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1 MELANOMA Il Melanoma e un cancro della cute Rappresenta il 2% di tutti I tumori e la sua incidenza e in aumento Il Melanoma e un cancro che origina dai melanociti I Melanociti sono localizzati nello Stratum Basale e producono la melanina.

2 Il melanocita il melanocita deriva dalla cresta neurale (melanoblasti migrati nello strato basale dell epidermide durante il periodo embrionario) il melanoma può insorgere da un singolo melanocita basale o da melanociti organizzati in nevi (raramente in sedi viscerali)

3 Il melanocita Quando la cute e esposta alle radiazioni solari, i melanociti producono piu pigmento, causando l abbronzatura. Talvolta, gruppi di melanociti si raggruppano in neoformazioni benigne chiamate nevi. I nevi possono essere piatti o rilevati, rotondi o ovali, di varia grandezza. Sono generalmente innocui, ma possono diventare pericolosi

4 EPIDEMIOLOGIA Incidenza del melanoma: 7 casi per abitanti l incidenza è rapidamente aumentata negli ultimi 10 aa (3-8% di incremento annuo nel mondo) dal 1935 ad oggi è passata da 1/1500 a 1/75 in USA rappresenta il 3% di tutti i tumori diagnosticati (più della leucemia e del carcinoma gastrico) Sebbene il melanoma rappresenti solo circa il 5% di tutti I cancri della cute, esso e la principale causa di morte per cancro della cute

5 FATTORI DI RISCHIO Caratteristiche pigmentarie (pelle e occhi chiari) Risposta all esposizione solare Stato socioeconomico elevato Storia familiare di melanoma Nevi numerosi (piu di 50) o displastici Precedente melanoma Immunosoppressione Malattie geneticamente determinate (Xeroderma pigmentoso, S. di Li-Fraumeni, BRCA,)

6 Pigmentazione e melanoma La melanina e un pigmento che assorbe le radiazioni solari di varia lunghezza d onda. La melanina comprende vari pigmenti: eumelanina (pigmento scuro) e feomelanina (pigmento rosso). La pigmentazione aumenta con l esposizione al sole, causando l abbronzatura, in parte attraverso l ormone melanotropo ed il recettore MC1R. Questo e un GPCR che attraverso il camp induce la sintesi degli enzimi che producono la melanina. MC1R e polimorfo, e le diverse varianti alleliche determinano il colore della pelle. Individui con polimorfismi che rendono MC1R ipofunzionale producono prevalentemente feomelanina, tipica degli individui di pelle chiara e capelli rossi. La sintesi di feomelanina genera composti altamente reattivi, come i chinoni, che possono contribuire al danno al DNA e incrementare il rischio di melanoma indipendentemente dall esposizione al sole.

7 ESPOSIZIONE SOLARE Il fattore più importante nelle popolazioni bianche e la causa dell aumento di incidenza Il tipo di esposizione e un fattore di rischio: esposizioni intermittenti con frequenti scottature aumentano il rischio. Una esposizione moderata cronica ha un effetto protettivo. I bianchi australiani sono la popolazione piu colpita Nella popolazione nera il rischio è 1/15 a parità di condizioni ambientali Gli UVR provocano una mutagenic genomic signature : tasso di mutazioni elevatissimo!! Gli UVR provocano transizioni C-T (dimerizzazione di pirimidine, deaminazione delle citidine) o transversioni G-T (danno ossidativo da UV, formazione di 8-oxoguanosine). Geni colpiti: CDKN2A, PTEN, p53, RAC, TERT promoter) Le mutazioni di BRAF e NRAS non sono legate agli UV: altri meccanismi mutagenici indipendenti da UV

8 NEVI MELANOCITARI 1/3 dei melanomi insorgono da nevi preesistenti Il numero dei nevi di un individuo è direttamente correlato al rischio di melanoma La presenza di più di 10 nevi atipici moltiplica il rischio di 12 volte Individui con nevi atipici e familiaità per melanoma hanno un rischio di 148 volte piu alto rispetto ad individui normali

9 Melanoma familiare È riscontrabile nel 10% dei casi Malattia autosomica dominante Età di insorgenza precoce (41,9+16) nei casi familiari Nel 50% dei melanomi familiari e nel 25% di quelli sporadici è stata riscontrata la mutazione del gene sul cromosoma 9p21 che produce le proteine p16p/14arf (oncosoppressore), o del gene che codifica per CDK4. Recentemente sono state ritrovate mutazioni in BAP1 (proteina associata a BRCA1) in alcuni casi familiari.

10 PRECURSORI DEL MELANOMA I precursori possibili (NON OBBLIGATI!) sono: Lentigo maligna Nevi atipici (larghi e piatti, asimmetrici, colore misto) Nevi congeniti (presenti alla nascita, 1% delle nascite, piccoli, medi, giganti)

11 LENTIGO MALIGNA secondo alcuni un melanoma in situ Può diventare invasiva in 5-15 aa Tipica dell anziano Forma irregolare e colore disomogeneo Associata ad esposizione solare

12 Segni e sintomi Il melanoma puo comparire all improvviso come un nuovo nevo, o si puo lentamente sviluppare da un nevo preesistente Nell uomo, il melanoma spesso si localizza fra i fianchi o le spalle, o nella regione testacollo. Nella donna, il melanoma spesso si localizza nella parte inferiore delle gambe o fra i fianchi o le spalle. Esso puo anche comparire sotto le unghie o sul palmo delle mani o dei piedi.

13 DISTRIBUZIONE DEL MELANOMA

14 Segni e sintomi Una crescita cutanea che appare perlacea, translucida, scura, marrone, nera, rossa, fucsia o multicolore Un nevo che cambia nel colore o nella consistenza, diventa di forma irregolare, si ingrandisce, o e molto grosso (piu di un gommino di matita) Una macchia che continua a prudere, provocare dolore, croste, cicatrici erosione e sanguinamento

15 L ABCD del Melanoma A Asimmetria una meta differente dall altra. B Bordo irregolare frastagliato o poco circoscritto. C Colore vario- cabia da una zona all altra fra il marrone ed il nero; talvolta bianco, rosso o bluastro. D Diametro maggiore di 6mm (diametro del gommino di una matita). E Evoluzione: crescita, cambiamenti nel colore e nella forma

16 Strategie di prevenzione Abitudini quotidiane e nei periodi di vacanza autoesame periodico visite dermatologiche periodiche esame con epiluminescenza delle lesioni clinicamente sospette

17 Prevenzione quotidiana utilizzare il filtro quotidianamente nei lavori all aperto non sottovalutare il tempo nuvoloso evitare lampade UV tenere lontani dal sole bambini di età <6 mesi e proteggerli durante tutta l età infantile

18 Prevenzione in vacanza Evitare l esposizione solare tra le 12 e le 15 cercare l ombra il più possibile ed evitare le superfici riflettenti (sabbia, mare, neve) portare cappello, occhiali da sole e vestiti lunghi utilizzare schermi solari ogni 2 ore e dopo ogni bagno ulilizzare filtri con SPF di almeno 50 e attivi sia su UVB che su UVA in particolare nei primi giorni di esposizione

19 Esame dermatologico per il controllo dei nevi L esame dermatologico: deve essere effettuato alla nascita Richiesto dal pediatra in età <14 aa diventare periodico dopo la pubertà devono essere effettuati regolarmente in caso di nevi melanocitari a rischio ogni qualvolta l autoesame riveli la comparsa di una nuova lesione pigmentata La possibilità di diagnosi precoce del paziente completamente spogliato è di 6 volte rispetto a chi lo fa solo parzialmente

20 Come effettuare l AUTO ESAME Per aiutarsi nell auto osservazione si consiglia l utilizzo di specchi a muro e di specchietti manuali

21 FORME DI MELANOMA Può essere classificato in 4 tipi principali In base a caratteristiche cliniche e istopatologiche (esaminando la lesione in tutti i suoi punti) Si distinguono: La lentigo maligna melanoma (LMM) Il melanoma a diffusione superficiale (SSM) Il melanoma nodulare (NM) Il melanoma acrale lentigginoso (ALMIl Melanoma della coroide (bulbo oculare)

22 LENTIGO MALIGNA MELANOMA deriva dalla lentigo maligna che degenera nel 4,7% dei pazienti portatori è la forma meno comune di melanoma (4-15%) colpisce le zone esposte della regione testa/collo età media di insorgenza di 65 aa lesione larga (3-6 cm) dal marronenero al blu-grigio, a bordi convoluti

23 MELANOMA A DIFFUSIONE SUPERFICIALE Rappresenta il 70% di tutti i melanomi frequentemente è una lenta (1-5 anni) evoluzione di un precursore colpisce la fascia di età dei anni si presenta come macchia o placca di colorito nerastro variegato (marroneblu-grigio) a bordi irregolari colpisce qualunque sede

24 MELANOMA NODULARE Rappresenta il 15-30% di tutti i tipi età media di insorgenza 53 aa colpisce meno frequentemente gli arti insorge generalmente de novo con un immediata crescita verticale appare come un nodulo blunerastro-rossiccio o amelanotico

25 MELANOMA ACRALE LENTIGGINOSO Infrequente negli individui di carnagione chiara ma rappresenta il 66% nei neri ed il 37% negli asiatici colpisce le piante dei piedi, i palmi delle mani e la regione ungueale età media di insorgenza 65 aa lesione bruno-nerastra con sfumature variegate a bordi irregolari di 3 cm circa di diametro ha una prognosi peggiore (diagnosi tardiva)

26 MELANOMA della coroide Nella maggior parte dei casi insorge ex novo, in casi rari insorge da un nevo. Il tasso di mortalità a 5 anni dopo l enucleazione dell occhio è di circa il 60 % con un massimo di mortalità dopo 2 anni dall enucleazione. origina dai melanociti della coroide al di sotto della retina e rappresanta il tumore maligno più frequente oculare, ha un incidenza di circa 1,5% su persone all anno (400 nuovi casi in Italia ogni anno) con una frequenza maggiore nel maschio tra i 50 e i 60 anni, raro tra gli adolescenti e nelle razze ispaniche.

27 DIAGNOSI DI MELANOMA clinica regola dell ABCD recente modificazione della lesione (E) epiluminescenza correlazione tra alcuni segni della dermatoscopia con caratteristiche di tipo istologico istologia microscopia ottica (spessore, regressione, infiltrato) immunoistochimica (S-100, HMB-45, Vimentina)

28 SPESSORE DI BRESLOW / LIVELLO DI CLARK

29 ASPORTAZIONE CHIRURGICA Breslow cm Sentinella In situ 0,5 - <1mm 1 -* <2mm <4mm 2 + >4mm * Eccetto Ulcerazione o Clark IV/V

30 FATTORI PROGNOSTICI clinici sesso ed età (migliore prognosi nelle pazienti di sesso femminile e nei pazienti piu giovani) sito anatomico ulcerazione istologici spessore di Breslow N+ regressione indice mitotico infiltrato linfocitario

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32 Alterazioni molecolari nel melanoma

33 Stadiazione del Melanoma - Terapia Stadio 0 Definito anche melanoma in situ, questo tumore occupa gli strati superficiali dell epidermide. Il trattamento e chirurgico. Virtualmente tutti questi casi sono curati. Stadio IA Il tumore e a basso rischio, meno di 0.75 mm di spessore, e ha o non ha penetrato il derma. Non ha raggiunto I linfonodi o altri organi. Il trattamento e chirurgico. Stadio IIA Il tumore e fra 1.5 mm e 4 mm di spessore e ha o non ha penetrato il derma profondo. Il trattamento e chirurgico. Stadio IIB Il tumore e piu spesso di 4 mm e/o invade lo strato adiposo subcutaneo. Altri tumori satelliti possono ritrovarsi a circa 2 cm di distanza dal tumore originario. Il trattamento e chirurgico. Stadio III Il Melanoma ha metastatizzato al linfonodo contiguo. Il trattamento e chirurgico. I linfonodi adiacenti sono spesso rimossi. Stadio IV Il Melanoma ha metastatizzato ad altri organi come il polmone, il fegato, il cervello, o ad altre stazioni linfonodali. Il trattamento e chirurgico e chemioterapico.

34 La chemioterapia sistemica è il trattamento di scelta per la malattia metastatica non operabile. Il regime monochemioterapico che ha fornito risultati migliori è quello con dacarbazina (DTIC) che ha ottenuto una sopravvivenza mediana da 6 a 11 mesi. Solo nel 2% dei casi si è avuta una sopravvivenza libera da malattia superiore ai 6 anni. Le sedi che danno una risposta migliore sono i tessuti molli e i polmoni. Altri farmaci considerati attivi: nitrosouree, cisplatino (CDDP) alcaloidi della vinca taxani, Terapia del melanoma metastatico Temozolomide fotoemustine. Comunque, un regime polichemioterapico non ottiene risultati migliori in termini di sopravvivenza globale rispetto alla monochemioterapia con dacarbazina.

35 Terapia del melanoma metastatico Immunoterapia Interferone Effetti collaterali: astenia, mialgie, febbre, leucopenia e piastrinopenia lnterleuchina-2 Effetti collaterali: sintomi simil influenzali, febbre, ipotensione, sindrome da aumentata permeabilità capillare, con oliguria, edema e neutropenia. Sebbene la combinazione di IFN e IL-2 si sia dimostrata sinergistica in vitro, i risultati in clinica sono stati deludenti.

36 Targeted therapy del melanoma metastatico L identificazione delle principali lesioni genetiche del melanoma ha permesso di identificare nuovi bersagli terapeutici. Le principali mutazioni oncogeniche colpiscono geni con un ruolo centrale nella sopravvivenza, nella proliferazione e differenziazione del melanocita. - MAPK: mutazioni attivanti di NRAS and BRAF - PI3K: perdita di PTEN, mutazioni attivanti di NRAS - Lineage-restricted oncogenes: amplificazione di MITF, mutazioni attivanti di c-kit e MC1R (recettore dell ormone melanotropo) - Ciclo cellulare: perdita di CDKN2A (p16, p14arf), mutazioni attivanti di CDK4, amplificazione di CYC D1

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38 Regolazione di MITF nel melanocita La stimolazione del recettore del MSH (MC1R) induce MITF, La stimolazione di c-kit aumenta la fosforilazione MAPK-dipendente e l attivita trascrizionale di MITF. La stimolazione dei recettori frizzled da parte dei ligandi wnt, stimola la trascrizione beta-cateninadipendente di MITF

39 Differenziazione melanocitaria: ruolo di MITF MITF e un master regulator del melanocita. Overespresso nel 15% dei melanomi, mutato in alcuni casi di melanoma familiare. Una parte di melanomi perde l espressione di MITF. Spesso alterazioni genetiche di MITF e BRAF coesistsono. Oncogenic driver: la soppressione di MITF e letale per le cellule di melanoma Approccio farmacologico: inibitori di HDAC, di CDK2 (uno dei principali bersagli trascrizionali di MITF)

40 c-kit C-KIT e un recettore tirosino-chinasico importante per lo sviluppo ed il differenziamento del melanocita. Amplificazioni o mutazioni attivanti di KIT sono presenti in circa il nel 20% dei melanomi acrali, in quelli che che insorgono nelle mucose o nella cute cronicamente danneggiata dal sole. La mutazione piu frequente e L576P (1/3 dei casi). Approccio farmacologico: imatinib, sunitinib, dasatinib, nilotinib.

41 NRAS Mutazioni in NRAS (nei residuii 12 e 61) sono presenti nel 20% dei melanomi, in tutti I tipi, inclusi quelli insorti in cute esposta in maniera intermittente al sole. In genere questa mutazione non coesiste con quella di BRAF. L inibizione farmacologica selettiva e difficile. Un Inibitore di farnesiltransferasi (tipifarnib), che blocca una modificazione post-traduzionale cruciale di NRAS, non si e mostrato attivo in trial clinici.

42 BRAF Mutazioni in BRAF si ritrovano nel 50% dei melanomi insorti nella cute esposta in maniera intermittente al sole. La mutazione piu frequente e V600E, che rappresenta il 90% delle mutazioni. Mutazioni in BRAF coesistono con alterazioni genetiche in p16, PTEN o p53. Numerosi inibitori di BRAF sono stati identificati (sorafenib, RAF265, XL281, vemurafenib, dabrafenib). Sorafenib inibisce solo la forma inattiva di BRAF, pertanto ha mostrato una modesta efficacia terapeutica. Altri inibitori agiscono sulla forma attiva di BRAF. Altre possibilita terapeutiche : inibitori di MEK, inibitori di HSP90.

43 Problemi legati all uso di inbitori di BRAF Due tipi di mutanti di BRAF 1.Ad alta attivita catalitica intrinseca (V600E). Possono attivare MEK in maniera RASindipendente 2.A bassa attivita catalitica intrinseca. Possono attivare c-raf nel contesto di una forma di RAS attivo. Infatti alcuni mutanti di questo tipo sono stati trovati in melanomi con mutazioni attivanti di NRAS. Gli inibitori di BRAF che agiscono sulla forma attiva, bloccano BRAF e il pathway delle MAPK, quindi sono attivi nel melanoma, ma causano cheratoacantomi (tumori benigni cutanei). Cio accade perche questi farmaci stimolano la oligomerizzazione di c-raf in presenza di RAS attivo.

44 Meccanismi di resistenza agli inbitori di BRAF Insorgenza di cloni mutanti per NRAS Le mutazioni di NRAS e BRAF sono mutuamente esclusive. Tuttavia, il trattamento dei pazienti con inibitori di forme attivate di BRAF(V600E), puo far emergere cellule tumorali che esprimono simultaneamente mutanti di BRAF e NRAS resistenti a terapie anti-braf Amplificazioni del gene che codifica per MAP3K8 (COT1) La chinasi MAP3K8 e overexpressa o amplificata in un sottogruppo di of melanomi, e puo attivare ERK anche in presenza di inibizione di BRAF. Overespressione del platelet-derived growth factor (PDGF) Il circuito PDGF PDGF puo essere attivato attraverso overespressione, e puo complementare l inibizione di BRAF attraverso vie di segnalazione alternative che convergono su MAPK e/o PI3K. Aumento dell attivita di insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) L attivazione di questa via di trasduzione puo complementare l inibizione di BRAF attivando MAPK or PI3K. Perdita di of PTEN e di BCL-2-interacting mediator of cell death (BIM) La resistenza intrinseca all apoptosi delle cellule di melanoma anche in presenza di inibizione di BRAF-V600E e dovuta alla soppressione dell antagonista di PI3K PTEN. Questo causa la mancata espressione del fattore proapototico BIM. Mutazioni di MEK Mutazioni attivanti di MEK1 ripristinano l attivazione di MAPK e conferiscono resistenza agli inibitori di BRAF. Alterazioni di BRAF La selezione di una variante di splicing di BRAF-V600E o l amplificazione dell allele mutante di BRAF conferisce resistenza agli inibitori di BRAF.

45 GNAQ e GNA11 GNAQ e GNA11 sono le subunita α di proteine G eterotrimeriche accoppiate a GPCR. Mutazioni attivanti di GNAQ e GNA11 si ritrovano nel 70-80% dei casi di melanoma uveale. Non esistono farmaci che blocchino la loro attivita, ma poiche le due G-protein attivano le vie di trasduzione di MAPK e PI3K/AKT, farmaci in grado di inibire queste vie hanno mostrato efficacia in studi preclinici e clinici nel melanoma uveale.

46 PI3K TSC1/2: GAP per RHEB RHEB: attivatore di mtor mtor: S/T kinasi regolata da GFs, Nutrienti, stato energetico, stress La perdita di PTEN e frequente nei melanomi con mutazioni di BRAF. L inattivazione di PTEN induce l attivazione costitutiva della via della PI3K/AKT, e studi preclinici dimostrano che l inibizione di questa via e sinergistica con l inibizione della via RAS/ERK. Non sono stati ancora sviluppati buoni inibitori di PI3K o AKT. Tuttavia ci sono invece inibitori di mtor, una chinasi a valle di PI3K, quali la rapamicina e il tensirolimus, attualmente in uso in studi clinici in associazione con inibitori di BRAF.

47 Proteine del ciclo cellulare Nel melanoma e comune la deregolazione del ciclo cellulare. A differenza di altri tumori, nel melanoma sono poco frequenti le mutazioni dei principali oncosoppressori RB e p53. Tuttavia, l inattivazione di questi pathways e dovuta a delezioni, mutazioni inattivanti o silenziamento del gene CDKN2A, che codifica per p16ink4a e p14arf. In sporadici casi si ritrova amplificazione di MDM2. La conseguenza principale di tali alterazioni e l abrogazione di p53 e l attivazione costitutiva di CDK4. Approcci terapeutici volti ad inibire CDK4 o a ripristinare l attivita di p53 sono quindi necessari per la terapia mirata del melanoma.

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49 Mutazioni oncogeniche nel melanoma

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51 Immunoterapia nel melanoma Il melanoma e un tumore in cui la risposta immune e stata molto studiata. 1. Il tumore va incontro a regressione spontanea immuno-mediata 2. E spesso infiltrato di linfociti 3. I pazienti mostrano una notevole risposta immunitaria anti-tumore. Due strategie vengono utilizzate: 1. Stimolazione della risposta immune anti tumorale tramite vaccinazione con antigeni tumore-specifici (MART1, gp100, TYR, Mage, etc) - Strategie in vivo (inoculo autologo di cellule di melanoma irradiate esprimenti GM-CSF) - Strategie ex-vivo (inoculo di cellule dendritiche esprimenti antigeni tumorali in presenza di adiuvanti) 2. Stimolazione della risposta immune anti tumorale con blocco di molecole soppressorie o potenziamento di molecole immunostimolatorie - Anticorpi contro CTLA4, PDL1, PD1, GITR, CD25 (immunosoppressorie). Ipilimumab +vaccino (approvato dall FDA) ha prolungato di 10 mesi la sopravvivenza di pazienti con melanoma metastatico, ma ha causato reazioni autoimmuni!! - Anticorpi agonisti di molecole stimolatorie, come 4-IBB, CD40, CD28, OX40

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