Diagnosi non invasiva delle epatopatie croniche alcoliche: motivazioni, validità e metodi

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1 Diagnosi non invasiva delle epatopatie croniche alcoliche: motivazioni, validità e metodi Con una buona procedura si può evitare la biopsia epatica Premessa In molti paesi a elevato sviluppo socio-economico (ad es. USA, Europa centrale) l abuso di bevande alcoliche è la causa più frequente di epatopatie croniche. In Italia sono più frequenti le epatiti croniche virali, ma in alcune aree del Nord la loro prevalenza è inferiore a quella delle epatopatie croniche alcoliche. La steatosi epatica è la forma più precoce e frequente di patologia epatica da alcol; è considerata una malattia benigna, ma con il rischio di trasformarsi in steatoepatite, che a sua volta nel 40% circa dei casi può evolvere sino alla cirrosi. sigla ALD LS ASH ALC Alcoholic Liver Diseases Liver Steatosis Alcoholic Steato Hepatitis Alcoholic Liver Cirrhosis Il messaggio La diagnosi precoce di una grave ASH o di una ALC è molto importante per numerosi motivi: può 1. convincere il paziente a interrompere l abuso di bevande alcoliche, 2. prevenire le complicanze e 3. consentire di iniziare un programma di follow up. L esame istologico del fegato su biopsia epatica transcutanea è la metodica più attendibile per una corretta diagnosi, ma la biopsia epatica è una tecnica invasiva per cui non di rado è rifiutata dai pazienti, nonostante la corretta indicazione.

2 Appare dunque utile conoscere se è possibile porre la diagnosi, con forte criterio di probabilità, di ASH o di ALC con tecniche non invasive. Di questo si occupano i due lavori riassunti qui di seguito, che espongono una metodologia che consente di ottenere una diagnosi altamente probabile di ALD evitando la biopsia epatica. Per approfondire Nel settembre e nell ottobre 2014 sono stato pubblicati sul World J Gastroenterol un articolo di Cara Torruelas et al. (Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di California Davis, Sacramento/CA, USA) e un articolo di Sebastian Mueller et al. (Dipartimento di Medicina Interna, Università di Heidelberg, Germania), che hanno illustrato i dati clinici, di laboratorio e strumentali utili per porre una diagnosi non invasiva e attendibile delle ALD, per valutarne la gravità e la prognosi e per indicare programmi di riabilitazione, di sorveglianza e di terapia. Anamnesi e quadro clinico L anamnesi deve tentare di accertare nella maniera più precisa possibile, anche con appositi questionari, se vi sono o vi sono stati errori comportamentali relativi all assunzione di bevande alcoliche. In linea di massima va però ricordato che la suscettibilità al danno alcolico è condizionata anche da fattori genetici, è maggiore nella donna rispetto all uomo e non esiste una indicazione certa sulla quantità di alcol che può essere assunta con la sicurezza che non possa indurre una patologia epatica. La semplice LS è abitualmente asintomatica, mentre l ASH e la ALC decorrono con sintomi che non consentono di differenziarle dalle epatiti croniche e dalle cirrosi a differente eziologia. Esami di laboratorio a) Aumento dei valori della γ-glutamiltranspeptidasi (GGT), che ha un buon livello di sensibilità, ma una specificità modesta, in quanto è rilevabile in altre patologie (ad es. colestasi, insufficienza cardiaca, tossicità da farmaci). b) Aumento dei valori della transaminasi glutammico-ossalacetica (GOT), di solito moderato (<300 U/L) anche nella ASH severa; nella ALC è per lo più modesto e talvolta assente. c) Altri parametri laboratoristici possono concorrere nel confermare l ipotesi diagnostica di una ALD: aumento del volume cellulare medio, delle IgA, della bilirubinemia, della sideremia, della ferritinemia e della transferrina insatura. d) Utile è anche il risultato negativo degli esami per la ricerca di altre possibili cause di malattia epatica cronica (virus, autoimmunità, ecc.). Tecniche diagnostiche per immagini Se l anamnesi e gli esami di laboratorio orientano verso una ALD le tecniche diagnostiche per immagine (ultrasonografia, TC, RMN) possono consentire la valutazione dell entità della steatosi, escludere altre cause di epatopatia cronica e, nelle fasi più avanzate della malattia, documentare segni morfologici propri della cirrosi. L ultrasonografia con color doppler consente

3 ulteriori informazioni sull emodinamica del circolo portale, sull arteria epatica e le vene sovraepatiche. Marcatori sierici di fibrosi/cirrosi Sono stati proposti numerosi sistemi di indicatori sierici di fibrosi/cirrosi (Fibrotest, Fibrometer A, Hepascore) che utilizzano la combinazione di più parametri variamente associati: α-2- macroglobulina, aptoglobina, GGT, bilirubina, apoa1, tempo di protrombina, acido ialuronico, età e sesso. I risultati di questi sistemi sono considerati da Mueller et al. sostanzialmente sovrapponibili a quelli di altri biomarcatori non brevettati in Germania (APRI, Forns, FIB4). L associazione di tutti questi sistemi non migliora l accuratezza diagnostica. Il marcatore sierico ideale dovrebbe essere riproducibile, specifico, correlato con la prognosi e la gravità della malattia, non influenzato da farmaci o particolari condizioni metaboliche. Nessuno dei sistemi su indicati soddisfa tutti questi requisiti, ma comunque, integrandosi con i dati ottenibili dall esame clinico e da altre indagini, possono costituire un utile supporto diagnostico. Elastografia epatica L'elastografia epatica, che utilizza un apparecchio chiamato Fibroscan, è un sistema di misurazione non invasivo della rigidità (stiffness) del tessuto epatico. Una sonda ecografica trasmette un onda di vibrazione, che attraversa il fegato con una velocità variabile in base all elasticità del parenchima epatico, a sua volta correlata all entità della fibrosi. Questo esame è ripetibile più volte nel tempo e i risultati sono attendibili, tranne che nei soggetti obesi. Per tali motivi nel protocollo diagnostico della Clinica Medica di Heidelberg è eseguito subito dopo l ultrasonografia e prima delle tecniche di imaging, più complesse e costose. Nota conclusiva Va confermato che l esame istologico del fegato consente certamente di porre con più accuratezza la diagnosi di ALD, differenziare le diverse forme e i diversi stadi della patologia epatica da alcol, di esprimere più attendibili previsioni prognostiche. Tuttavia, tenuto conto di quanto detto in premessa, considerato che in talune condizioni l abolizione delle bevande alcoliche può anche indurre l arresto della progressione o il miglioramento della malattia, è essenziale che il medico sia convinto dell utilità di eseguire uno screening di base in tutti i consumatori di bevande alcoliche e di porre una diagnosi precoce in coloro nei quali si sospetta già una patologia del fegato, più o meno evoluta, da alcol. Deve anche conoscere di avere a disposizione metodi sufficientemente validi per tali scopi. Diagnosis of alcoholic liver disease. Torruelas C, French SW, Medici V. World J Gastroenterol 2014; 20: Non-invasive diagnosis of alcoholic liver disease. Mueller S, Seitz HK, Rausch V. World J Gastroenterol 2014; 20: Mario Visconti, Giuliano Pinna, Marco Grandi Keywords: steatosi alcolica, steatoepatite alcolica, cirrosi epatica alcolica Per rimanere sulle epatiti alcoliche, ma questa volta sulla terapia, vi segnaliamo un recente studio pubblicato sul NEJM

4 Prednisolone o Pentossifillina nell epatite alcolica Il messaggio Per questa affezione, che può raggiungere una mortalità del 30%, sono stati proposti vari trattamenti, ma solo il prednisolone e la pentossifillina (*) sono stati inseriti nelle linee Guida dell American Association for the Study of Liver Disease e dell European Association for the Study of the Liver. Anche su questi due trattamenti, però, i pareri sono controversi. Perciò questo studio Steroids or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis (STOPAH) ha cercato di capire se i due farmaci, da soli o in associazione, siano realmente utili nell epatopatia alcolica. Purtroppo neanch esso è giunto a conclusioni definitive, e quelle cui è giunto non sono confortanti. Infatti la pentossifillina non ha migliorato gli outcomes nei pazienti con epatite alcolica e 40 mg/die di prednisolone per 1 mese hanno mostrato un efficacia (per altro non significativa) nella mortalità a breve termine e nessuna efficacia in quella a medio-lungo termine. *Trental Il principale beneficio attribuito alla pentossifillina sembra essere una riduzione del numero di morti attribuibili a s. epatorenale. Il farmaco è un inibitore selettivo delle fosfodiesterasi, in grado di esercitare un'azione terapeutica antinfiammatoria. Per approfondire Supportato dal National Institute for Health Research Health Technology Assessment program, lo studio, multicentrico, impostato in doppio cieco, randomizzato con un design 2-by-2 fattoriale ha reclutato 1153 pazienti, e su 1053 di questi ha potuto valutare l endpoint primario (mortalità a 28 gg) e gli end point secondari (morte o trapianto del fegato a 90 gg e a 1 anno). I pazienti con diagnosi clinica di epatite alcolica severa sono stati assegnati random a uno di questi 4 gruppi: 1 gruppo placebo vs placebo 2 gruppo placebo vs prednisolone 3 gruppo placebo vs pentossifillina 4 gruppo prednisolone vs pentossifillina

5 Nelle tabelle i risultati GRUPPO Mortalità a 28 gg placebo vs placebo 17% 45/269 prednisolone vs placebo 14% 38/266 placebo vs pentossifillina 19% 50/258 prednisolone vs pentossifillina 13% 35/260 Odds ratio per la mortalità a 28 giorni pentossifillina 1.07 (95% IC, ; P = 0.69) prednisolone 0.72 (95% CI, ; P = 0.06) Infezioni gravi Con prednisolone 13% Senza prednisolone 7% (P=0.002) Gli AA concludono pertanto che l aggiunta di pentossifillina non ha modificato l outcome e che il trattamento steroideo ha migliorato l outcome a 28 giorni ma non significativamente e, quel che è peggio, non ha modificato gli outcomes a 90 gg e a 1 anno. Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis Mark R. Thursz, et al for the STOPAH Trial N Engl J Med 2015; 372: Giuliano Pinna, Marco Grandi, Mario Visconti Keywords: pentossifillina, epatite alcolica, prednisolone