TROMBOSI VENOSE E TROMBOSI ARTERIOSE quali correlazioni

Transcript

1 TROMBOSI VENOSE E TROMBOSI ARTERIOSE quali correlazioni Anna Maria Cerbone Centro Riferimento Regionale Emocoagulopatie Dipartimento Medicina Clinica e Sperimentale Università Federico II Napoli

2 Nature 2008 TROMBOSI ARTERIOSA TROMBOSI VENOSA Parete vasale trombo Rottura placca Flusso sanguigno Frammento di trombo Cell muscol lisce Tissue factor Alterazione parete vasale Globuli rossi Stasi, ipercoagulabilità, danno endoteliale - Rottura placca - Esposizione core lipidico - Attivazione piastrinica

3 N Engl J Med 2003 CONCLUSIONS The prevalence of carotid plaques was higher in patients with unexplained thrombotic events (47.1%) than in those with secondary ones (27.4%).

4 Eur H J 2005 EP idiopatica - Gli eventi CV (IMA, stroke) sono più frequenti nei pz con EP idiopatica che nei pz con EP associata a fattori di rischio transitori.

5 Atherosclerosis 2005 Premessa: le calcificazioni coronariche sono un marker della presenza e dell estensione della cardiopatia ischemica e sono associate all aterosclerosi sistemica 385 pz con TEV Calcificazioni coronariche alla TC più frequenti nei pz con pregresso TEV (51% vs 28%) Diabete e ipertensione associati a TEV L associazione suggerisce che la cardiopatia ischemica e il TEV hanno comuni fattori di rischio e il loro controllo riduce il rischio di TEV e cardiopatia ischemica

6 JTH % 1919 pz 12% Incidenza aterosclerosi sintomatica in pz con TEV idiopatico e secondario

7 Blood 2009 EP idiopatica Eventi arteriosi in pz con EP Eventi arteriosi in pz con EP idiopatica e secondaria

8 J Thromb Haemost studies were identified that reported incidence of arterial cardiovascular events over the long term after VTE patients, median follow up of 38 months 5 were RCT, 12 were cohort studies An incresed risk for arterial cardiovascular events was found in patients with unprovoked VTE as compared with either patients with provoked VTE or controls In this meta-analysis patients with unprovoked VTE were found to have a 1.5 fold risk of arterial cardiovascular events as compared with control group

9 J Thromb Haemost 2007 Generation of the hypothesis Prandoni, N Engl J Med 2003 Schulman, J Thr Haem 2006 Nature of the association Fattori di rischio comuni? Meccanismi patogenetici comuni? Sindrome APA Iperomocisteinemia Neoplasie e chemioterapie Infezioni HIV

10 RISK FACTOR FOR VENOUS AND ARTERIAL THROMBOSIS Martinelli I, Blood Transf 2011; Ha C, Am J Gastr 2009 NEOPLASIE Release/espressione Tissue Factor Ipercoagulabilità risposta infiammatoria Epatotossicità ( proteine anticoagulanti) SINDROME APA Attivazione piastrinica Attivazione endotelio (espressione molecole adesive o TF) Attivazione coagulazione (TF, thr) Inibizione anticoagulanti (plasminogeno, tpa, prot C, prot S) MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI Aumentato rischio TEV Rischio eventi arteriosi, associati ad alta morbidità e mortalità, non definito Tali pz hanno alto rischio di ischemia mesenterica acuta

11 Cardiovascular risk factors (obesity, hypertension, diabetes, smoking,hypercholesterolemia) are associated with TEV Circulation 2008

12 Circulation 2010

13 FATTORI DI RISCHIO Età avanzata, obesità, ipertensione, diabete, iperlipidemia Prandoni, Nengl J Med 2003 Becattini, Eur H J 2005 Sorensen, Lancet 2007 Bova, Thromb Haemost 2006 Eur J Int Med 2008 TROMBOSI VENOSA TROMBOSI ARTERIOSA Van derhagen, J Thromb Haemost 2006 Reich, J Thromb Haemost 2006

14 TROMBOSI ARTERIOSA E VENOSA fattori rischio comuni SINDROME METABOLICA

15 Thromb Res 2008 Trombosi arteriosa Incremento rischio eventi trombotici Trombosi venosa

16 Thromb Res 2011

17 TROMBOSI ARTERIOSA Parete vasale TROMBOSI VENOSA Flusso sanguigno Frammento di trombo trombo Cell muscol lisce Rottura placca Tissue factor Alterazione parete vasale Globuli rossi - Stasi, ipercoagulabilità, danno endoteliale Attivazione piastrinica - Rottura placca - Esposizione core lipidico - Attivazione piastrinica e della coagulazione, con formazione di trombina

18 Br J Haematol 2009 ASA vs placebo a- APTC 1994 ( chir generale e ortopedica, medicina ad alto rischio) rischio TEV del 26% (24.8 vs 33.6%9 rischio EP del 63% (1 vs 2.7%) trasfusioni (0.4 vs 0.7%), ematomi cutanei, reinterventi Trials inclusi NON sono blindati! Dubbie metodologie per diagnosi TEV (I125 < venografia!) ASA vs altre terapie NON esistono ampi trials randomizzati o metaanalisi b PEP trial (Lancet 2000) chirurgia anca/ginocchio - TVP del 28% e EP del 39% - bleeding postoperatorio, ematemesi e melena (2.7 vs 1.8%) CONCLUSIONI rischio vs placebo in pz ad alto rischio

19 ANTICOAGULANTI Turpie AGG, Esmon C, Thromb Haemost 2011 TAO X Thr

20 N Engl J Med soggetti apparentemente sani - LDL-Col < 130 mg/dl - Rosuvastatina 20 mg/di vs placebo - Followup medio di 1.9 anni Rosuvastatina riduce incidenza di TEV Rischio TEV non associato a livelli lipidi Le statine riducono sintesi TF, livelli trombina, attivazione del fattore V e VII

21 TAO long term dopo TEV? Farmaci antitrombinici? ASA dopo TAO per prevenire recidive TEV? Screening strumentale per aterosclerosi dopo TEV

22 E l arteriosclerosi un fattore di rischio per TEV o i pazienti con TEV hanno un aumentato rischio di complicanze arteriosclerotiche?... Il management della trombosi dovrebbe considerare il Total thrombotic risk (arterioso e venoso) del singolo paziente, specie nel controllo di TUTTI i fattori di rischio cardiovascolare e nella scelta più appropriata dei farmaci antitrombotici

23

24

25

26 VIA Attivazione cellule endoteliali Attivazione Piastrine Attivazione cascata Coagulativa Inibizione anticoagulanti MECCANISMI Espressione molecole adesione/ tissue factor Sintesi TxA2 produzione TF, attivazione Thr inibizione plasminogeno inibizione tpa inibizione proteina C, S

27 Feinbloom D, ATVB 2005

28 Previtali E, Blood Transfus 2011

29

30 J Thromb Haemost Studio osservazionale - Followup circa 11 anni dopo TEV - Valutazione arteriosclerosi subclinica (spessore intimale), ABI e ECG - TEV e arteriosclerosi non risultano associate ( interventi farmacologici? ASA, TAO, statine!)

31 Associazione tra aterosclerosi, trombosi arteriosa e trombosi venosa (b)

32 CONCLUSIONI Esiste un link tra aterosclerosi (A.S.) e TEV A.S. ipercoagulabilità, Plt, Coagulaz T.V. o fattori di rischio comuni? L ipercoagulabilità rappresenta il link tra trombosi arteriosa e venosa Alcuni fattori di rischio per aterotrombosi (età, obesità, sindrome metabolica) possono avere un ruolo nel TEV, mentre per altri (fumo, ipertensione e iperlipidemia) l associazione è meno evidente Sono richiesti ulteriori studi per stabilire il beneficio degli antiaggreganti e delle statine nella prevenzione del TEV

33 Haematologica pz con TEV PCR e storia familiare IMA < 60 anni: associati ad aumentato rischio TEV NON associazione con iperlipidemia, iperglicemia, fumo,ipertensione Associazione positiva con obesità

34 Blood Transf 2011 Fattori di rischio TEV Fattori di rischio eventi cv

35 Card. Res Pract, 2011 Neoplasie predispongono a ipercoagulabilità e trombosi - Alterato bilancio tra coagulazione e fibrinolisi - Sono comuni trombosi arteriose e venose

36 Ruolo delle proteine anticoagulanti Turpie AGG, Esmon C, Thromb Haemost 2011

37 CONCLUSIONI Fattori di rischio età, obesità, diabete: AS + TEV fumo, ipertensione, iperlipidemia: dubbio x TEV Franchini M, Mannucci PM,2008

38 ANTIAGGREGANTI Acido acetilsalicilico e tienopiridine Profilassi e terapia della trombosi arteriosa Limiti: - incompleta inibizione dell aggregazione piastrinica e persistente sintesi di trombossano A2 in corso di terapia con ASA - ritardo inizio e termine attività delle tienopiridine Ruolo delle piastrine nella patogenesi della trombosi venosa Efficacia nella profilassi del TEV?

39 Rosuvastatina riduce del 48% incidenza di stroke nei soggetti con bassi livelli di LDL-Col che sono a rischio a causa di elevati livelli di PCR

40 ANTICOAGULANTI Turpie AGG, Esmon C, Thromb Haemost 2011 TAO X Attività antinfiammatoria!! Thr

41 Thromb Haemost 2011

42 Associazione tra aterosclerosi, trombosi arteriosa e trombosi venosa Martinelli 2011; Lowe GDO 2008 Fattori di rischio cardiovascolare (genetici e ambientali) Fattori rischio arteriosclerosi (fumo, colesterolo, diabete, BMI) ATEROSCLEROSI Fattori rischio trombotici (obesità.diabete, immobilità, estrogeni, infezioni,fumo) Rottura placca TROMBOSI ARTERIOSA IMA/stroke Arteriopatia periferica TROMBOSI VENOSA Embolia paradossa ; shunt intracardiaco

43 Eur J Int Med 2008 FATTORI DI RISCHIO Età avanzata, obesità, ipertensione, diabete, iperlipidemia Prandoni, Nengl J Med 2003 Becattini, Eur H J 2005 Sorensen, Lancet 2007 Bova, Thromb Haemost 2006 TROMBOSI VENOSA TROMBOSI ARTERIOSA Van derhagen, J Thromb Haemost 2006 Reich, J Thromb Haemost 2006

44 Franchini M, Mannucci PM, 2008

45 PREVEND Study Group, Jama 2009 Microalbuminuria è un marker di rischio per trombosi arteriosa, marker di disfunzione endoteliale, associato ad alterazioni dei fattori della coagulazione 8574 pz, 129 con TEV, followup 8 anni Il RR di TEV associato alla microalbuminuria è comparabile a quello già riportato per IMA e stroke nei pz con microalbuminuria Microalbuminuria è un fattore di rischio indipendente per TEV

46 ANTIAGGREGANTI Acido acetilsalicilico e tienopiridine Profilassi e terapia della trombosi arteriosa Ruolo delle piastrine nella patogenesi della trombosi venosa Efficacia nella profilassi del TEV?

47 Competing risk of atherosclerotic risk factors for arterial and venous thrombosis in a general population: the tromso study. Brækkan SK, et al, ATVB OBJECTIVE: To investigate and compare the impact of traditional atherosclerotic risk factors for the risk of arterial and venous thrombosis, taking into account competing risks. METHODS AND RESULTS: In , 26,185 subjects were screened in the Tromsø study. Information on traditional atherosclerotic risk factors was obtained by physical examination, blood samples, and questionnaires. Subjects were followed to the first incident event of myocardial infarction (MI) or venous thromboembolism (VTE), or December 31, During a median of 10.8 years of follow-up, there were 1279 cases of incident MI and 341 VTE events. Advancing age and high body mass index were both associated with MI and VTE. Hazard ratio per decade of age was 2.34 (95% CI: ) for MI and 1.87 ( ) for VTE, and 3 kg/m(2) increase in body mass index was associated with 1.16 ( ) and 1.20 ( ) increased risk of MI and VTE, respectively. Blood pressure, high levels of triglycerides and total cholesterol, low HDL cholesterol, self-reported diabetes, and smoking were all associated with increased risk of MI but not associated with VTE. CONCLUSIONS: Our findings imply that traditional atherosclerotic risk factors, such as smoking, hypertension, dyslipidemia, and diabetes mellitus are not shared by arterial and venous thrombosis

48 TROMBOSI ARTERIOSA E VENOSA fattori rischio comuni ETA IMMOBILITA - Ridotto esercizio fisico - Immobilità - Infiammazione e coagulazione - fibrinolisi - attivazione piastrinica - elasticità arterie RUMLEY, 2006 INFEZIONI - Ipercoagulabilità - Immobilità SMEETH, 2006 TROMBOFILIA - attivazione infiammazione e coagulazione sistemica PRANDONI, OC e HRT rischio trombosi arteriosa e venosa LOWE 2007 ESTROGENI TRAUMA/CHIRURGIA - Immobilità - Ipercoagulabilità - Sospensione antiaggreganti/anticoagulanti - Resistenza proteina C - Polimorfismi V e PTRH Lowe,2006

49 TROMBOSI ARTERIOSA E VENOSA fattori rischio comuni ETA IMMOBILITA - Ridotto esercizio fisico - Immobilità - Infiammazione e coagulazione - fibrinolisi - attivazione piastrinica - elasticità arterie RUMLEY, 2006 INFEZIONI - Ipercoagulabilità - Immobilità SMEETH, 2006 TROMBOFILIA - Resistenza proteina C - Polimorfismi V e PTRH Lowe, attivazione infiammazione e coagulazione sistemica PRANDONI, OC e HRT rischio trombosi arteriosa e venosa LOWE 2007 ESTROGENI TRAUMA/CHIRURGIA - Immobilità - Ipercoagulabilità - Sospensione antiaggreganti/anticoagulanti SINDROME METABOLICA