Dott. Claudio Corbellini

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1 Dott. Claudio Corbellini N E U R O L O G O A G O P U N T O R E

2 Disbiosi Intestinale Cronica Uno stato di Disbiosi Intestinale Cronica determina: esasperata risposta immunitaria locale esasperata risposta immunitaria sistemica infiammazione locale infiammazione sistemica

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5 IBS Robin Spiller NIHR Biomedical Research Centre Nottingham Digestive Diseases Centre Nottingham, UK Aumentata instabilità del Microbiota Intestinale Matto et al, FEMS Immunol Med Microbiol

6 IBS Robin Spiller NIHR Biomedical Research Centre Nottingham Digestive Diseases Centre Nottingham, UK Disbiosi Intestinale da Acloridria Iatrogena da cronica assunzione di PPI (40%) Majewski et al, ADV Med Sci

7 IBS Robin Spiller NIHR Biomedical Research Centre Nottingham Digestive Diseases Centre Nottingham, UK La Disbiosi Intestinale tipica dell IBS è responsabile di: disturbi della motilità (circa 1/3 dei pz mostra un transito intestinale eccessivamente lento o veloce colonizzazione patogena responsabile di gastroenterite infettiva attivazione immune mucosale Camilleri et al, Clin Gastroenterol Hepatolol 2008 Chadwick et al Gastroenterology

8 IBS Luca Dughera Servizio di Motilità ed Endoscopia Digestiva, Azienda Ospedaliera Universitaria San Giovanni Battista, Torino Probiotici, prebiotici e disturbi funzionali intestinali Focus on Ad oggi sono stati pubblicati 34 Trial Randomizzati Controllati e 4 Meta-analisi sistematiche sull efficacia dei Probiotici nell IBS e che dimostrano: miglioramento del dolore addominale miglioramento della tensione addominale miglioramento del meteorismo miglioramento del tempo di transito intestinale miglioramento della frequenza di defecazione n.2>>> aprile Rivista della Società Italiana di Medicina Generale 35

9 IBS Luca Dughera Servizio di Motilità ed Endoscopia Digestiva, Azienda Ospedaliera Universitaria San Giovanni Battista, Torino Probiotici, prebiotici e disturbi funzionali intestinali Focus on I risultati dei RCT indicano chiaramente che: i Probiotici sono efficaci nel trattamento dell IBS i benefici sono strettamente ceppo e specie-specifici n.2>>> aprile Rivista della Società Italiana di Medicina Generale 35

10 Le Malattie Infiammatorie Croniche dell Intestino Le Inflammatory Bowel Diseases (IBD) comprendono due entità patologiche ad etiopatogenesi multifattoriale non del tutto chiarita caratterizzata da un complesso processo immunologico ed infiammatorio a carattere cronico: il Morbo di Crohn e la Rettocolite Ulcerosa (RCU). Nell ambito della IBD è stata, altresì, inserita una forma differente di colite ad etiologia indefinita indicata come Colite Microscopica Indeterminata. 7

11 Le Malattie Infiammatorie Croniche dell Intestino La TSLP consente al S.I. di d i s c r i m i n a r e t r a b a t t e r i residenti e batteri patogeni. E stato osservato che nel 70% dei pz affetti da IBD, la TSLP non è espressa. La conseguenza di ciò è che vengono aggrediti non solamente i batteri patogeni ma anche quelli residenti. Ciò comporta l instaurarsi di una continua ed aggressiva risposta antigenica da parte del S.I. 8

12 Le Malattie Infiammatorie Croniche dell Intestino Le Difensine sono un gruppo di peptidi ad azione antimicrobica che contribuiscono alla difesa innata della mucosa intestinale. Nei pz affetti da IBD si osserva una ridotta espressione di questi peptidi venendo meno, quindi, l azione antimicrobica da essi esplicata nei confronti dei batteri patogeni. 9

13 Le Malattie Infiammatorie Croniche dell Intestino Hildebrand et al, Genome Biology,

14 Le Malattie Infiammatorie Croniche dell Intestino The chaperoning system Chaperones, many of which are Heat shock proteins (Hsps), are a class of molecules highly conserved during evolution with essential roles in cell survival. The whole complement of Hsps-chaperones of an organism constitutes a physiological system that was recently called the chaperoning system. Main functions of the chaperoning system 1. Protein folding, trafficking, and degradation (intracellular) 2. Protein protection from denaturation after stress (intracellular) 3. Cell-to-cell signaling (extracellular) 4. Danger signaling to immune system (extracellular) 11 Macario AJL & Conway de Macario E, N Engl J Med 2005

15 Le Malattie Infiammatorie Croniche dell Intestino Classification of molecular chaperones Many molecular chaperones belong to five sequence-related groups: Major groups! Hsp60! Hsp70! Hsp90! Hsp110! Small HSPs! Cellular location! Mitochondria, cell surface, cytosol! Cytoplasm, cell surface, nucleus! Cytoplasm, cell membrane, ER! Cytoplasm, nucleolus! Cytoplasm, nucleus, cell membrane! Proposed function! Protein folding! Protein folding and degradation! Protein folding and assembly! Protein folding and transport! Protein stabilization and catabolism! They were initially classified according to their sequences and molecular masses. They may differ in time of expression (developmental, stress, etc.) and substrate specificity (nascent proteins, stress-damaged proteins etc). 12 Haak J and Kregel KC: : a cell stress odyssey. Novartis Foundation Symposium, 291:3-22, 2008.

16 Le Malattie Infiammatorie Croniche dell Intestino 13

17 Le Malattie Infiammatorie Croniche dell Intestino HSP 60 e Probiotici a. Prima del trattamento b. Dopo il trattamento Cappello F et al, Front Biosc (Schol Ed)

18 Stipsi Il Microbiota Intestinale riveste un ruolo sicuramente non trascurabile nella storia naturale della stipsi. La motilità intestinale è, infatti, influenzata dal microbiota attraverso un meccanismo che si basa sui processi di fermentazione intestinale di carboidrati e proteine con produzione di SCFA. Nobaek S et al, Am J Gastroenterol 2000; 95:

19 Stipsi Gli Studi dimostrano che la normale funzionalità propulsiva del colon avviene grazie al coinvolgimento, non soltanto, di network neuronali e chemiorecettoriali ma, anche, all adeguata produzione di SCFA da parte di specifici ceppi batterici intestinali. Lewis SJ et al; GUT 1997; 14:

20 Malattia Diverticolare del Colon Etiopatogenesi ispessimento anomalo dello strato muscolare intestinale per alterata deposizione di fibre collagene l esistenza di aree a minore resistenza la scarsa assunzione di fibre la presenza di un dismicrobismo intestinale Frey J, Gil K, Wałega P, Herman RM. Current concepts of diverticular disease pathophysiology. Folia Med Cracov. 2005;46(3-4):

21 Malattia Diverticolare del Colon Fibre La ridotta introduzione di fibre con la normale dieta alimentare appare responsabile di un significativo rallentamento del transito intestinale in grado di determinare stasi fecale e conseguente carico tossinico intestinale con il risultato finale di un incrementata pressione endoluminale in grado di favorire l erniazione diverticolare. Mimura T, Emanuel A, Kamm MA. Pathophysiology of diverticular disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol Aug;16(4):

22 Malattia Diverticolare del Colon Disbiosi Intestinale Lo stato di disbiosi intestinale sembrerebbe svolgere un ruolo determinante nell insorgenza di un processo flogistico mucosale responsabile del passaggio da una condizione di diverticolosi silente ad una condizione di diverticolite. In modo particolare, numerosi studi hanno evidenziato che la presenza di una disbiosi intestinale può determinare un iperstimolazione dell immunità innata con induzione di uno stato infiammatorio mucosale persistente.. Cianci R, Iacopini F, Petruzziello L, Cammarota G, Pandolfi F, Costamagna G. Involvement of central immunity in uncomplicated diverticular disease. Scand J Gastroenterol 2009;44(1):

23 Malattia Diverticolare del Colon Identificando nell alterazione del microbiota intestinale il primum movens nel determinismo dei sintomi cronici associati alla malattia diverticolare, nonché allo stato di infiammazione cronica mucosale, il target terapeutico più adeguato sembrerebbe quello di una modulazione adeguata della flora batterica intestinale allo scopo di correggere le modificazioni qualitative e quantitative responsabili del dismicrobismo intestinale riscontrabile nei pazienti affetti da diverticolosi del colon. Lamiki P, Tsuchiya J, Pathak S, Okura R, Solimene U, Jain S, Kawakita S, Marotta F. Probiotics in diverticular disease of the colon: an open label study. J Gastrointestin Liver Dis.2010 Mar;19(1):