EZIOLOGIA e TERAPIA delle SEPSI in RIANIMAZIONE. Dott.ssa A.M. Azzini Verona, 13 Ottobre 2011

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1 EZIOLOGIA e TERAPIA delle SEPSI in RIANIMAZIONE Dott.ssa A.M. Azzini Verona, 13 Ottobre 2011

2 SIRS SINDROME di RISPOSTA INFIAMMATORIA SISTEMICA Risposta infiammatoria sistemica a VARIE TIPOLOGIE di grave insulto clinico Due o più dei seguenti segni e sintomi Temperatura >38 C o <36 C frequenza cardiaca >90 bpm Frequenza respiratoria >20 atti/min o PaCO 2 <32 mm Hg Leucociti >12.000/mm 3 o <4.000/mm 3 oppure >10% forme immature ACCP/SCCM CONSENSUS CONFERENCE. Chest, 1992;101(6):

3 Relationship Of Infection, SIRS, Sepsis Severe Sepsis and Septic Shock SEPSIS PANCREATITIS SEVERE SEPSIS INFECTION SEPTIC SHOCK SIRS BURNS TRAUMA OTHER Bone et al. Chest 1992;101:1644

4 EPIDEMIOLOGIA USA 750 milioni di ospedalizzazioni casi di sepsi (1.3% di tutte le ospedalizzazioni) INCIDENZA: casi/ abitanti (1979) incremento annuo del 8.7% -240 casi/ abitanti (2000) MORTALITA -27.8% ( ) -17.9% ( ) Martin GS et al. NEJM 2003;348:

5 EPIDEMIOLOGIA USA Gram positivi 52.1% - Gram negativi 37.6% - Polimicrobiche 4.7% - Miceti 4.6% - Anaerobi 1% - Eziologia nota nel 51% di tutti i casi arruolati - Gram positivi incremento annuo del 26.3% - miceti incremento annuo del 207% Martin GS et al. NEJM 2003;348:

6 Richards MJ et al. Infect Contr Hosp Epidemiol 2000; 21:510-5 PNE 30% UTI 30% SSI 14% PNE 33% UTI 18% Gennaio 1992-febbraio ICU ospedalizzazioni infezioni nosocomiali (54% in pz chirurgici) BSI 16% BSI 13%

7 Richards MJ et al. Infect Contr Hosp Epidemiol 2000; 21:510-5

8 Selected antimicrobial-resistant pathogens associated with nosocomial infections In ICU patients, NNIS, USA (comparison of resistance rates in 2003 with ) NNIS report. Am J Infect Control 2004; 32:470-85

9 EPIDEMIOLOGIA EUROPA SEPSIS in European ICU: Studio prospettico SOAP 1-15 maggio 2002 Sedi di infezione più frequenti: Polmone (68%) Sangue (20%) Addome (22%) Vie urinarie (14%) Vincent JL et al. Crit Care Med 2006;34:344-53

10 EPIDEMIOLOGIA EUROPA Vincent JL et al. Crit Care Med 2006;34:344-53

11 R&P 2007;23: Le infezioni in terapia intensiva Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva - GIVITI 2005 Studio osservazionale 110 UTI pts arruolati - 14% infetti all ingresso in UTI - 10% con infezione UTI-acquired ** % calcolate sul totale degli episodi con isolamento (N3456)

12 MRSA: EARSS REPORT %-50%

13 MRSA in Ospedale EARSS 2004

14 CEFALO III 10%-25% FLUOROCHINOLONI 25%-50% E.coli AMINOSIDI 10%-25% EARSS REPORT 2009

15 K.pneumoniae CEFALO III 25%-50% FLUOROCHINOLONI 10%-25% AMINOSIDI 10%-25% CARBAPENEMI 1%-5%

16 P.aeruginosa FLUOROCHINOLONI 25%-50% AMINOSIDI 25%-50% PIP/TAZO 10%-25% CARBAPENEMI 25%-50% CEFTAZIDIME 10%-25%

17 CID 2004;39:

18 In Europa Candida spp. si trova dal 5 al 10 posto come agente eziologico di BSI CID 2000;30:454-60

19

20 Tortorano AM et al. Int J Antimicrob Agents 2006;27:

21 La nostra ICU Rianimazione Borgo Roma (n isolamenti) Streptococco S. aureus Pseudomonas Serratia Corynebacterium E. coli Klebsiella S. coagulasi neg E. faecalis Acinetobacter Bacteroides Candida Frequenza dei principali microrganismi isolati da TUTTI I MATERIALI

22 Enterococco Rianimazione Borgo Roma BSI (n isolati) Rianimazione Borgo Roma RESPIRATORI (n isolamenti) S. aureus Pseudomonas Serratia Stenotrophomonas E. coli Klebsiella Enterobacter E. faecalis Acinetobacter Bacteroides Candida Streptococco CNS Pseudomonas Serratia Corynebacterium E. coli Klebsiella Candida S. aureus Streptococco

23 Rianimazione Borgo Roma: Staphylococcus aureus sensibilità (%) OXACILLINA LEVOFLOXACINA CLINDAMICINA GENTAMICINA CIPROFLOXACINA COTRIMOXAZOLO ERITROMICINA RIFAMPICINA TEICOPLANINA LINEZOLID VANCOMICINA Sensibilità di S.aureus isolato da TUTTI i TIPI di MATERIALE

24 % di sensibilità in isolamenti da TUTTI I TIPI di MATERIALE Rianimazione Borgo Roma: Escherichia coli sensibiltà (%) AMIKACINA AMOX / AC-CLAV FLUOROCHINOLONI CEFALO III AMIKACINA AZTREONAM CEFEPIME CEFOTAXIME CEFTAZIDIME CIPROFLOXACINA IMIPENEM MEROPENEM NITROFURANTOINA* PIPER+TAZOBACTAM TIGECICLINA* TRIM.+SULFAMET

25 AMIKACINA AMOX / AC-CLAV AZTREONAM Rianimazione Borgo Roma: Klebsiella pneumoniae sensibilità (%) CEFALO III AMIKA MEM CEFEPIME CEFOTAXIME CEFTAZIDIME CIPROFLOXACINA COLISTINA ERTAPENEM GENTAMICINA IMIPENEM LEVOFLOXACINA MEROPENEM PIPER+TAZOBACTAM PIPERACILLINA TIGECICLINA TRIM.+SULFAMET CIPRO % di sensibilità in isolamenti da TUTTI I TIPI di MATERIALE

26 Rianimazione Borgo Roma: Pseudomonas aeruginosa sensibilità (%) AMIKACINA AZTREONAM PIPER+TAZOBACTAM CEFEPIME CEFTAZIDIME CIPROFLOXACINA COLISTINA GENTAMICINA IMIPENEM MEROPENEM POLIMIXINA B TICAR/AC-CLAV TOBRAMICINA % di sensibilità in isolamenti da TUTTI I TIPI di MATERIALE

27 CANDIDEMIE NEI PAZIENTI RICOVERATI PRESSO L UNITÁ DI TERAPIA INTENSIVA DELL OSPEDALE POLICLINICO G.B. ROSSI DI VERONA DA LUGLIO 2003 A GIUGNO episodi di candidemia 80% UTI-acquired 20% altro (60% chirurgie) 8% 8,4% 57,8% SCN S. aureus Candida spp P.aeruginosa E.coli Enterococchi Altri gram neg Altri gram pos

28 Distribuzione degli episodi candidemici per area di ricovero nel periodo e nel 2009

29 C.albicans vs NON-albicans 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, non Albicans Albicans

30 Dati di sensibilità a fluconazolo Distribuzione dei ceppi di Candida spp. con ridotta suscettibilità a fluconazolo per area di ricovero e per anno

31 Severe sepsis and Septic Shock treatment INITIAL RESUSCITATION early goal-directed therapy INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE of INFECTION CONTROL ANTIBIOTIC THERAPY STEROIDS RECOMBINANT ACTIVATED PROTEIN C GLUCOSE CONTROL Crit Care Med 2008;36:

32 SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN Crit Care Med 2008;36:

33 EFFETTO DELL UTILIZZO DEGLI ANTIBIOTICI SULLA SOPRAVVIVENZA DA SEPSI

34 Possibili sindromi settiche in ICU Sepsi secondaria a CAP/HAP/VAP Urosepsi (comunitaria/nosocomiale) Sepsi secondaria a infezione del CVC Sepsi secondaria a peritonite Sepsi secondaria ad infezione delle vie biliari Sepsi secondaria a infezione di cute e tessuti molli (comunitaria/nosocomiale) Sepsi nel paziente neutropenico Sepsi clinica (comunitara( comunitara/ospedaliera)

35 CATHETER-ACQUIRED URINARY TRACT INFECTIONS Infezione CA-related short.-term term: evento raro, solitam. secondario a sanguinamenti, ostruzione del catetere long.-term term: evento frequente 1caso ogni gg catetere BSI 40 vv più probabile in pz cateterizzati vs non cateterizzati Nicolle LE. Drugs and Aging 2005;22(8): generalmente polimicrobiche E.coli 30% casi + altri Gram neg: Enterobacter spp. Citrobacter spp. Klebsiella spp. Serratia spp. Pseudomonas aeruginosa Enterobatteri produttori di ureasi - P.mirabilis - M.morganii incrostazioni/ostruzioni - P.stuartii CoNS e Enterococchi: relativamente poco virulenti, più frequenti come colonizzanti che reali patogeni

36 TIPO di SEPSI PATOGENI ORIENTAMENTI TERAPEUTICI UROSEPSI PAZIENTE OSPEDALIZZATO Gram negativi: E. coli, Enterobatteriacee Pseudomonas (anche multiresistenti), Proteus Enterococchi Stafilococchi MEROPENEM/IMIPENEM CEFTAZIDIME o CEFEPIME PIPERACILLINA / TAZOBACTAM +/- AMINOGLICOSIDE CIPROFLOXACINA e.v. o LEVOFLOXACINA e.v. Pazienti trasferiti da LTCFs!!!!! PS: rimuovere e sostituire il catetere vescicale in sede, prima di iniziare la terapia antibiotica -maggiore significatività dell urocoltura -rapidità di risoluzione del quadro clinico -minore rischio di recidive dopo 4 sett. dalla fine del trattam. antibiotico DURATA del trattamento: Almeno 14 giorni IDSA GUIDELINES; CID 2010;50: Nicolle LE. Drugs and Aging 2005;22(8):627-39

37 Pappas PG et al. CID 2009 Candiduria in paziente cateterizzato Se paziente asintomatico NON trattare Se candiduria persistente in pts asintomatico ma con fattori di rischio per disseminazione ematica (neutropenico/paziente da sottoporre a manovre urologiche invasive)

38 LINEEGUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI DA CANDIDA Pappas PG et al. CID 2009 PATOLOGIA TERAPIA DI I SCELTA TERAPIA DI II SCELTA COMMENTI CANDIDEMIA Adulto Non Neutropenico FLUCONAZOLO 800 mg (12 mg/kg) loading dose e a seguire 400 mg/die (6 mg/kg) CASPOFUNGINA 70mg loading dose e a seguire 50 mg/die MICAFUNGINA 100 mg/die ANIDULAFUNGINA 200 mg loading dose e a seguire 100 mg/die AMFO. B formulazione lipidica 3-5 mg/kg/die AMFO. B desossi mg/kg/die VORICONAZOLO 400 mg bid per 2 dosi e a seguire 200 mg bid Scegliere una echinocandina se recentemenrte trattato con fluconazolo o se quadro clinico grave Possibile shift a fluconazolo sulla base dell antimicogramma e del quadro clinico Trattare 14 gg dalla prima emocoltura negativa Rimuovere/sostituire, se possibile, devices intravascolari in sede da tempo Utile FOO

39 PATOLOGIA TERAPIA DI I SCELTA TERAPIA DI II SCELTA COMMENTI CANDIDEMIA Adulto Neutropenico CASPOFUNGINA 70mg loading dose e a seguire 50 mg/die MICAFUNGINA 100 mg/die ANIDULAFUNGINA 200 mg loading dose e a seguire 100 mg/die AMFO. B formulazione lipidica 3-5 mg/kg/die VORICONAZOLO 400 mg bid per 2 dosi e a seguire 200 mg bid FLUCONAZOLO 800 mg (12 mg/kg) loading dose e a seguire 400 mg/die (6 mg/kg) Fluconazolo solo se paziente non critico e se non recentemente trattato con qta molecola Voriconazolo raccomandato in caso si voglia ampliare lo spettro anche per le muffe Rimuovere/sostituire, se possibile, devices intravascolari in sede da tempo Pappas PG et al. CID 2009

40 TIPO di SEPSI PATOGENI ORIENTAMENTI TERAPEUTICI UROSEPSI PAZIENTE DI COMUNITA Gram negativi (E. coli) Enterococchi LEVOFLOXACINA (*) o CIPROFLOXACINA (*) CEFALOSPORINA III gen (ceftriaxonecefotaxime) +/- AMINOSIDE PIPERACILLINA/TAZOBACTAM +/- AMINOSIDE Se proviene da RSA MEROPENEM/IMIPENEM (*) da evitare se la resistenza degli uropatogeni a questa classe antibiotica è noto essere > 10% degli isolati IDSA GUIDELINES; CID 2011;52:e103-e120

41 PERITONITE PRIMARIA: EZIOLOGIA BAMBINI ADULTI - in passato S. pneumoniae patogeno più frequente - a partire dagli anni 70, riduzione di S. pneumoniae ed incremento relativo di bacilli enterici Gram negativi e stafilococchi - 69% microrganismi enterici (E.coli, K. pneumoniae, enterococchi) - S.pneumoniae -2%-4% S.aureus - anaerobi rari (Bacteroides spp, Bacteroides fragilis, Clostridium perfrigens, Peptococcus spp) le peritoniti sostenute da aerobi sono solitamente monomicrobiche, un eziologia polimicrobica è più frequente in presenza di anaerobi batteriemia più frequente (75%) nelle forme da aerobi, estremamente rara in quelle da anaerobi

42 Terapia empirica della peritonite primaria Monoterapia: AMPICILLINA - SULBACTAM PIPERACILLINA TAZOBACTAM ERTAPENEM Terapia di associazione: CIPROFLOXACINA + METRONIDAZOLO CEFALOSPORINA di III gen. (CEFOTAXIME- CEFTRIAXONE) + METRONIDAZOLO Modificata da Sanford 2011

43 PERITONITE SECONDARIA Conseguenza della contaminazione del peritoneo ad opera di microrganismi presenti negli organi endo-addominali (es. intestino, tratto genito-urinario), come conseguenza della perdita di integrità della barriera mucosa. - rottura post-traumatica traumatica di un viscere (trauma penetrante, scoppio di viscere) - perforazione post-infettiva di un viscere o stato flogistico acuto di un organo/viscere intra-addominale appendicite diverticolite colecistite acuta/empiema della colecisti colangite pancreatite acuta necrotico-emorragica (PANE) - deiescenza di anastomosi e/o suture post-chirurgiche - altro: ulcera gastrica/duodenale ernia strozzata/volvolo neoplasia intestinale megacolon tossico rottura di ascesso intraperitoneale o viscerale (splenico, epatico, tubo- ovarico)

44 PERITONITE SECONDARIA: flora batterica normale dell apparato digerente SEDE CONCENTRAZIONE (per g di feci o ml di aspirato) AEROBI Microrganismi più significativi ANAEROBI AEROBI ANAEROBI TENUE PROSSIMALE Streptococcus spp Escherichia coli Klebsiella spp. Enterobacter spp TENUE DISTALE Escherichia coli Klebsiella spp. Enterobacter spp Peptostreptococcus spp Bacteroides oralis gruppo B.fragilis Peptostreptococcus spp Clostridium spp COLON Escherichia coli Klebsiella spp. Enterobacter spp gruppo B.fragilis Peptostreptococcus spp Clostridium spp Se paziente ospedalizzato: Enterobatteriacee ESBL+, P.aeruginosa,, Enterococchi Candida spp., Acinetobacter spp

45 PERITONITE TERZIARIA Persistenza o recidiva di peritonite dopo trattamento medico e chirurgico apparentemente adeguato di una peritonite secondaria es: peritonite post-chirurgica in esiti di intervento per peritonite secondaria Più spesso sostenuta da microrganismi antibiotico- resistenti (nosocomiali) - Enterobacter spp. -Serratiaspp. - Pseudomonas spp. - Acinetobacter spp. - Enterococcus spp. - Staphylococcus spp. - Candida spp

46 Piperacillina-tazobactam Imipenem o meropenem Ceftazidime-cefepime + metronidazolo Tigeciclina +/- aminoside Copertura empirica di Enterococcus spp se: -infezione nosocomiale post-operatoria -paziente ** aggiungere già trattato in un precedenza antimicotico con cefalosporine (echinocandina) o altri antibiotici grado se di selezionare isolamento enterococchi di Candida spp. da liquido peritoneale -paziente immunodepresso -paziente portatore di valvulopatia o di device endo-vascolare * Se si sospetta P.aeruginosa e il pz è grave, potenziare l imipenem a 1 gr qid IDSA Guidelines. CID 2010;50:133-64

47 Sepsi a partenza dalle vie biliari TIPO Eziologia: di SEPSI - Enterobatteriacee PATOGENI 70% - Enterococchi 15% terapia - Bacteroides 10% - Candida rara SEPSI AD ORIGINE Bacteroides 10% DA INFEZIONI Enterobatteriacee PIPERACILLINA / TAZOBACTAM AMPICILLINA / SULBACTAM DELLE VIE BILIARI 68% CEFALO III gen + METRONIDAZOLO Enterococchi 14% AZTREONAM /CIPROFLOXACINA + METRONIDAZOLO Clostridium spp. 7% +/- GLICOPEPTIDE* CARBAPENEMICO se pz lifethreatening Sanford Guide 2011 TIGECICLINA?? * Nel caso in cui si voglia coprire Gram positivi PS: non è chiaro se si debba sempre coprire P.aeruginosa ed anaerobi IDSA Guidelines CID 2010;50:133-64

48 TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI TIPO di SEPSI PATOGENI ORIENTAMENTI TERAPEUTICI SEPSI IN PAZIENTI NEUTROPENICI Bacilli Gram neg (E. Coli, Pseudomonas spp., Klepsiella,) Enterococchi (E. faecium, E. faecalis) Cocchi Gram positivi S.aureus (MRSA) stafil.coag.neg. (MR) MONOTERAPIA: IMIPENEM / MEROPENEM o CEFTAZIDIME o CEFEPIME o PIPERACILLINA/TAZOBACTAM ASSOCIAZIONI: IMIPENEM / MEROPENEM CEFTAZIDIME o CEFEPIME o PIPERACILLINA / TAZOBACTAM +/- AMIKACINA +/- GLICOPEPTIDE IDSA Guidelines 2001 Sanford Guide 2011

49 TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI TIPO di SEPSI PATOGENI ORIENTAMENTI TERAPEUTICI SEPSI AD ORIGINE IGNOTA PAZIENTE DI COMUNITA Gram neg acquisiti in comunità S.aureus Cocchi Gram pos (Streptococco ß-emolitico di gruppo A produttrice esotossina pirogena) CEFALOSPRINA III gen o AMOXICILLINA/CLAVULANATO o AMPICILLINA/SULBACTAM +/- AMINOSIDE SEPSI AD ORIGINE IGNOTA PAZIENTE OSPEDALIZZATO Bacilli Gram neg Enterobatteri (ESBL) P.aeruginosa S.aureus (MRSA) S. coagulasi negativi (MR) PIPERACILLINA / TAZOBACTAM o CEFTAZIDIME o CEFEPIME o IMIPENEM / MEROPENEM + AMIKACINA o CIPROFLOXACINA o LEVOFLOXACINA +/- GLICOPEPTIDE

50 TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI TIPO di SEPSI PATOGENI ORIENTAMENTI TERAPEUTICI SESPI IN PAZIENTE CON USTIONE GRAVE S.aureus, S.epidermidis Streptococchi Enterococchi Enterobacter, E.coli, Pseudomonas aeruginosa Miceti (più rari, generalmente tardivi) CEFTAZIDIME o CEFEPIME o PIPERACILLINA/TAZOBACTAM + GLICOPEPTIDE o DAPTOMICINA Sanford Guide 2011

51 POSOLOGIA CEFOTAXIME 2g x 3/die o p.c. GENTAMICINA 5-7 mg/kg/die CEFTRIAXONE CEFTAZIDIME OXACILLINA 2g /die 2g x 3/die o p.c. 2g x 4/die o p.c. AMIKACINA TEICOPLANINA mg/kg/die 12mg/kg/die* AMOXI/CLAVUL. 2,2g x 3-4/die VANCOMICINA mg/kg poi AMPI/SULBACTAM 3g x 4/die mg/kg x2-3 die IMIPENEM 500mg x 4/die o 1g x 3/die CIPROFLOXACINA 400 mg x 3/die MEROPENEM PIPERACILLINA/ TAZOBACTAM 500mg x 4/die o 1g x 3-4 die 4,5g x 4 die o p.c. LEVOFLOXACINA CLARITROMICINA RIFAMPICINA 500 mg x 2 /die 500mg x 2/die 600/900mg/die TIGECICLINA 100 mg poi 50 mg x 2 die DAPTOMICINA 6 mg/kg die (8mg/kg die?) *Dose da carico:6-12mg/kg ogni 12 ore per 1-4 gg Dose di mantenimento: 12mg/kg/die p.c. = perfusione continua o prolungata

52 BATTERIEMIA VANCOMICINA mg/kg/dose ogni 8-12 ore AII Aggiunta di rifampicina (AII) o gentamicina (AII) non routinariamente raccomandata DAPTOMICINA 6 mg/kg/die AI/CIII Per l adulto alcuni casi di impiego a dosi 8-10 mg/kg/die CID 2011;52:1-38

53 Impiego della vancomicina Posologia in pz con funzionalità renale normale (cl creatinina ml/min) mg/kg ogni ore (max( 2gr/dose) (BIII) (in caso di MIC < 1 mg/l) - obiettivo farmacodinamico AUC/MIC > per infezioni gravi dose da carico mg/kg (CIII) - infusione continua non raccomandata (AII; non chiare evidenze del vantaggio dell infusione continua vs infusione intermittente) - mantenere concentrazioni di valle µg/ g/ml (BII), necessarie per raggiungere AUC/MIC > definire la concentrazione di valle allo stato stazionario (prima della IV dose), successivamente è possibile monitorare le concentrazioni di valle 1 vv/sett se paziente emodinamicamente stabile, più spesso se pz emodinamicamente instabile, con oscillazioni repentine della funz renale o trattato con altre molecole nefrotossiche se MIC > 2 mg/l non è possibile raggiungere AUC/MIC > 400 con posologie tradizionali in pazienti con normale funzionalità renale: dato il potenziale nefrotossico di vancomicina,, meglio scegliere molecole alternative CID 2011;52:1-38 CID 2009;49:325-7