Il controllo di qualità nello screening del cervicocarcinoma

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1 Il controllo di qualità nello screening del cervicocarcinoma B. Ghiringhello, S. Privitera S.C. Anatomia patologica A.S.O. OIRM-S.Anna Torino

2 Gruppo patologi NTCC Torino: Ghiringhello B., Privitera S. Verona- Padova: Gilioli E., Lestani M., Onnis GL. Trento: Aldovini D., Emilia Romagna: Aldi M., Casadei GP., Collina G., Galanti G. Firenze: Buccoliero A.M., Taddei GL., Viterbo: Gomes V. Segreteria/coordinatori: Giubilato P., Giorgi Rossi P., Ronco G., Dalla Palma P.

3 L accuratezza della diagnosi istologica. I risultati del gruppo dei patologi dello studio NTCC P. Dalla Palma, Orvieto 2008

4 Massima Lo scopo principale dello screening cervicale è quello di identificare le donne con lesione intraepiteliale di alto grado (CIN2+) che necessitano di un trattamento, mentre per quelle con diagnosi istologica meno grave (CIN1-), che spesso hanno una regressione spontanea della malattia, è sufficiente il controllo citologico o, come si usa fare per lo più in Italia, quello colposcopico. P. Dalla Palma, Orvieto 2008

5 K = Neg/CIN1 vs CIN2+ kappa overall lc A 0,67 (0,57-0,77) B 0,67 (0,58-0,77) C 0,69 (0,59-0,78) D 0,63 (0,54-0,73) E 0,51 (0,42-0,61) F 0,73 (0,64-0,82) Chi quadro eterogeneità 33,12 36df p>0,60 G H 0,66 0,63 (0,57-0,75) (0,49-0,77) P. Dalla Palma, Orvieto 2008 I Tutti 0,76 0,69 (0,67-0,84) (0,64-0,73)

6 K = >CIN3 vs <CIN3 kappa overall lc A 0,55 (0,41-0,69) B 0,51 (0,38-0,64) C 0,55 (0,41-0,69) D 0,53 (0,40-0,66) E 0,53 (0,41-0,66) F 0,67 (0,55-0,79) Chi quadro eterogeneità 28,94 36df p>0,79 G H 0,55 0,47 (0,41-0,69) (0,31-0,64) P. Dalla Palma, Orvieto 2008 I Tutti 0,61 0,57 (0,48-0,73) (0,51-0,63)

7 K= CIN2 vs Diverso da CIN2 kappa overall lc A 0,19 (0,08-0,30) B 0,33 (0,21-0,46) C 0,39 (0,26-0,52) D 0,33 (0,20-0,47) E 0,10 (-0,01-0,21) F 0,25 (0,14-0,36) G 0,21 (0,09-0,33) Chi quadro eterogeneità 90,36 36df p<0,001 I H 0,36-0,15 (0,23-0,49) (-0,25-0,04) P. Dalla Palma, Orvieto 2008 Tutti Tutti meno H 0,20 0,32 (0,14-0,25) (0,26-0,39)

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10 The Risk of False-Positive Histology According to the Reason for Colposcopy Referral in Cervical Cancer Screening

11 The Risk of False-Positive Histology According to the Reason for Colposcopy Referral in Cervical Cancer Screening Casi up-gradati Da CIN1 a CIN2+ ->8,1% PPV ->92% Casi down-gradati Da CIN2+ a CIN1- ->14,9% PPV ->85%

12 The Risk of False-Positive Histology According to the Reason for Colposcopy Referral in Cervical Cancer Screening I casi con diagnosi bioptica (pretrattamento) di CIN2+ che sono stati down-gradati dai revisori rappresentano la PROBABILITA di un SOVRATRATTAMENTO. Si può inoltre considerare la sensibilità e la specificità della diagnosi originaria pretattamento vs quella della revisione. La sensibilità per diagnosi istologica di CIN 2+ è 82,5% e la specificità è 97,9%.

13 The Risk of False-Positive Histology According to the Reason for Colposcopy Referral in Cervical Cancer Screening Conoscendo i risultati delle citologia e del test HPV precedenti alla colposcopia è inoltre possibile valutare l associazione tra il valore predittivo positivo delle singole categorie diagnostiche e la probabilità di risultati istologici falsamente positivi. La probabilità di un sovratrattamento è del 27% per le donne con diagnosi di ASCUS e del 8% per quelle con diagnosi di LSIL+. Considerando anche il test HPV tale probabilità è del 10% per le donne HPV+ e Citologia + (ASCUS+) e del 16% per quelle con solo HPV+ e Citologia-. Infine la maggior probabilità (67%) di una diagnosi istologica falsamente positiva di CIN 2+ si ha nei casi con precedente citologia ASCUS+ se il test HPV è contemporaneamente negativo.

14 The Risk of False-Positive Histology According to the Reason for Colposcopy Referral in Cervical Cancer Screening E più conveniente in termini di PPV per CIN 2+ inviare alla colposcopia le donne con ASCUS solo quando queste siano anche HPV+ (TRIAGE!!). Anche se la sensibilità e la specificità statistica dei diversi gruppi non sono influenzate dalla conoscenza della ragione per cui era stata fatta la colposcopia (cito+, HPV+ o entrambi i test+) nel singolo caso di fronte ad una diagnosi incerta la scelta finale del patologo originario tiene conto di tali dati a Lui noti: vi sono stati infatti più casi down-gradati che upgradati. Le cause maggiori di sovra-valutazione sono la metaplasia squamosa immatura e l atrofia (in tali casi la p16 e la ripetizione dopo trattamento estrogenico potrebbero risultare utili).

15 Negli USA e in altri paesi la diagnosi di CIN 2 e CIN 3 riveste una simile importanza clinica In entrambi i casi scatta l indicazione al trattamento Inoltre in molti studi CIN 2 e CIN 3 sono considerati end-point e quindi surrogati di neoplasia

16 Da studi di concordanza tra patologi si evince che la diagnosi di CIN 3 è maggiormente riproducibile rispetto alla diagnosi di CIN 2 Quindi CIN 3 è il surrogato più specifico di neoplasia Tuttavia in molti studi si tende ad accorpare i casi di CIN 2 e CIN 3 per ottenere campioni numericamente più rappresentativi Inoltre la riproducibilità della diagnosi è legata all età della paziente infatti nel gruppo CIN 2 vengono compresi anche casi di CIN 1, lesione con scarsa riproducibiltà diagnostica in età giovanile

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18 Neoplasia cervicale intraepiteliale CIN 1 è la manifestazione di una recente infezione da HPV che è necessaria ma non sufficiente per provocare il cancro. La maggior parte regredisce in 1-2 anni. CIN 3 è il precursore più avanzato di carcinoma anche se non sempre tale progressione avviene in breve tempo ed è inevitabile. CIN 2 è più ambiguo, meno riproducibile e rappresenta uno stato intermedio tra un infezione da HPV e il vero precursore del carcinoma (CIN 3). Forse non esiste come entità ed è un imprecisione della diagnosi istologica legata magari a una inadeguatezza della colposcopia. Il CIN 3 è associato con HPV in percentuale più elevata del CIN 2 (94% vs 72%) ed è maggiormente correlato con una citologia HSIL.

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20 CIN 2 Il modello infezione HPV (persistenza, progressione a CIN 3 e ca. invasivo) riflette più la realtà che quello puro morfologico da normale->atipia->cin1->2->3->carcinoma invasivo perché manca l evidenza che il CIN2 sia una vera entità biologica. Bisogna tenere presente che molte donne con diagnosi istologica di CIN 2 hanno un infezione destinata a guarire spontaneamente almeno il 40% nello studio ALTS (donne molto giovani!). Esistono però CIN 3 (classificati erroneamente come CIN 2) che se non trattati andrebbero persi (vale però anche il contrario come da nostro lavoro). Perciò trattare i CIN 2 specialmente delle più giovani mirando a preservare la fertilità (uso vaccino terapeutico?).

21 Classificazioni in uso classificazione delle patologie del WHO classificazione delle patologie dell AFIP stadiazione oncologica TNM stadiazione clinica dei tumori secondo società scientifiche internazionali codifica SNOMED codifica ICD-O

22 Classificazione delle lesioni cervicali intraepiteliali HPVassociate Patologia Categoria di rischio HPV Comparazione dei sistemi di classificazione Displasia/CIS SIL Condiloma esofitico Basso rischio LGSIL Papilloma squamoso Basso rischio LGSIL Condiloma piatto Basso e alto rischio LGSIL CIN 1 Basso e alto rischio CIN di basso grado Displasia lieve LGSIL CIN 2 Alto rischio CIN di alto grado Displasia moderata HGSIL CIN 3 Alto rischio CIN di alto grado Displasia severa/cis HGSIL CIN = Neoplasia cervicale intraepiteliale SIL = Lesione intraepiteliale squamosa CIN = Carcinoma in situ LG = basso grado HG = alto grado Mod. da WHO classification of tumours, 2003

23 Symposyum of the Papanicolau Society of Cytopathology. Annual Meeting of the United States-Canadian Division of the International Academy of Pathology (2002)

24 DEFINIZIONE DI CIN INDIPENDENTEMENTE DAL GRADO SONO PRESENTI: affastellamento e/o ingrandimento nucleare con atipia negli strati superiori (caratteristiche morfologiche da infezione da HPV) ceppi HPV ad alto rischio (HPV 16) determinano alterazioni cellulari che possono distinguerli da ceppi di HPV a basso rischio (HPV 6,11) L instabilità citogenetica è caratteristica di ceppi HPV ad alto rischio L effetto degli oncogeni virali si manifesta con un aumento della sopravvivenza cellulare

25 DEFINIZIONE DI CIN 1 IN LETTERATURA UNA VARIETA DI ALTERAZIONI SONO STATE DEFINITE COME CIN 1: Alterazioni epiteliali reattive con lieve espansione dello strato parabasale e alone citoplasmatico Lesioni esofitiche o piane con atipia (effetto citopatico) negli strati superiori Lesioni ben differenziate con atipia negli strati superiori e inferiori Lesioni esofitiche o papillari con fenotipo metaplastico (c.d. condiloma immaturo o papilloma) Lesioni a metà tra condiloma piano maturo e immaturo con lieve espansione delle cellule parabasali

26 ALTERAZIONI EPITELIALI REATTIVE Non sempre facilmente distinguibili da CIN Assenza di segni morfologici di lesione da HPV (atipia nucleare superficiale e alta densità nucleare)

27 CONDILOMA PIANO/ESOFITICO Soddisfa i criteri di CIN 1 Tuttavia il patologo preferisce specificare la sua presenza vista l associazione con ceppi HPV a basso rischio (6, 11) Discorso analogo viene fatto per il condiloma immaturo esofitico

28 IN CONCLUSIONE LA DIAGNOSI DI CIN 1 VA FATTA IN PRESENZA DI LESIONI MATURE CON ATIPIA CELLULARE SUPERFICIALE CON O SENZA COILOCITOSI IN PRESENZA DI LESIONI IMMATURE IN CUI IL GRADO DI ATIPIA NON ECCEDE QUELLO DELLE CELLULE IMMATURE DI UN CONDILOMA QUEST ULTIMA CATEGORIA INCLUDE LESIONI ESOFITICHE MENO MATURE O LESIONI PIANE CON CONSERVAZIONE DELLA POLARITA CELLULARE E LIEVE ATIPIA CITOLOGICA

29 DISTINZIONE DEL CIN DA ALTERAZIONI EPITELIALI NON DISPLASTICHE D.D. CIN 1: Epitelio maturo con cariomegalia Alterazioni correlate alla menopausa Infiammazione Effetti termici D.D. CIN 2-3: Metaplasia immatura Alterazioni epiteliali reattive Alterazioni riparative Epitelio squamoso atrofico LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE PIU DIFFICILE E CON LA METAPLASIA IMMATURA ATIPICA CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI AFFASTELLAMENTO NUCLEARE CON ATIPIA DEGLI STRATI CELLULARI; SPESSO E PRESENTE INFEZIONE DA HPV

30 DISTINZIONE TRA SIL DI BASSO E ALTO GRADO Facile nelle lesioni vulvari HPV 16: lesione di alto grado HPV 6, 11: lesione di basso grado epitelio squamoso Difficile sulla cervice Oltre 30 ceppi di HPV infettano la cervice cervice epitelio squamoso maturo e immaturo cellule di riserva

31 PER LA D.D TRA LESIONI DI ALTO E DI BASSO GRADO POSSONO ESSSERE UTILI REAZIONI ICC PER ALCUNI MARCATORI (Ki-67, CICLINA E, p-16) p Intensa positività per Ki67 nelle cellule epiteliali superficiali con lieve alterazione nucleare Intensa positività per p16 in cellule epiteliali immature CIN 1 CIN 2-32

32 PERCHE E NECESSARIO GRADUARE LA NEOPLASIA INTRAEPITELIALE CERVICALE? PERCHE UN DIVERSO GRADO SIGNIFICA UN DIVERSO COMPORTAMENTO BIOLOGICO E QUINDI UN DIVERSO ATTEGGIAMENTO TERAPEUTICO

33 VISTO CHE GLI ATTEGGIAMENTI TERAPEUTICI SONO ESSENZIALMENTE DUE (FOLLOW UP O ABLAZIONE) PERCHE NON UTILIZZARE UN SISTEMA BINARIO? IN QUESTO CASO IL PROBLEMA E QUALI CRITERI USARE PER STABILIRE UNA NETTA LINEA DI DEMARCAZIONE

34 QUALI CRITERI USARE PER LA GRADAZIONE? COMPORTAMENTO BIOLOGICO INFEZIONE DA HPV STORIA NATURALE

35 LA STORIA NATURALE DI CIN 2 E PIU SIMILE A QUELLA DI CIN 1 CHE NON A QUELLA DI CIN 3 NON E CORRETTO COMBINARE CIN 2 E CIN 3 NELLA CATEGORIA LESIONE DI ALTO GRADO

36 C è una spinta all utilizzo della classificazione TBS in istologia in quanto: sia la citologia che l istologia interpretano uno stesso processo biologico l utilizzo di una sola classificazione migliora la comunicazione con il clinico

37 IL PROBLEMA E LA CIN 2! CIN 1 CIN 3

38 La classificazione binaria non è applicabile all istologia per la mancanza di criteri morfologici ben definiti, al contrario dalla citologia La CIN 2 rappresenta un punto debole Una lesione displastica apparentemente di basso grado con mitosi atipiche e/o con atipia nucleare che su un preparato citologico verrebbe inquadrata come HSIL è da considerare una CIN 2 (Crum)

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40 L atipia nucleare delle cellule degli strati profondi può non essere apprezzabile su un preparato citologico 15% delle LSIL risultano essere lesioni di alto grado (Crum)

41 La classificazione in tre gradi DISPLASIA/CIN è accettata in tutto il mondo Non esistono validi motivi né proposte di organismi ufficiali per modificare l attuale classificazione (Schneider)

42 L attuale classificazione è basata essenzialmente sul comportamento biologico della lesione: si osserva diminuzione dei tassi di regressione passando da CIN 1 a CIN 3 la progressione di CIN 3 e bassa perche viene sempre trattata chirurgicamente è spontaneo pensare alla CIN 2 come limite di demarcazione (Schneider)

43 La storia naturale di CIN 2 e piu simile a quella di CIN 1 che non a quella di CIN 3 (Syrianen) Non esiste correlazione tra grado della lesione e ceppi virali: la maggior parte di lesioni di basso grado mostrano ceppi virali ad alto rischio La CIN 2 viene accorpata nelle lesioni di alto grado negli USA per questioni medico-legali (Schneider)

44 Una nuova classificazione deve essere migliore delle presedenti e sostituirle Ancora oggi si usano parallelamente almeno due classificazioni (displasia/cin) Utile per il futuro l identificazione di biomarkers che identifichino lesioni potenzialmente evolutive In questo caso si giungerebbe ad una sola categoria diagnostica: quella delle LESIONI A POTENZIALE EVOLUTIVO (Schneider)

45 S.E. aa 26 A.A. aa 64

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47 Tissue type 5.3 Punch biopsies Histological diagnosis The histological report should include: Absence or presence and type of neoplastic lesions Grade of identified lesions: Squamous lesions: cervical intraepithelial neoplasia 1-3 (CIN1-3), invasive cancer Glandular lesions: high-grade and low-grade cervical glandular intraepithelial neoplasia (CGIN) invasive adenocarcinoma or adenosquamous carcinoma Presence of HPV associated changes (koilocytes, dyskeratosis) Size of the lesion (in mm) Characterization of non-neoplastic lesions Stromal reaction: presence and extent of inflammation or desmoplastic reaction In case of invasive cancer, depth of invasion, presence of lymphovascular involvement and the degree of differentiation should be documented.

48 5.3 Punch biopsies Histological diagnosis In small biopsies it may occasionally be necessary to report CIN as ungraded but where possible diagnoses such as CIN1-2 should be avoided.

49 5.4 Excision biopsies Macroscopic description Description should include the size of the specimen (length and diameter), localisation of the cervical canal (central, paracentral or marginal), any visible lesion, and the position of any markings and sutures for orientation of the specimen (Horn et al., 1999).

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51 5.4 Excision biopsies Histological diagnosis Histological reports on an excision biopsy should provide a well defined pathological diagnosis as summarized below. The diagnosis should also be in concordance with the WHO histological classification of tumours of the uterine cervix In addition to a precise description of the histological type of the lesion the report should include information concerning the Grade of neoplastic lesion Localization of the lesion within the excision biopsy Uni/multifocality of the lesion Extent of the lesion (in cases of microinvasive and invasive cancer, measurement of vertical and horizontal diameters is crucial for adequate staging). Stromal reaction Involvement of microvessels Relation of tumor tissue to all resection margins (distance) Description and characterization of additional non-neoplastic lesions (tuboendometroid metaplasia, microglandular hyperplasia, endometriosis, regenerative and repair changes)

52 LESIONI GHIANDOLARI L AIS è ormai considerato precursore dell adenocarcinoma invasivo Non sono invece riconosciuti i precursori dell AIS per la carenza di criteri morfologici standardizzati e di trattamenti terapeutici Nel gruppo delle EGD (epithelial glandular dysplasia) vanno a confluire lesioni molto eterogenee

53 Stratification None Mild Moderate Up to the luminal surface Feature Nuclear atypia As normal Small (size of normal) or slightly enlarged uniform nuclei, minimal hyperchromasia, little dyspolarity, no nucleoli Nuclear enlargement (up to 3 times normal), moderate dyspolarity, occasional small nucleoli Large nuclei (>3 times normal), merked anisocitosys, marked hyperchromasia, severe dyspolarity, frequent prominent nucleoli) Mitoses and apopteses in two mostactive glands, number per gland (average between two glands) Score None Less than 0.5 per gland per gland Greater than 3.0 per gland Total score 0 to 3 = benign 4 to 5 = endocervical glandular dysplasia 6 to 9 = adenocarcinoma in situ Ioffe

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57 Nell attesa di standardizzare i criteri morfologici e gli schemi terapeutici è consigliabile definire in diagnosi tutte le lesioni ghiandolari come AIS L attuale classificazione OMS prevede la categoria della displasia ghiandolare oltre a quella dell AIS (Lee)

58 Glandular tumours and precursors Adenocarcinoma Mucinous adenocarcinoma Endocervical Intestinal Signet-ring cell Minimal deviation Villoglandular Endometriod adenocarcinoma Clear cell adenocarcinoma Serous adenocarcinoma Mesonephric adenocarcinoma Early invasive adenocarcinoma Adenocarcinoma in situ Glandular dysplasia Benign glandular lesion Müllerian papilloma Endocervical polyp OMS

59 M.M. aa 38 Giu 2007: escissione polipo cc

60 M.M. aa 38 Giu 2007: escissione polipo cc

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63 Agosto 2007: escissione RFQ e biopsie collo-endometrio NON PERSISTENZA DI LESIONE SU FOCOLAI DI ADENOSI MICROGHIANDOLARE

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