso di pazienti che individua fasi diverse di malattia e di una popolazione adulta di abitanti [15]. I pazienti prevalenti con PTI primaria sono stati stimati complessivamente pari a 816. I pazienti splenectomizzati sono stati stimati considerando: un 32% sui pazienti con PTI effettivamente splenectomizzati = 261 pazienti; di cui il 30% non risponsivi alla splenectomia e quindi eleggibili con eltrombopag = 78. Viceversa i pazienti non splenectomizzati sono stati stimati utilizzando le seguenti percentuali: 48% sui pazienti con PTI cronica che non vengono sottoposti a splenectomia = 314; di questi tra il 2% e il 5% sono non responsivi a splenectomia e terapie di seconda linea e quindi eleggibili al eltrombopag = 6 16 pazienti. La ditta pertanto stima una popolazione eleggibile di 92 pazienti.. Uvef ha applicato alla popolazione (>18 anni) residente in Veneto (pari a ) il dato di prevalenza europeo di 24,6 su [1] ottenendo una prevalenza pari a 1004 pazienti invece di 816; utilizzando le precedenti percentuali di flusso [19] si è arrivati alle seguenti stime. I pazienti splenectomizzati sono stati stimati considerando: un 32% sui pazienti con PTI effettivamente splenectomizzati = 321 pazienti; di cui il 30% non risponsivi alla splenectomia e quindi eleggibili con eltrombopag = 96. Viceversa i pazienti non splenectomizzati sono stati stimati utilizzando le seguenti percentuali: 48% sui pazienti con PTI cronica che non vengono sottoposti a splenectomia = 314; di questi tra il 2% e il 5% sono non responsivi a splenectomia e terapie di seconda linea e quindi eleggibili al eltrombopag = 8 19 pazienti. UVEF pertanto stima un numero complessivo di pazienti eleggibili compresi tra 104 e 125. ANALISI DEI COSTI (COSTI DELLE ALTERNATIVE, POTENZIALE IMPATTO DI BUDGET) La terapia con le specialità descritte prevede l interruzione del trattamento quando la conta piastrinica supera le 50 mila piastrine/ microlitro, [8] pertanto si presentano i costi mensili dei farmaci perché il trattamento seppur cronico non necessariamente viene proseguito per un anno in maniera continuativa. Tabella prezzi di Eltrombopag e delle alternative terapeutiche FARMACO PREZZO EX FACTORY ( ) PREZZO OSPEDALIERO ( ) (iva esclusa) Eltrombopag 28 cpr riv 25 mg 1202, ,00

9 Eltrombopag 28 cpr riv 50 mg Romiplostim polvere 250 mcg Romiplostim polvere 500 mcg Rituximab 2 fl 10 ml 100 mg Rituximab 1 fl 50 ml 500 mg Azatioprina 50 cpr riv 50 mg 2405, ,98 602,50 543, , ,51 263,68 263, , ,19 6,69 6,69 Costi ospedalieri di Eltrombopag olamine e delle alternative terapeutiche per la cura della PTI. FARMACO DOSE GIORNALIERA COSTO OSPEDALIERO MENSILE/PAZIENTE ( ) Ψ 1105,00 (25 mg) 2209,00 (50 mg) 3314,00 (75 mg) 674,8 (min.iniziale) 6748,00 (max) 2737,76 (media) 100 mg-600 mg (settimanale) 1054, ,48 Eltrombopag 25* Romiplostim 1 mcg** (min.iniziale) 10 mcg (max) 4 mcg (media) (settimanale) Rituximab (offlabel) Azatioprina 1-2 mg/kg/die 5,58-11,97 Il dosaggio richiesto di eltrombopag deve essere individuato sulla base della conta piastrinica del paziente. L obiettivo del trattamento con eltrombopag non deve essere la normalizzazione della conta piastrinica, ma il mantenimento della conta piastrinica al di sopra del livello di rischio emorragico ( /microlitro). [5] * Per popolazione asiatica [5] ** Peso corporeo medio stimato di un adulto: 70 Kg Ψ 30 giorni di terapia Potenziale impatto di spesa economica della patologia e dei trattamenti con prospettiva del sistema sanitario nazionale. La ditta ha presentato una valutazione dell impatto economico della PTI e di Eltrombopag olamine con prospettiva del Sistema Sanitario Italiano e descritta in una pubblicazione dell Italian Journal of Public Health. [14]

10 La stima dei costi di gestione della malattia, elaborata dai dati ottenuti da uno studio osservazionale e retrospettivo, è descritta da: -il costo sanitario medio annuale per paziente a carico del SSN è pari a 3.634,00 con una deviazione standard di ,00. L elevata variabilità dipende dal fatto che i pazienti hanno avuto percorsi terapeutici diversi che hanno influenzato il trattamento ricevuto ed i relativi costi durante il periodo di osservazione. La determinazione dei costi totali dipende dai costi della splenectomia (37%) e della terapia farmacologia (58%) ed i costi più elevati sono relativi ai pazienti che hanno subito splenectomia il cui costo chirurgico pesa per più di 4000,00; il costo del trattamento farmacologico con ricaduta o non risposta dopo la splenectomia, ovvero 4335,00 di cui il 63 % è imputabile al consumo di immunoglobuline ed il 30% all utilizzo di rituximab. Tale valore, riporta l articolo, rappresenta il riferimento per quantificare i costi aggiuntivi (o i risparmi) conseguenti l introduzione di un nuovo farmaco. UVEF sottolinea le sue perplessità sui dati presentati, infatti i costi riportano una deviazione standard di circa 5 volte maggiore rispetto alla media. Un tale valore diventa di difficile interpretazione ai fini di una valutazione in quanto i costi sembrano troppo variabili sottolineando che forse l utilizzo dei costi mediani sarebbe stato maggiormente informativo. Analisi di impatto di Eltrombopag sul budget della Regione Veneto. La ditta stima un impatto di spesa annuale, su i 92 pazienti precedentemente calcolati, confrontando gli scenari in cui sarà introdotto eltrombopag vs lo scenario attuale, cioè verso un mix di trattamenti rilevato mediante questionari in 7 centri italiani e in cui il romiplostim ha una percentuale di utilizzo minima del 1,7% (cioè 2 pazienti su 92) vs uno scenario in cui 92 pazienti vengano trattati tutti con romiplostim. La ditta stima quindi un costo medio per paziente con eltrombopag di euro (ipotizzando una durata di trattamento non superiore ai 6 mesi) ed una spesa complessiva, per tutti i 92 pazienti, compresa tra (dosaggio medio di 50 mg die senza spreco) e (dosaggio mediano di 52,3 mg senza spreco). Il farmaco quando confrontato vs la terapia attuale porta ad un incremento compreso tra circa e , viceversa quando confrontato con romiplostim, alla luce di un costo minore, il farmaco consentirebbe un risparmio. Uvef alla luce delle stime sulla popolazione eleggibile ( pazienti) e su un costo per mese di terapia per 50mg die ( 2.209) ha stimato un costo per paziente (in trattamento per 6 mesi) uguale a euro, mentre con una durata di 12 mesi il costo aumenta fino a euro. Nella tabella sottostante si descrive gli eventuali impatti per la Spesa farmaceutica Regionale. Il costo di trattamento è maggiore di quello descritto nel documento della ditta, in cui però mancano le specifiche dei calcoli effettuati. Impatto di Spesa di eltrombopag per la regione Veneto in funzione del numero di pazienti, della durata del trattamento e ipotizzando un dosaggio medio di 50 mg. Numero di pazienti Durata trattamento Costo per paziente Impatto di spesa

11 104 6 mesi mesi mesi mesi Si evidenzia che il trattamento con eltrombopag, è di poco inferiore rispetto al romiplostim (ipotizzando un dosaggio medio di 4 mcg), a fronte anche di un effetto terapeutico simile al romiplostim, per cui l introduzione del nuovo farmaco se si dovesse sostituire al romiplostim non dovrebbe comportare alcun aumento della Spesa farmaceutica Regionale, anzi potrebbe tradursi in un risparmio finanziario. Viceversa se il farmaco si dovesse sostituire per intero agli altri trattamenti ad oggi utilizzati, in linea con quanto gia scritto per il romiplostim la Spesa potrebbe aumentare, come anche riportato dalla ditta di circa mila euro. Uvef ritiene che le stime presentate dalla ditta sono quindi abbastanza realistiche e conservative e che l aumento della spesa potrebbe, quindi, anche essere minore rispetto a quanto presentato nel dossier di prodotto. RIASSUNTO: Eltrombopag interagisce con il dominio transmembranario del TPO-R umano (la principale citochina coinvolta nella regolazione della megacariopoiesi e nella produzione di piastrine) ed avvia il segnale a cascata simile ma non identico a quello della TPO, inducendo la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti dalle cellule progenitrici del midollo osseo. La porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) o immune, è una malattia autoimmunitaria acquisita caratterizzata da piastrinopenia e dovuta a distruzione immuno-mediata delle piastrine e forse all inibizione del loro rilascio dai megariociti. Negli adulti ha un decorso cronico; nei bambini ha un evoluzione acuta dopo un infezione. La stima di prevalenza della malattia varia da 2,1 a circa 36,4 per persone, la prevalenza negli adulti è stimata con il valore di 24,6 per persone; l incidenza nella popolazione adulta oscilla in un intervallo tra 1,6 e per persone all anno. Una consensus internazionale pubblicata nel 2010 e le recentissime linee guida della società americana di ematologia raccomandano l impiego di Eltrombopag in pazienti con PTI, refrattari a terapie di prima linea (ortisonici e immunoglobuline) Tra le alternative, romiplostim è l unico farmaco agonista del recettore della trombopoietina, impiegato in pazienti affetti da PTI sottoposti ad intervento di splenectomia o meno e nei pazienti refrattari ad altre terapie come corticosteroidi ed immunoglobuline. Rituximab è utilizzato come farmaco off-label. Altro farmaco impiegato per la PTI è l azatioprina. Gli studi principali per la valutazione clinica di eltrombopag sono lo studiotra100773b e il RAISE. Il primo, della durata di 6 settimane ha randomizzato 114 pazienti a ricevere eltrombopag o placebo. I pazienti non responders dopo tre settimane alla dose di 50 mg/giorno passavano al dosaggio di 75 mg/giorno. Il trattamento è stato interrotto quando il paziente ha raggiunto piastrine / microlitro. L end point primario era rappresentato dalla proporzione di pazienti con un aumento della conta piastrinica di /microlitro o più nelle sei settimane ed è stato raggiunto da un numero superiore di pazienti nel gruppo trattato con il farmaco rispetto al placebo L incidenza di sanguinamenti (end point secondario), misurata dopo sei settimane è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con il farmaco.

12 Lo studio RAISE aveva l obiettivo di valutare l efficacia e la sicurezza di eltrombopag verso placebo, per un periodo di sei mesi. L end point primario era rappresentato dalla probabilità di rispondere al trattamento, risposta definita da una conta piastrinica tra /microlitro a sei mesi ed è stato raggiunto da un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo di trattamento rispetto al controllo. L incidenza di sanguinamenti al basale di circa il 50% dal 15 giorno fino alla fine del trattamento. I principali eventi avversi osservati nel gruppo di pazienti trattati con eltrombopag sono stati simili al gruppo placebo e l evento più atteso è stato il mal di testa con una percentuale di circa del 30%, altri eventi avversi sono stati: nausea, vomito ed aumenti di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi. Il report dell agenzia francese HAS esprime parere favorevole al rimborso del farmaco nel territorio nazionale, attribuitendogli un miglioramento importante (liv. II dell ASMR)in termini di innovatività terapeutica (livello II di Amélioration du Service Médical Rendu, ASMR). Il report del NICE [12] non ha invece raccomandato il farmaco, poiché dall analisi economica risultava un ICER superiore al livello soglia utilizzato dall ente. Lo Scottish Medicine Consortium ha espresso parere positivo, raccomandando però il farmaco solo per quei pazienti che presentano gravi sanguinamenti e sintomi severi di PTI. Il costo del trattamento con il farmaco è in linea con quello di romiplostim ma molto superiore rispetto ad azatioprina. La ditta stima un impatto di spesa annuale, su i 92 pazienti, stimati come popolazione target, confrontando gli scenari in cui sarà introdotto eltrombopag vs lo scenario attuale, cioè verso un mix di trattamenti rilevato mediante questionari in 7 centri italiani. La ditta stima quindi un costo medio per paziente con eltrombopag di euro (ipotizzando una durata di trattamento non superiore ai 6 mesi) ed una spesa complessiva, per tutti i 92 pazienti, compresa tra e Il farmaco quando confrontato vs la terapia attuale porta ad un incremento compreso tra circa e , viceversa quando confrontato con romiplostim, alla luce di un costo minore, il farmaco consentirebbe un risparmio. UVEF ha rieseguito il calcolo e con le banche dati a disposizione ha stimato un numero complessivo di pazienti eleggibili compresi tra 104 e 125. E stato stimato un costo a pazienti pari a euro per 6 mesi di trattamento, mentre con una durata di 12 mesi il costo aumenta fino a euro. Si evidenzia che il trattamento con eltrombopag, è di poco inferiore rispetto al romiplostim, a fronte anche di un effetto terapeutico simile al romiplostim, per cui l introduzione del nuovo farmaco se si dovesse sostituire al romiplostim non dovrebbe comportare alcun aumento della Spesa farmaceutica Regionale, anzi potrebbe tradursi in un risparmio finanziario. Viceversa se il farmaco si dovesse sostituire per intero agli altri trattamenti ad oggi utilizzati, la spesa potrebbe aumentare, come anche riportato dalla ditta di circa mila euro. Uvef ritiene che le stime presentate dalla ditta sono quindi abbastanza realistiche e conservative e che l aumento della spesa potrebbe, quindi, anche essere minore rispetto a quanto presentato nel dossier di prodotto. BIBLIOGRAFIA 1) Riassunto caratteristiche del prodotto 2) Harrison, Principi di Medicina Interna, 2009

13 3) (accesso maggio 2011) 4) Rodeghiero et al Blood. 2009;113: ) Provan et al., Blood 2010;115: ) Neunert et al Blood 2011 Clinical guideline update on "Immune thrombocytopenia: an evidence based practice guideline developed by the American Society of Haematology 7) Bussel et al,the Lancet 2009;373: ) Cheng G. et al, The Lancet 2011; 377: ) (accesso giugno 2011). 10) Saleh et al 2009 Abstract 67 studio extend 11) (accesso giugno 2011) 12) (accesso giugno 2011) 13) (accesso giugno 2011) 14) Gerzeli S et al, IJPH vol 7, n 4, suppl 3, ) (accesso giugno 2011)