I beta bloccanti nei pazienti con scompenso cardiaco e disfunzione sistolica. del ventricolo sinistro

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1 I beta bloccanti nei pazienti con scompenso cardiaco e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro Le evidenze degli studi clinici Caratteristiche dei pazienti arruolati nei trial clinici Frazione d eiezione < 40% Classe NYHA II-IV Dosaggio ottimale ACE-I/sartani (e antialdosteronici, se indicati) Stabilità clinica (stabilità sintomi, non cambi di dosaggio di diuretici od altri farmaci per lo scompenso)* *E possibile iniziare la terapia con cautela nel paziente ospedalizzato per comparsa/riacutizzazione di scompenso se non è in terapia con inotropi endovena e se può essere osservato per almeno 24 ore dall inizio del trattamento beta-bloccante I beta-bloccanti agiscono principalmente inibendo gli effetti del sistema nervoso simpatico negativi per i pazienti con scompenso cardiaco e questa azione favorevole è molto più importate del loro effetto inotropo negativo. Infatti, se lo stimolo adrenergico inizialmente sostiene il cuore scompensato, nel lungo periodo il sistema nervoso simpatico produce effetti deleteri, che possono essere antagonizzati dai betabloccanti I beta-bloccanti sono stati valutati in più di pazienti con scompenso cardiaco in più di venti studi randomizzati e controllati. I dati globali indicano che il trattamento nel lungo termine con questi farmaci può ridurre i sintomi dello scompenso, migliorare il senso generale di benessere e lo stato clinico dei pazienti. Oltre a ciò i beta-bloccanti possono ridurre le ospedalizzazioni e il rischio di morte. Valutando i risultati di tutti gli studi la mortalità CV si riduce del 29% (IC 95% da -14% a -42%), la mortalità da insufficienza di pompa del 36% (IC 95% da -9% a -55%), la mortalità totale del 23% (IC 95% da -8% a -35%). I benefici dei beta-bloccanti sono presenti in soggetti con o senza malattia coronarica, con o senza diabete mellito, in uomini, donne, bianchi e neri. Le indicazioni delle linee guida I beta-bloccanti dovrebbero essere prescritti in tutti i pazienti con scompenso cardiaco stabile con ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra, a meno di controindicazioni o intolleranza a questi farmaci. Il trattamento con beta-bloccante dovrebbe essere iniziato appena possibile, una volta diagnosticato lo scompenso cardiaco con disfunzione sistolica ventricolare sinistra, questo anche in soggetti divenuti asintomatici grazie ad altre terapie. Il trattamento è quindi indicato anche in assenza di benefici sintomatici poiché è principalmente mirato a ridurre il rischio di progressione della malattia, di ricovero e di morte. Anche se è opportuno che i pazienti siano in terapia con dose piena di ACE-inibitori (o, in alternativa, di Sartani), il mancato raggiungimento della dose target di questi farmaci non è un motivo per non iniziare la terapia beta-bloccante. Il vantaggio dei beta-bloccanti è infatti dimostrato anche con dosi non ottimali di ACE-inibitori. Inoltre il beneficio derivato dall aggiungere un beta-bloccante è maggiore rispetto a quello ottenibile con il solo incremento di dose dell ACE-inibitore. Controindicazioni

2 Asma* Blocco atrio ventricolare di II e III, sindrome del seno malato (in assenza di pace-macker) Bradicardia sinusale < 50 battiti/min. *La BPCO non è una controindicazione La presenza di asma (ma non di BPCO) rappresenta una controindicazione, anche se non necessariamente assoluta (asma lieve, ben controllata con terapia). Il rilievo di blocco atrio-ventricolare o di bradicardia in presenza di indicazione all uso di beta-bloccanti indicano la necessità di consulenza specialistica per approfondimento diagnostico e/o terapia con pace-maker. In pazienti con ritenzione di liquidi, recente o, a maggior ragione, in corso, i beta bloccanti devono essere prescritti solo dopo che i diuretici hanno risolto (completamente o quasi) la congestione. Anche l eventuale disidratazione deve essere risolta prima di iniziare la terapia beta-bloccante. Come utilizzare i beta-bloccanti Inizio terapia Bisoprololo Carvedilolo Nebivololo 1,25 mg una volta al dì 6,25 mg due volte al dì 1,25 mg una volta al dì Proponendo la terapia al paziente è sempre necessario chiarire alcuni aspetti fondamentali e concordare gli obiettivi terapeutici. Il paziente e, possibilmente, i familiari/care giver, devono aver chiaro che - questi farmaci servono in primo luogo a migliorare la prognosi e che un miglioramento dei sintomi può essere tardivo (anche dopo 2-3 mesi) o non manifestarsi affatto - gli aumenti di dosaggio sono la norma: si inizia con dosi molto basse per minimizzare il rischio di effetti indesiderati, ma si cerca di raggiungere la dose che fornisce la massima garanzia di efficacia - per questo motivo è necessario programmare inizialmente controlli ogni 2-4 settimane; la frequenza dei controlli sarà poi molto minore una volta raggiunta la dose target - possono presentarsi effetti indesiderati, solitamente di lieve entità e comunque risolvibili modificando la terapia, sia per quanto riguarda gli altri farmaci cardiovascolari, sia per quanto riguarda gli stessi betabloccanti - il medico è a disposizione per risolvere qualsiasi problema; si devono fornire istruzioni chiare sui possibili effetti indesiderati e sul da farsi nel caso compaiano -il beta-bloccante non deve mai essere interrotto bruscamente e la sospensione deve in ogni caso essere concordata con il medico E inoltre opportuno esplicitare la dose di farmaco che si desidera raggiungere. Come sempre la scelta dei termini con i quali spiegare i punti sopra elencati sarà adatta alle esigenze e alle capacità del paziente e dei familiari/care-giver. E anche possibile consegnare materiale scritto; un esempio è riportato in appendice ed è disponibile nella pagina dell area CV SIMg nella sezione hand outs Aumento dosaggio Programmare le visite ogni 2-4 settimane (in casi particolari può essere necessario un intervallo temporale anche maggiore per incrementare la dose)

3 Non aumentare la dose se sono comparsi segni o sintomi di peggioramento dello scompenso, ipotensione sintomatica o bradicardia (< 50 battiti/min.) In assenza dei problemi sopra riportati, raddoppiare la dose ad ogni visita, fino a raggiungere l obiettivo (bisoprololo 10 mg/ una volta al dì, carvedilolo mg due volte al dì, nebivololo 10 mg una volta al dì) o la massima dose tollerata E opportuno fissare volta per volta l appuntamento successivo, eventualmente coinvolgendo il personale di studio nel caso si ritenga opportuno un richiamo attivo o un preavviso al paziente (sia per visite ambulatoriali che per visite domiciliari) Il trattamento con beta-bloccanti deve essere iniziata con dosi molto basse, seguite da incrementi graduali se la dose precedente è ben tollerata. I pazienti devono essere monitorati (ed auto monitorarsi) per rilevare precocemente cambiamenti nei segni vitali e sintomi. In particolare, per rilevare una possibile ritenzione idrica, i pazienti dovrebbero pesarsi giornalmente; ogni significativo cambiamento di peso o cambiamenti nei sintomi devono essere comunicati tempestivamente al medico*. Per questo motivo è opportuno che il cambiamento di dose non avvenga, di regola, il venerdì, per consentire al paziente di contattare il medico in caso di inconvenienti nei primi giorni dopo l incremento della dose stessa. Ogni incremento di dose deve essere rimandato fino alla totale scomparsa di eventuali effetti collaterali. In caso l effetto indesiderato sia rilevante, tornare alla dose precedentemente tollerata; è possibile riprovare ad incrementare la dose dopo alcune settimane di stabilità clinica. Utilizzando tutti questi accorgimenti circa l 85% dei pazienti arruolati negli studi clinici hanno raggiunto e tollerato la massima dose raccomandata dalle linee guida. Una volte raggiunta la dose target ( o la massima dose tollerata) i pazienti sono solitamente in grado di continuare senza problemi la terapia beta-bloccante. *In casi particolari i pazienti possono essere istruiti ad aumentare autonomamente la dose di diuretici in caso di ritenzione idrica: es. si può stabilire di raddoppiare il diuretico in caso di comparsa di edemi o aumento ponderale di 500/1000 gr in poco tempo, avvisando nel frattempo il medico. Possibili problemi e loro gestione Ipotensione sintomatica: spesso migliora spontaneamente col tempo; ridurre eventuali altri ipotensivi, ad eccezione di ACE-I / Sartani*, distanziare il beta-bloccante di almeno 2 ore dal diuretico e dall ACE-I / Sartano e, se non presente ritenzione di liquidi, ridurre la dose di diuretico Peggioramento dello scompenso: aumentare la dose di diuretico (spesso necessario solo temporaneamente), continuare il beta-bloccante, se possibile (eventualmente ridurne la dose) Eccessiva bradicardia: escludere il blocco atrio ventricolare (ECG ed eventualmente Holter), eliminare digitalici, se presenti, ridurre la dose di beta-bloccante *L ipotensione asintomatica non richiede modifiche di dosaggio I beta bloccanti possono provocare ipotensione, usualmente asintomatica; nel caso compaiano disturbi, questi solitamente scompaiono spontaneamente in pochi giorni e solo raramente è necessario ridurre la dose o sospendere il farmaco. Il rischio d ipotensione può essere ridotto somministrando beta-bloccanti e ACE-inibitori /Sartani in momenti diversi della giornata. Ovviamente, se si utilizzano altri farmaci antiipertensivi si dovrà ridurre il dosaggio o sospendere la terapia. I sintomi possono anche essere eliminati o limitati riducendo la dose di diuretico, quando clinicamente possibile. Il trattamento con beta-bloccanti può essere accompagnato da un senso di debolezza e/o affaticamento generale. In molti casi tutto ciò si risolve spontaneamente nel giro di alcune settimane, ma in alcuni casi l intensità e/o il perdurare di questi sintomi può richiedere la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Oltre a ridurre il beta bloccante è possibile provare prima, se le condizioni cliniche lo permettono, a ridurre il diuretico; è possibile comunque provare successivamente, ottenuta la scomparsa dei sintomi, ad incrementare nuovamente il dosaggio di beta-bloccante.

4 La riduzione della frequenza cardiaca è generalmente asintomatica e non richiede trattamento, ma nel caso sia responsabile di senso di capogiro, testa leggera ecc. è opportuno ridurre la dose. In caso di dubbio o di frequenza cardiaca inferiore a 50 battiti/min. è opportuna la consulenza cardiologica. Naturalmente è sempre necessario considerare la possibile interazione con altri farmaci; nel caso vi sia contemporanea terapia con digitale e/o con calcio antagonisti che possono ridurre la frequenza cardiaca si deve considerare la possibilità di sospendere questi farmaci, sempre che le condizioni cliniche lo consentano. E anche possibile la comparsa di un blocco atrio-ventricolare di 2 o 3 grado; nel caso si sospetti questa evenienza è sempre necessario un ECG e, se confermato, una visita cardiologica. Anche per il blocco AV vanno considerate le possibili interferenze farmacologiche (vedi sopra) Generalmente, una volta raggiunta la dose target (o la dose massima tollerata), i pazienti proseguono la terapia beta bloccante a lungo termine senza particolari problemi. In casi particolari, però, si può registrare un peggioramento dello scompenso cardiaco, anche a distanza di mesi dal raggiungimento della dose stabile di beta bloccanti. In questi casi è in primo luogo necessario verificare, come sempre, se sussistono cause specifiche cardiache o extracardiache, indipendenti quindi dall uso dei beta-bloccanti. In caso di ritenzione di liquidi il primo provvedimento è l incremento dei diuretici. Nel caso, però, vi siano segni d ipoperfusione può essere prudente ridurre o sospendere (almeno temporaneamente) il beta-bloccante. Per il medico di medicina generale, in verità, il problema non si pone in modo diretto, perché un simile deterioramento comporta la consulenza specialistica e/o il ricovero. Oltre agli effetti collaterali sopra riportati possono comparire anche altri disturbi: sensazione di freddo o formicolio alle estremità, cefalea, nausea, vomito, diarrea, stipsi, crampi muscolari, disturbi del sonno, ecc. (vedi schede tecniche ministeriali). E opportuno che i pazienti vengano informati della possibilità che compaiano anche altri problemi oltre a ipotensione, bradicardia, astenia e peggioramento dello scompenso. L informazione dovrà essere personalizzata, ma generalmente può essere sufficiente avvisare che possono insorgere, sia pur raramente, disturbi di altra natura, non pericolosi, che scompaiono solitamente da soli dopo poco tempo; per questo motivo è opportuno non ridurre/sospendere la terapia, ma, se eccessivamente fastidiosi è bene consultarsi con il medico. Si ricorda che I beta-bloccanti indicati nello scompenso cardiaco possono differire tra loro per frequenza e gravità di effetti collaterali, per cui, al momento della scelta, è opportuno consultare sempre la scheda tecnica dei singoli farmaci. ACE-Inibitori e Sartani nei pazienti con scompenso cardiaco e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro Le evidenze degli studi clinici Caratteristiche dei pazienti arruolati nei trial clinici Frazione d eiezione < 40% Sintomi moderati o severi Con e senza coronaropatia Senza importante danno renale o ipotensione

5 L inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone può avere luogo a più livelli: enzima che converte l angiotensina I a angiotensina II (ACE-I), recettore dell angiotensina (Sartani), recettore per l aldosterone (ACE-I, Sartani e antagonisti dell aldosterone). Gli ACE-I sono la classe più studiata nello scompenso. Durante la terapia cronica con ACE-I il sistema renina angiotensina si libera parzialmente dall inibizione, con normalizzazione dei livelli di angiotensina, in parte a casusa dell attivazione di vie locali di produzione di angiotensina. Questo lascia possibilità di associazioni con Sartani o con antagonisti dell aldosterone. Non è chiaro se l effetto degli ACE-I dipenda solo dall interferenza con il sistema renina-angiotensina o sia almeno in parte dovuto all aumento dell attività delle kinine e al conseguente effetto sulle prostaglandine. Gli ACE-i sono stati valutati in oltre pazienti (tutti con frazione di eiezione < 40%) in più di 30 studi randomizzati vs placebo. Questi studi nel loro complesso indicano che gli ACE-i possono ridurre i sintomi, migliorare lo stato clinico ed il benessere soggettivo, ridurre mortalità ed ospedalizzazioni, questo in pazienti con sintomi moderati o severi con o senza coronaropatia. La maggior esperienza con gli ACEinibitori e la mancanza di prove di superiorità dei Sartani giustificano l utilizzo degli ACE-i come prima scelta rispetto ai Sartani. Le indicazioni delle linee guida Gli ACE-inibitori dovrebbero essere prescritti in tutti i pazienti con scompenso cardiaco con ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra, a meno di controindicazioni o intolleranza a questi farmaci. In caso d intolleranza utilizzare i sartani. L uso contemporaneo di ACE-Inibitori e sartani è indicato in caso di persistenza di sintomi in pazienti con terapia massimale ACE-I e beta bloccanti (e diuretici), in assenza di contemporaneo uso di anti-aldosteronici Il trattamento con ACE-Inibitori dovrebbe essere iniziato appena possibile, una volta diagnosticato lo scompenso cardiaco con disfunzione sistolica ventricolare sinistra, questo anche in soggetti divenuti asintomatici grazie ad altre terapie. Il trattamento è quindi indicato anche in assenza di benefici sintomatici poiché è principalmente mirato a ridurre il rischio di progressione della malattia, di ricovero e di morte. Controindicazioni Assolute Pregresso angioedema* Gravidanza Stenosi renale bilaterale Relative Potassiemia > 5,5 mmol/l Creatininemia > 3 mg/dl Grave stenosi aortica *non per sartani Occorre grande cautela in presenza di PA molto bassa (PAS < 80 mmhg) e/o importante danno renale (Creatininemia > 3 mg/dl), livelli elevati (> 5,5 mmol/l) di K; in questi casi è opportuna la consulenza specialistica ed, eventualmente, l inizio della terapia in ambiente protetto. Gli ACE-I dovrebbero essere prescritti con diuretici in soggetti con ritenzione di liquidi in atto o recente. D altra parte, però, l eccesiva deplezione di liquidi può ridurre l efficacia del farmaco ed aumentare il rischio di effetti indesiderati. Si dovrà quindi di impiegare il dosaggio minimo di diuretici che mantenga il paziente libero da congestione Come utilizzare ACE-I e Sartani Inizio terapia

6 Captopril 6,25 mg tre volte al dì Delapril 7,5 mg due volte al dì Enalapril 2,5 mg due volte al dì Fosinopril 10 mg una volta al dì Lisinopril 2,5 mg una volta al dì Quinapril 5 mg una volta al dì Ramipril 2,5 mg una volta al dì Trandolapril 0,5 mg una volt al dì Candesartan Valsartan 4 mg una volta al dì 40 mg due volte al dì Proponendo la terapia al paziente è sempre necessario chiarire alcuni aspetti fondamentali e concordare gli obiettivi terapeutici. Il paziente e, possibilmente, i familiari/care giver, devono aver chiaro che - questi farmaci servono in primo luogo a migliorare la prognosi e che un miglioramento dei sintomi può essere tardivo (anche dopo 2-3 mesi) o non manifestarsi affatto - gli aumenti di dosaggio sono la norma: si inizia con dosi molto basse per minimizzare il rischio di effetti indesiderati, ma si cerca di raggiungere la dose che fornisce la massima garanzia di efficacia - per questo motivo è necessario programmare inizialmente controlli ogni 2-4 settimane; la frequenza dei controlli sarà poi molto minore una volta raggiunta la dose target - possono presentarsi effetti indesiderati, solitamente di lieve entità e comunque risolvibili modificando la terapia, sia per quanto riguarda gli altri farmaci cardiovascolari, sia per quanto riguarda gli stessi betabloccanti - il medico è a disposizione per risolvere qualsiasi problema; si devono fornire istruzioni chiare sui possibili effetti indesiderati e sul da farsi nel caso compaiano -questi farmaci non devono essere sospesi bruscamente e comunque mai senza aver consultato il medico E inoltre opportuno esplicitare la dose di farmaco che si desidera raggiungere. Come sempre la scelta dei termini con i quali spiegare i punti sopra elencati sarà adatta alle esigenze e alle capacità del paziente e dei familiari/care-giver. E anche possibile consegnare materiale scritto; un esempio è riportato nella pagina dell area CV SIMg nella sezione hand outs Aumento dosaggio Programmare le visite ogni 2-4 settimane (in casi particolari può essere necessario un intervallo temporale anche maggiore per incrementare la dose) Controllare creatininemia e potassiemia prima di iniziare la terapia e dopo 1-2 settimane dall inizio e poi periodicamente Particolare attenzione nei soggetti molto anziani o con patologia aterosclerotica avanzata, in cui la presenza di stenosi renale è più frequente Obiettivo terapeutico se il farmaco è ben tollerato Captopril mg tre volte al dì Delapril 30 mg due volte al dì Enalapril mg due volte al dì Fosinopril 40 mg una volta al dì Lisinopril mg una volta al dì Quinapril 20 mg due volte al dì Ramipril 5 mg due volte al dì Trandolapril 4 mg una volt al dì

7 Candesartan 32 mg una volta al dì Valsartan 160 mg due volte al dì E opportuno fissare volta per volta l appuntamento successivo, eventualmente coinvolgendo il personale di studio nel caso si ritenga opportuno un richiamo attivo o un preavviso al paziente (sia per visite ambulatoriali che per visite domiciliari). Si deve programmare anche un controllo della creatininemia e della potassiemia prima dell inizio della terapia e dopo 1-2 settimane e poi periodicamente. La periodicità non è chiaramente determinata, ma la presenza di valori elevati di K, bassi di Na, d ipotensione, d insufficienza renale richiedono un atteggiamento prudente e controlli dopo ogni aumento di dosaggio. Raggiunto il dosaggio target, controllare gli esami dopo 1,3 e 6 mesi, poi, in condizioni di stabilità, almeno ogni sei mesi. E opportuno ricordare che il solo livello di creatininemia non permette di valutare adeguatamente la funzionalità renale, soprattutto nei soggetti anziani. E quindi sempre necessario stimare il filtrato glomerulare utilizzando le apposite formule di calcolo (Cockroft-Gault; MDRD) disponibili in molti software di studio e, comunque, reperibili in internet. Il trattamento con ACE-I/Sartani i deve essere iniziata con dosi molto basse, seguite da incrementi graduali se la dose precedente è ben tollerata e se non si verificano aumenti eccessivi della creatininemia e della potassiemia. In alcuni casi il paziente è in terapia con questi farmaci (es. per ipertensione arteriosa) prima della diagnosi di scompenso; non è necessario di regola ripartire da dosaggi inferiori a quelli già assunti, a meno di comparsa d ipotensione, insufficienza renale o livelli elevati di potassio serico a seguito del deterioramento della situazione clinica (es. infarto miocardico). I pazienti devono inoltre essere avvertiti dei più frequenti effetti indesiderati e di come affrontarli (vedi paragrafo successivo). Per questo motivo è opportuno che il cambiamento di dose non avvenga, di regola, il venerdì, per consentire al paziente di contattare il medico in caso di inconvenienti nei primi giorni dopo l incremento della dose stessa. Particolare attenzione meritano i pazienti anziani fragili e/o con grave patologia aterosclerotica in quanto maggiormente soggetti agli effetti indesiderati e a maggior rischio di essere affetti da stenosi renale. Ogni incremento di dose deve essere rimandato fino alla totale scomparsa di eventuali effetti collaterali. In caso l effetto indesiderato sia rilevante, tornare alla dose precedentemente tollerata; è possibile riprovare ad incrementare la dose dopo alcune settimane di stabilità clinica. Una volte raggiunta la dose target ( o la massima dose tollerata) i pazienti sono solitamente in grado di continuare senza problemi la terapia. Una corretta strategia nell uso degli ACE-I permette all 85-90% dei pazienti di tollerare la terapia a breve e lungo termine. Possibili problemi e loro gestione Ipotensione sintomatica*: spesso migliora spontaneamente continuando la terapia; ridurre/sospendere eventuali altri ipotensivi,, distanziare il beta-bloccante di almeno 2 ore dal diuretico e dall ACE-I / Sartano e, se non presente ritenzione di liquidi, ridurre la dose di diuretico Peggioramento della funzione renale: aumenti di creatininemia del 20-25% rispetto al basale non richiedono usualmente interventi i possono essere reversibili spontaneamente; aumenti maggiori (fino a 50% e/o creatininemia fino a 3 mg/dl) sono accettabili e richiedono ottimizzazione della terapia diuretica (e sospensione di FANS se utilizzati), livelli di creatininemia maggiori richiedo monitoraggio intensivo e sospensione della terapia se > 3,5 mg/dl Iperpotassiemia: sospendere eventuali farmaci risparmiatori di postassio/supplementi di K; stretto monitoraggio se K > 5,5 mmol/l; sospendere gli ACE-i/Sartani se > 6 mmol/l *L ipotensione asintomatica non richiede modifiche di dosaggio I più comuni effetti indesiderati con ACE-I/Sartani sono l ipotensione e il senso di capogiro. La riduzione della pressione arteriosa è assolutamente normale e preoccupa solo se causa sintomi rilevanti: ipotensione posturale, sincope, peggioramento della funzionalità renale. I sintomi ipotensivi si manifestano più frequentemente nei primi giorni dall inizio della terapia o dall aumento di dosaggio e l ipovolemia, l iponatriemia, e il danno renale sono fattori di rischio che richiedono particolare attenzione. I sintomi ipotensivi comparsi dopo la prima dose possono non ripresentarsi con le successive somministrazioni, ma è

8 comunque opportuno correggere, se non già fatto in precedenza, i fattori favorenti l ipotensione stessa. E inoltre necessario ridurre la dose (o sospendere) eventuali altri farmaci anti-ipertensivi, con l eccezione dei beta bloccanti, distanziare l assunzione di ACE-I/sartani da quella dei beta-bloccanti e/o dei diuretici; ridurre la dose di questi ultimi, se clinicamente possibile. Con questi provvedimenti la gran parte dei pazienti che hanno manifestato inizialmente ipotensione sintomatica sono poi in grado di proseguire la terapia. Un'altra conseguenza relativamente frequente dell uso di ACE-I/Sartani è l aumento della creatininemia. In situazioni caratterizzate da ridotta perfusione renale (come lo scompenso), la filtrazione glomerulare è strettamente dipendente dalla vasocostrizione dell arteriola efferente che, a sua volta, è regolata dall angiotensina. ACE-I/Sartani, inibendo l angiotensina, possono condizionare una riduzione della filtrazione glomerulare, un fenomeno più marcato in presenza d iponatriemia e di grave scompenso. Un aumento significativo della creatininemia (> 0,3 mg/dl) si osserva tra il 15% e il 30% dei soggetti con grave scompenso, ma solo nel 5-15% di quelli con sintomi lievi-moderati. Il rischio è aumentato dall uso contemporaneo di FANS e dalla presenza di stenosi renale bilaterale; se clinicamente possibile, una riduzione del diuretico può migliorare la funzione renale. Un aumento limitato della creatininemia (20-25% rispetto al basale) non richiede necessariamente un cambiamento della terapia e può essere spontaneamente reversibile. Un aumento del 50% rispetto al basale e/o incrementi fino a 3 mg/dl di creatininemia sono tollerabili, un controllo intensivo è necessario per livelli fino a 3,5 mg/dl, ma ulteriori aumenti impongono la sospensione del farmaco/consulenza immediata. L uso di ACE-I/Sartani può causare iperpotassiemia, a volte così severa da causare disturbi cardiaci. Il fenomeno è più frequente in presenza di insufficienza renale e di diuretici risparmiatori di potassio/supplementi di potassio. Il primo provvedimento, ovviamente, è sospendere questi ultimi farmaci, se utilizzati. Una potassiemia fino a 5,5 mmol/l è accettabile, livelli superiori richiedono un monitoraggio intensivo e si deve interrompere la terapia per valori > 6 mmol/l. Si possono manifestare anche altri effetti indesiderati, legati agli effetti sulle kinine: La tosse è un effetto collaterale ben noto degli ACE-I, che si manifesta nel 5-10% della popolazione europea (ma anche nel 50% di quella cinese). Per stabilire la relazione con i farmaci è necessaria la loro sospensione (almeno 1-2 settimane) e, in caso di scomparsa della tosse, la riassunzione del farmaco per verificarne la ricomparsa o meno. Nel caso di tosse molto fastidiosa causata da ACE-I è opportuno utilizzare sartani. Nel caso anche questi causino tosse, se questa non è insopportabile, si deve invitare il paziente a continuare la terapia alla luce degli importanti vantaggi prodotti dal farmaco. Bisogna ricordare anche che la tosse può essere dovuta al cattivo controllo dello scompenso, ipotesi che va sempre considerata prima di sospendere i farmaci. L angioedema è raro nei pazienti che assumono ACE-I (< 1%, anche se più frequente nei neri), ma può essere estremamente pericoloso; rappresenta una controindicazione assoluta agli ACE-I. In questi casi è possibile utilizzare un sartano, sia pur con cautela, dato che l angioedema può manifestarsi anche con questi farmaci. Beta-bloccanti, ACE-I/Sartani e scompenso con funzione ventricolare sinistra conservata* Nell ambito della medicina generale lo scompenso con conservata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione d eiezione all ecocardiogramma > 45-50%) rappresenta almeno metà di tutti i casi di scompenso. Per questa forma di scompenso non si sono al momento dimostrazioni solide che vi siano farmaci in grado di ridurre la mortalità e la morbilità. Non è questa la sede per una trattazione approfondita dell argomento, ma basti ricordare che, al momento attuale, i beta bloccanti e gli ACE-I/Sartani trovano indicazione anche in questi casi. La titolazione è generalmente più semplice, in quanto è possibile iniziare la terapia con dosi maggiori. Un obiettivo importante in questi pazienti è rappresentato dal controllo ottimale della pressione. *Non si tratta ovviamente del paziente che partecipa a questa iniziativa, affetto da scompenso con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro

9 Appendice 1 Sintesi sull uso di ACE-I/Sartani e dei beta-bloccanti nello scompenso cardiaco Chi deve ricevere questi farmaci Tutti i pazienti con scompenso cardiaco cronico, con disfunzione ventricolare sinistra ( clinicamente stabili per Beta-bloccanti), privi di controindicazioni assolute Quali controindicazioni assolute -ipotensione e/o bradicardia sintomatiche, asma grave per beta bloccanti -gravidanza, stenosi renale bilaterale, grave stenosi aortica, creatininemia > 3mg/dl, K > 5,5 mmol/l per ACE-I/Sartani -angioedema per ACE-I Quali benefici offrono Il vantaggio principale è la riduzione delle morti e delle ospedalizzazioni per causa cardiovascolare. Alcuni pazienti avvertiranno anche un miglioramento sintomatologico. Quali dosi Iniziare con basse dosi, incrementare lentamente, raddoppiando i dosaggio ad intervalli non inferiori alle due settimane; raggiungere la dose massima consigliata o, se non tollerata, la dose massima tollerata. Schemi terapeutici per i farmaci con indicazione all uso per lo scompenso cardiaco Bisoprololo: inizio 1,25 mg ogni 24 ore incrementi: 2,5/3,75/5/7,5/10 target 10mg ogni 24 ore Carvedilolo: inizio 3,125mg ogni 12 ore incrementi: 6.25/12,5/25/50 target mg ogni 12 ore Nebivololo: inizio 1,25 mg ogni 24 ore incrementi: 2,5/3,75/5/7,5/10 target 10mg ogni 24 ore Captopril: inizio 6,25mg ogni 8 ore incrementi 12,5/25/50/100 target 50/100mg ogni 8 ore Delapril: inizio 7,5mg ogni 12 incrementi 15/30ore 30 mg ogni 12 ore target 30 mg ogni 12 ore Enalapril : inizio2,5mg ogni 12 ore incrementi 5/10/20 target 20 mg ogni 12 ore Fosinopril: inizio 10 mg ogni 24 ore incrementi 20/40 40 mg ogni 24 ore target 40 mg ogni 24 ore Lisinopril: inizio2,5mg ogni 24 ore incrementi 5/10/20/30 target mg ogni 24 ore Quinapril: inizio 5 mg ogni 24 ore 20 incrementi 5x2/10x2/20x2 target 20mg ogni 12 ore Ramipril: inizio 2,5mg ogni 24 ore incrementi 2,5x2/5x2 target 5mg ogni 12 ore Trandolapril: inizio 0,5mg ogni 24 ore incrementi 1/2/4 target 4 mg ogni 24 ore Candesartan: inizio 4mg ogni 24 incrementi 8/16/32 ore target 32mg ogni 24 ore Valsartan: inizio 40mg ogni 12 ore incrementi 40/80/160 target 160mg ogni 12 ore Controlli necessari Beta-bloccanti Verificare periodicamente la comparsa di sintomi di scompenso, ritenzione idrica, ipotensione e bradicardia. Istruire i pazienti a pesarsi periodicamente e ad avvertire in caso di aumento (eventualmente aumentando autonomamente il dosaggio del diuretico secondo modalità precedentemente concordate) Sospendere il β-bloccante solo nel caso non sia possibile risolvere in altro modo la comparsa di sintomi e/o effetti indesiderati Riconsiderare sempre la possibilità di reintrodurre (o aumentare la dose) del β-bloccante una volta raggiunta nuovamente la stabilità clinica Richiedere la consulenza specialistica in caso di dubbio

10 ACE-I/Sartani Ottimizzare terapia diuretica, correggere iponatriemia, limitare evitare uso di FANS. Controllare creatininemia e K prima dell inizio della terapia e dopo 1-2 settimane Controlli dopo ogni incremento del dosaggio, soprattutto se fattori di rischio per insufficienza renale e iperpotassiemia Raggiunto il dosaggio ottimale (o il massimo tollerato), controllo a mesi e poi semestralmente Problemi particolari Ipotensione sintomatica:(confusione, testa leggera, capogiri (ACE-I/Sartani e beta-bloccanti) - se terapia concomitante con vasodilatatori e/o calcio-antagonisti rivalutane la necessità ed i dosaggi - se terapia concomitante con diuretici e assenza di congestione venosa rivalutarne la necessità ed i dosaggi Peggioramento segni/sintomi di scompenso dispnea, affaticamento, edemi, aumento di peso (betabloccanti) - raddoppiare la dose di diuretico - ridurre (dimezzare in caso di sintomi importanti) temporaneamente la dose di β-bloccante se l aumento del diuretico risulta inefficace; rivalutare il paziente dopo 1-2 settimane e richiedere consulenza specialistica se il problema persiste - sospendere il β-bloccante nel caso persistano sintomi importanti (evenienza rara) e richiedere consulenza specialistica Bradicardia (beta-bloccanti) - ECG per escludere blocco atrioventricolare - se in terapia con farmaci bradicardizzanti riconsiderarne la necessità o il dosaggio, eventualmente dopo consulenza specialistica - ridurre il dosaggio se insuccesso degli altri provvedimenti (la sospensione per bradicardia è raramente necessaria) - consulenza specialistica per eventuale pace-maker se comparsa di malattia del nodo del seno o importante bradicardia subito dopo l inizio della terapia - consulenza specialistica urgente se severa bradicardia sintomatica e/o comparsa di blocco atrioventricolare Peggioramento della funzionalità renale (ACE-I/Sartani) Ottimizzare dosaggio diuretici, evitare uso di FANS, limitare l iponatriemia. In caso di dubbio consulenza specialistica -aumenti di creatininemia del 20-25% rispetto al basale non richiedono usualmente interventi i possono essere reversibili spontaneamente; - aumenti maggiori (fino a 50% e/o creatininemia fino a 3 mg/dl) sono accettabili e richiedono ottimizzazione della terapia diuretica (e sospensione di FANS se utilizzati) - creatininemie maggiori richiedo monitoraggio intensivo e sospensione della terapia se > 3,5 mg/dl Iperpotassiemia (ACE-I/Sartani) Ridurre/eliminare farmaci risparmiatori di potassio/supplementi di potassio. In caso di dubbio consulenza specialistica. Stretto monitoraggio se K > 5,5 mmol/l; sospendere i farmaci se > 6 mmol/l Scompenso acuto, edema polmonare (beta-bloccanti) - ricovero immediato