Luca Mogna, Ph.D. QUALE INDICAZIONE CLINICA PER QUALE PROBIOTICO? La specificità d azione

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1 Luca Mogna, Ph.D. QUALE INDICAZIONE CLINICA PER QUALE PROBIOTICO? La specificità d azione

2 Il numero di geni batterici appartenenti al microbiotaumano supera di almeno 50 volte il numero dei geni umani.

3 1 Cellule eucariotiche Cellule batteriche Le cellule batteriche che colonizzano l Uomo sono dieci volte più abbondanti delle cellule che costituiscono l organismo stesso.

4 Distribuzionecomunitàmicrobiche Biomassa batterica Tratto gastro-intestinale Cavità orale Vagina Pelle : 100 : 10 : 1 Epitelio intestinale > UFC/g (colon) = 1-1,5 kg BiomassaBatterica >50-60% peso secco feci di origine batterica Muco

5 Su 70 phyla batterici conosciuti (divisioni) solamente 2 sono ampiamente rappresentati nel tratto gastrointestinale. Composizione essenzialmente simile tra i vari abitanti del mondo (stessi PHYLA), alcune differenze sono riscontrabili nelle proporzioni relative tra i vari sottogruppi (SPECIE e BIOTIPO) specie differenti nell uomo, 160 specie in ciascun individuo. Range di distribuzione delle specie microbiche. SCIENTIFIC REPORTS 1:170 DOI: /srep001709

6 2 Il tratto intestinale non è una semplice interfaccia che assorbe acqua ed altre molecole di origine esogena o nativa ed espelle le feci. Piuttosto, è il sito di una estremamente complessa associazione simbiotica che regola non solo le funzioni intestinali, ma anche la fisiologia di tutto l organismo. Immuno modulazione Omeostasi energetica SCFA CLA Rimozione delle tossine Vitamine (folati, B12, :) Molecole ormonosimili Antiossidanti GSH, SOD Produzione di batteriocine - controllo dei pathogeni BSH Idrolasi dei Sali Biliari

7 Trend delle pubblicazioni scientifiche probiotics microbiota

8 Pubblicazione scientifiche per Paese Italia al secondo posto dopo gli USA

9 PROBIOTICI: Microrganismi vivi che, quando somministratiin quantitàe per un tempo adeguati, conferisconoun effettosalutisticoall ospite World Health Organization, 2001

10 Meccanismi di azione dei probiotici

11 3 Principali disturbi funzionali e patologie intestinali associati ad una alterazione del microbiota Sindrome dell intestino irritabile post-infezione (20-25% dei casi) Stipsi funzionale Diarrea acuta Sindrome da proliferazione batterica intestinale(sibo) Diverticolite Malattie croniche infiammatorie intestinali (IBD)

12 La Sindrome dell Intestino Irritabile (IBS): che cos è? Disordine funzionale gastrointestinale caratterizzato da dolore addominale e da un alterata attività intestinale in assenza di una specifica e univoca patologia organica. ALCUNI NUMERI condizione frequente in età adulta interessa dal 10 al 20% della popolazione media, ovvero il 25-50% di tutti i pazienti che necessitano dell assistenza medica di un gastroenterologo le nazioni con maggiore prevalenza sono il Brasile (43%) e il Messico (46%), quelle con minore il Giappone e l'india Quigley EM. et al. Prevalence and management of abdominal cramping and pain: a multinational survey. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24(2):411-9.

13 4 IBS e alterazione del microbiota Il microbiota intestinale di soggetti con IBS differisce dal punto di vista quali-quantitativo rispetto a quello tipico di soggetti sani. Lee BJ, Bak YT. Irritable bowel syndrome, gut microbiota and probiotics. J Neurogastroenterol Motil. 2011; 17(3):

14 I probiotici nell IBS: alcune importanti evidenze (1) Dolore addominale nei diversi quadranti Gruppo A: Lactobacillus plantarum LP01 (LMG P-21021) + Bifidobacterium breve BR03 (DSM 16604) [5 miliardi/ceppo/die] Gruppo B: Lactobacillus plantarum LP01 (LMG P-21021) + Lactobacillus acidophilus LA02 (DSM 21717) [5 miliardi/ceppo/die] Gruppo Pl: placebo Un punteggio compreso tra 0 e 3 è stato attribuito a ciascun parametro: 0 = nessun dolore o sintomo; 1, 2, 3 = sintomo o dolore di debole, moderata o forte intensità, rispettivamente. Saggioro A. Probiotics in the treatment of Irritable Bowel Syndrome. Journal of Clinical Gastroenterology, 2004; 38(Suppl. 6):104-6.

15 I probiotici nell IBS: alcune importanti evidenze (2) Altri sintomi correlati all IBS Saggioro A. Probiotics in the treatment of Irritable Bowel Syndrome. Journal of Clinical Gastroenterology, 2004; 38(Suppl. 6):104-6.

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17 5 Il nostro sistema immunitario: alcuni dati L 80% del nostrosistema Immunitarioè localizzato nel tubo digerente E particolarmente predominante nel piccolo intestino L areacomplessivadellasuperficieintestinaleè paria 200 m 2

18 I probiotici e il sistema immunitario Stimolazione del tessuto linfoide associato all intestino (GALT) induzione della proliferazione di specifiche sotto-popolazioni leucocitarie stimolazione della sintesi di citochine (in particolare IL-2, IL-4, IL-10, IL-12 e IFN-γ) opposizione nei confronti dei patogeni tolleranza nei confronti di antigeni normalmente presenti nel lume protezione nei confronti di numerose allergie e condizioni atopiche (es. dermatite), se il ceppo favorisce un profilo citochinico Th1-like induzione di un attività anti-infiammatoria, se il ceppo favorisce un profilo citochinico Th2-like alleviamento sintomi e miglioramento di disordini e malattie gastro-intestinali (es. IBS, IBD,morbodiCrohn,:)

19 Un criterio di selezione: l attività anti-infiammatoria Bifidobacterium breve BR03 Lactobacillus plantarum LP01 IL-12p70 (pg/ml) IL-10 (pg/ml) baseline B.breve BR 03 (DSM 16604) LPS p< 0.01 p< 0.01 p< IL-4 (pg/ml) IFN-γ(pg/ml) p< p< 0.01 PHA p< IL-12p70 (pg/ml) IL-10 (pg/ml) p< p< 0.05 LPS p< IL-4 (pg/ml) IFN-γ (pg/ml) p< baseline PHA p< 0.05 L. plantarum LP 01 LMG P PHA 0 PHA 0 LPS 0 PHA Medie ± S.E.M. di 10 esperimenti indipendenti Controlli positivi PHA = fitoemoagglutinina LPS = lipopolisaccaride Nicola S. et al. Interaction between probiotics and human immune cells: the prospective anti-inflammatory activity of Bifidobacterium breve BR 03. AgroFOOD, 2010; 21(2):S44-47.

20 6 Probiotici e IBS: panoramica conclusiva Microrganismi probiotici selezionati sono molto utili nella riduzione del discomfort addominale nei diversi quadranti (fino a oltre il 50%) e degli altri sintomi tipicamente associati all IBS. Non vi è una netta differenza tra i generi Lactobacillus e Bifidobacterium per quanto riguarda l efficacia. Una forte attività anti-infiammatoria esercitata dai ceppi impiegati è un elemento fondamentale per l efficacia nei confronti dei sintomi.

21 Probiotici e stipsi cronica Gruppo A: placebo Gruppo B: Lactobacillus plantarum LP01 (LMG P-21021) + Bifidobacterium breve BR03 (DSM 16604) [2,5 miliardi/ceppo/die] Gruppo C: Bifidobacterium lactis BS01 (LMG P-21384) [5 miliardi/die] Un punteggio compreso tra 1 e 3 (1 = condizione di minore comfort, 3 = condizione di maggiore comfort) è stato attribuito a ciascun parametro, ad eccezione del bruciore e prurito anale, quantificato in termini di 0 o 1. Del Piano M. et al. The use of probiotics in healthy volunteers with evacuation disorders and hard stools. A double-blind, randomized, placebocontrolled study. Journal of Clinical Gastroenterology, 2010; 44(Suppl 1):S30-34.

22 Probiotici e diarrea: una panoramica

23 Probiotici e diarrea: uno studio specifico LEGENDA l = liquide; l,c = liquide, cremose; c = cremose; l,p = liquide, semi-solide; p = semi-solide; p,f = semi-solide, formate; f = formate. Dezi A. et al. Probiotics and chronic diarrhoea in the elderly. Cibus, 2004; 8(2):58-64.

24 Effetto barriera : a difesa delle infezioni Produzione di batteriocine e batteriolisine Adesione alla mucosa intestinale antagonismo specifico nei confronti germi patogeni riduzione di attività enzimatiche dannose o putrefattive ripristino della corretta composizione del microbiota produzione di adesine ed esopolisaccaridi(eps) riconoscimento di pattern molecolari presenti sulla superficie dei batteri (MAMPs) da parte di recettori delle cellule dell immunità innata(prrs) ripristino di una corretta permeabilità mucosale competizioneconipatogeniperisitidi adesione stimolazione del tessuto linfoide associato all intestino(galt)

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26 7 Probiotici e motilità intestinale: conclusioni Microrganismi probiotici selezionati sono molto utili normalizzazione della motilità intestinale, sia in caso di stipsi cronica (incremento del numero di evacuazioni settimanali anche superiore al 50%) che di diarrea acuta (regolarizzazione di oltre il 60% rispetto al placebo). Non vi è una netta differenza tra i generi Lactobacillus e Bifidobacterium per quanto riguarda l efficacia. L attività di prevenzione nei confronti della diarrea è stata studiata meno intensivamente rispetto alla gestione dei casi acuti anche con eziologia differente.

27 Sindrome da proliferazione batterica intestinale La SIBO è una condizione in cui nel piccolo intestino si verifica un eccessiva proliferazione di batteri appartenenti al normale microbiota intestinale. Spesso si tratta di batteri che provengono dal colon. La sovracrescita batterica causa difficoltà nella digestione e nell assorbimento degli alimenti e produce quantità eccessive di gas idrogeno e metano in seguito alla fermentazione dei carboidrati e delle proteine. L organismo ha una serie di meccanismi per prevenire la proliferazione eccesiva di batteri nell intestino: peristalsi, che previene la stasi del contenuto intestinale; enzimi pancreatici, bile, acido cloridrico, tutti con una certa funzione batteriostatica.

28 Probiotici e SIBO

29 Un caso particolare: gli utilizzatori di PPI Gli utilizzatori cronici di farmaci Inibitori di Pompa Protonica (PPI) presentano una ridotta acidità gastrica (ph: 5-6) vanificando l effetto barriera protettivo presente in uno stato fisiologico (ph: 1-2) con conseguente sopravvivenza e proliferazione di batteri patogeni sia nello stomaco che nell intestino. L utilizzo di specifici batteri probiotici, capaci di colonizzare lo stomaco, ripristina l effetto barriera impedendo la crescita di potenziali patogeni, prevenendo e contrastando il dismicrobismo intestinale. No PPI PPI Del Piano M. et al. The innovative potential of Lactobacillus rhamnosus LR06, Lactobacillus pentosus LPS01, Lactobacillus plantarum LP01, and Lactobacillus delbrueckii subsp. delbrueckii LDD01 to restore the gastric barrier effect in patients chronically treated with PPI: a pilot study. J Clin Gastroenterol. 2012; 46 Suppl:S18-26.

30 8 Probiotici e SIBO: panoramica conclusiva La letteratura scientifica a supporto di questa relazione è ancora relativamente scarsa, se confrontata con altre indicazioni quali la stipsi o l IBS. Alcuni probiotici si sono dimostrati efficaci nella riduzione sia della SIBO che dei sintomi ad essa associati. Il vero discriminante è la capacità dei ceppi impiegati di instaurare un effetto barriera mediante la secrezione di batteriocine in grado di inibire gruppi microbici dannosi o perfino patogeni. La terapia cronica con Inibitori della Pompa Protonica (PPI) correla fortemente con l instaurarsi di una condizione di sovracrescita batterica, anche a livello gastrico.

31 Probiotici e diverticolite Elisei W, Tursi A. Recent advances in the treatment of colonic diverticular disease and prevention of acute diverticulitis. Ann Gastroenterol Jan-Mar;29(1):24-32.

32 9 Probiotici e diverticolite: conclusioni La maggior parte degli studi ha visto l associazione di probiotici con farmaci tradizionalmente impiegati in questa condizione, quali la mesalazina. Un altro studio si è focalizzato su lisati batterici di specie prive di valenza probiotica. In uno studio è stato utilizzato un ceppo probiotico da solo, in associazione semplicemente ad una dieta ricca di fibre. Il gonfiore addominale è diminuito in ragione di circa il 50% come gravità del sintomo. Nello studio combinato la mesalazina e/o Lactobacillus casei sono sembrati efficaci nel mantenimento della remissione della malattia diverticolare per lungo tempo. Inoltre, sono state riscontrate recidive della malattia e delle complicanze in tutti i pazienti che hanno sospeso i trattamenti.

33 Probiotici e IBD

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37 10 Probiotici e IBD: panoramica conclusiva Più di 5 studi hanno dimostrato l efficacia di probiotici selezionati nella remissione dei sintomi della Colite Ulcerosa. Non vi sono state evidenze significative dei probiotici nella remissione del morbo di Crohn, anche se i dati disponibili sono inferiori rispetto alla UC. I bifidobatteri in generale e una formulazione complessa a base sia di lattobacilli che di bifidobatteri hanno dimostrato la massima efficacia. La prevenzione delle recidive post-operatorie del morbo di Crohn non ha visto un efficacia particolare da parte dei probiotici impiegati.

38 Conclusioni generali L attività dei probiotici è sempre CEPPO-SPECIFICA. Microrganismi probiotici selezionati sono efficaci nei confronti della maggior parte dei disordini funzionali dell alvo intestinale e nel ripristino di una fisiologica motilità intestinale. Condizioni più specifiche quali la diverticolite sono state meno indagate per quanto riguarda l efficacia dei probiotici, ma vi sono comunque indicazioni favorevoli. L attività anti-infiammatoria di alcuni microrganismi è molto utile nella remissione dei sintomi della Colite Ulcerosa.

39 SIANO GLI ALIMENTI LE TUE MEDICINE Ippocrate ( a.c)

40 Vivere meglio e più a lungo: naturalmente!

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