- La Diarrea Acuta - La Diarrea cronica - Ipertransaminasemia in età pediatrica - Il vomito - Sanguinamento gastrointestinale

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1 - La Diarrea Acuta - La Diarrea cronica - Ipertransaminasemia in età pediatrica - Il vomito - Sanguinamento gastrointestinale

2 La Diarrea Acuta C Romano, D Comito, A Famiani, E Moschella, I Loddo, S Malvaso, S Meduri, V Ferraù La Diarrea Acuta (DA) è una condizione clinica caratterizzata da una riduzione della consistenza delle feci o di aumento del numero di evacuazioni (> 3 nelle 24 h) della durata non superiore a 3 giorni. È di frequente riscontro in età pediatrica con una maggiore prevalenza in bambini < 3 anni di età. La riduzione della consistenza delle feci viene considerata il carattere più suggestivo rispetto al numero di evacuazioni che talvolta possono aumentare anche in condizioni di normalità come nei disordini di tipo funzionale (colon irritabile), in epoche diverse della vita (età del lattante) o in base al tipo di alimentazione. La famiglia dei Rotavirus (RTV) è responsabile della maggior parte dei casi di diarrea acuta infettiva (DAI) con un incidenza più alta (del 56-74%) nella fascia di età tra 6-23 mesi e in inverno ed inizio della primavera. Nel 30% dei casi può essere riconosciuta una eziologia da Norovirus o Adenovirus. Batteri patogeni (Campylobacter jejuni, Yersinia e Salmonella) sono responsabili di meno del 15% delle ospedalizzazioni, mentre parassiti come la Giardia Lamblia vengono riconosciuti in meno del 5% dei casi. Altri agenti batterici patogeni e il C. difficile sono più frequenti in soggetti con comorbilità o immunodeficit. Gli agenti patogeni agiscono determinando una alterazione del bilancio tra acqua ed elettroliti e quindi la modifica della consistenza delle feci, mentre la pompa Na-glucosio, localizzata a livello della superficie del villo intestinale con la funzione di favorirne la capacità assorbitiva di acqua, elettroliti e nutrienti, rimane attiva, giustificando l efficacia dell utilizzo delle soluzioni reidratanti orali nella diarrea acuta. Si possono differenziare 3 forme di DA in base ai meccanismi patogenetici: Diarrea secretiva: l azione di tossine prodotte da alcuni microrganismi determina un aumento della secrezione attiva di ioni, in genere cloro, e di acqua nel lume intestinale. Diarrea osmotica: il danno cellulare dovuto sia alla citolisi indotta dalla penetrazione di microrganismi nella mucosa sia all azione di citotossine prodotte dal microrganismo stesso determina una riduzione della superficie assorbitiva con aumento dei soluti e richiamo di acqua nel lume intestinale. Diarrea mista: tipica del RTV, è determinata da a.) danneggiamento delle cellule digestivoassorbitive, b.) iperproliferazione di cellule con funzione secretiva, c.) produzione di una enterotossina.

3 Il calcolo del gap ionico fecale valutato sulla determinazione degli elettroliti fecali: [(Na + K) x 2] [(Na + K) x 2] inferiore a 70 potrebbe essere suggestiva per il sospetto di diarrea secretiva mentre un gap ionico superiore a 70 potrebbe orientare verso il sospetto di diarrea di tipo osmotico. Tale differenziazione consente la definizione di una diversa diagnostica differenziale. Aspetti clinici La DA è espressione nella maggior parte dei casi di una infezione gastroenterica e ad essa si può associare vomito e febbre. La presenza di sintomi sistemici (rialzo febbrile) o d organo (sangue nelle feci e dolori addominali) sono segni clinici suggestivi per una origine batterica, mentre la presenza di sintomi respiratori e vomito potrebbero indicare una eziologia virale. Di solito il vomito si arresta in poche ore e la diarrea in pochi giorni, ma una temuta complicanza della diarrea acuta infettiva (DAI) è la disidratazione acuta. L iter diagnostico di un bambino con DA è caratterizzato da: 1. Accurata anamnesi: per valutare l età del paziente, il numero di episodi di diarrea e vomito, la presenza di febbre e dolore addominale, l intake di liquidi, il volume urinario, eventuali patologie pregresse o preesistenti, l eventuale contatto con fonti di infezioni 2. Esame obiettivo: per valutare il grado di disidratazione (perdita di elasticità cutanea, secchezza delle mucose, tempo di riempimento (refilling) capillare >2 sec, frequenza respiratoria), l eventuale calo ponderale. SEGNI Condizioni generali Occhi Lacrimazione Mucose/lingua Sete Cute Respiro %perdita di peso DISIDRATAZIONE NO/LIEVE Buone vigile Normali Presente Umide Assente Rosea, refill <2 Normale <3% DISIDRATAZIONE MODERATA Irritabile Alonati Assente Secche Presente, ridotta assunzione di liquidi Rosea, refill >2 Normale o profondo 3-9% DISIDRATAZIONE GRAVE Letargia o incoscienza Alonati e Secchi Assente Secche/impaniata Presente, non assunzione di liquidi Rosea, refill >2 Profondo, da acidosi >9%

4 3. Indagini di laboratorio: la coltura fecale ( coprocultura ed esame parassitologico) sembrano avere un ruolo minore nella DAI in relazione alla relativa breve durata della sintomatologia acuta senza necessità di specifico approccio terapeutico. La determinazione della conta dei globuli bianchi, degli elettroliti sierici, della creatinina e della proteina C reattiva è riservata ai casi di disidratazione moderata-severa con compromissione del circolo, sospetta ipernatriemia, prolungata contrazione della diuresi o con comorbilità. Il riscontro di leucocitosi (>100/mmc 3 ) è altamente predittiva di una infezione batterica. La DAI è una patologia a risoluzione spontanea e nella maggior parte dei casi può essere gestita con una consulenza telefonica o con una visita ambulatoriale/domiciliare. Costituiscono dei criteri predittivi di alto rischio di disidratazione: a. età < 6 mesi, b. >8 episodi di diarrea nelle ultime 24 h c. >4 episodi di vomito associati a DA nelle ultime 24 h d. condizioni di comorbilità e. rifiuto dei liquidi per via orale Il ricovero in ambiente ospedaliero è consigliato in caso sia necessaria una reidratazione endovena ed è indicato in caso di: a. shock; b. disidratazione severa (> 9%) c. compromissione neurologica (letargia, convulsioni) d. vomito incoercibile o biliare e. fallimento della reidratazione per os f. ridotta compliance familiare g. sospetto di causa chirurgica Terapia I STEP. Il primo step terapeutico è la correzione della disidratazione per via orale (ORT) attraverso l utilizzo di soluzioni reidratanti orali (ORS) che agiscono sulle pompe Na/Glu determinando il ripristino dell equilibrio idroelettrolitico.

5 L ESPGHAN ha raccomandato l utilizzo di ORS a ridotta osmolarità la cui composizione ideale è costituita da : Glu: mmol/l Na: 60 meq/l K: 20 meq/l Cl: meq/l Osmolarità: mosm. Le ORS sono più efficaci dell acqua. Non è indicata l assunzione di altre bevande (succhi di frutta, coca cola) in quanto quest ultime sono caratterizzate da un alta osmolarità e concentrazione di glucosio, con scarsa presenza di ioni Na e K. In caso di scarsa compliance del bambino si dovrà procedere offrendo la ORS con un cucchiaino a piccoli e frequenti sorsi (circa 5-10 ml ogni 10 minuti). In caso di fallimento della via orale è preferibile un tentativo di reidratazione attraverso l utilizzo di sondino naso-gastrico riservando la via endovenosa (ev) in casi più gravi o in caso di fallimento delle precedenti opzioni per scarsa compliance o vomito incoercibile. Il calcolo del fabbisogno idrico da infondere sarà calcolato in base al grado di disidratazione secondo i protocolli di correzione della disidratazione ( capitolo 13), con una rivalutazione clinica ogni 6-12 ore per il ripristino delle perdite subentranti (10-20ml/Kg per evacuazione). II STEP. Il secondo step è la rialimentazione o refeeding. L allattamento materno non va sospeso nel lattante con DA. Un rapido refeeding entro 4-6 ore dall avvio del programma di reidratazione è ben tollerato e migliora il recupero ponderale. Non ci sono indicazioni ad una rialimentazione graduale (latte diluito) né all uso di diete speciali (formula di soia o idrolisati, né alimenti quali riso, mela e cereali). III STEP. Non esiste una terapia farmacologica per la DAI, ma la gestione clinica prevede solo una attenta sorveglianza del rischio di disidratazione o di altre complicanze. Talvolta nelle fasi acute ed iniziali potrebbe essere utile l utilizzo di farmaci antisecretori (Racecadotril) che agiscono sulle encefalinasi intestinali e riducono la secrezione di acqua ed elettroliti nel lume intestinale. Il Racecadotril (al dosaggio di <9Kg:10mg; 10-15Kg: 20mg; 16-29Kg: 30mg) assunto entro 24 ore dalla comparsa dei primi sintomi riduce la frequenza, la durata e l entità della diarrea di qualche giorno ma con un rapporto costo/efficacia da dimostrare. La terapia antibiotica non è indicata nella maggior parte dei casi di DAI, ad eccezione delle infezioni da Shighella (gli antibiotici di I scelta

6 per via orale sono: azitromicina, acido nalidixico o cefalosporine di III generazione, per via parenterale il ceftriaxone), Giardia Lamblia e C. difficile. In caso di infezione da E. Coli enteropatogeni o enteroemorragici (Shiga-tossina, STEC), Yersinia o Salmonella l uso degli antibiotici è indicato solo in caso di andamento clinico severo e in pazienti con comorbilità (patologie croniche, immunodeficit, prematurità, età <6 mesi). Gli antiemetici e gli antiperistaltici non andrebbero utilizzati, gli adsorbenti (diosmectide) in atto non sono raccomandati. La batterioterapia orale per quanto concerne l utilizzo di alcuni ceppi come il LCT GG e il Saccharomyces boulardii, se avviata nelle prime 24 h in corso di DAI sembra ridurre la durata della fase acuta di ore. Letture consigliate 1. Nelson. Trattato di pediatria. Textbook XVIII edizione Guarino A, Albano F, Ashkenazi S et al. ESPGHAN/ESPID. Evidence-based Guidelines for the Management of Acute gastroenteritis in Children in Europe. JPGN 2008;46:S81-S84.

7 La Diarrea Cronica C Romano, D Comito, A Randazzo, A Talenti, R Mallamace, C Grosso, A Deak, V Ferraù La Diarrea Cronica (DC) è una condizione clinica caratterizzata da una ridotta consistenza delle feci e/o da un aumento della frequenza delle evacuazioni per > 3-4 settimane. L eziologia è varia e l approccio diagnostico dipende dall età e da eventuali sintomi e/o segni associati. I quadri di più frequente riscontro comprendono: - Diarrea funzionale - Sindrome della contaminazione del tenue o post-enteritica - Celiachia - Malattie Infiammatorie intestinali - Errori congeniti del metabolismo - Fibrosi Cistica Work-up Diagnostico L anamnesi e l esame obiettivo permettono di individuare eventuali segnali d allarme che si associano alla diarrea cronica (sintomi notturni, calo ponderale, febbricola, sangue nelle feci, limitazione delle attività quotidiane). La valutazione del carattere delle feci e il calcolo del gap anionico fecale permette inoltre di distinguere una diarrea osmotica, la cui causa è spesso un malassorbimento, da una diarrea secretiva, spesso di origine infettiva. Gli esami di I livello, in presenza di segnali d allarme, che possono essere eseguiti possono prevedere: la conta dei globuli bianchi, VES, proteina C reattiva, elettroliti sierici, proteine totali, albumina ed esami su feci (calprotectina fecale, coprocolture, esame parassitologico, grassi fecali). diagnostici saranno indirizzati in base al sospetto clinico. DIARREA OSMOTICA DIARREA SECRETIVA Volume fecale <200ml/24h >200ml/24h Risposta al digiuno riduzione invariata Na + nelle feci <70mEq/L >70mEq/L Sostanze riducenti + - ph feci <5 >6

8 DIARREA FUNZIONALE (e sindrome del colon irritabile) È inquadrata nell ambito dei Disordini Funzionali Gastrointestinali o nel contesto della Sindrome del Colon Irritabile con variabile diarrea (IBS-D). Non è associata a segni di malassorbimento né a malnutrizione, in assenza di altri segnali d allarme. Si verifica spesso in bambini in età scolare e necessita solo di un approccio conservativo ed eventuale terapia sintomatica. Talvolta le modifiche dello stile di vita (ridurre l assunzione eccessiva di liquidi carbonati o succhi di frutta) e la correzione del sovrappeso possono essere sufficienti per un buon controllo della sintomatologia. SINDROME DELLA CONTAMINAZIONE DEL TENUE O POST-ENTERICA Si verifica dopo un episodio di diarrea acuta infettiva, con il persistere di evacuazioni frequenti e/o di feci a consistenza ridotta Talvolta è indice di contaminazione infettiva a livello dell intestino tenue. In età pediatrica è stata dimostrata una scarsa specificità del breath test all idrogeno (BH 2 T), pertanto la diagnosi è clinica. La terapia è antimicrobica (Metronidazolo) o di decontaminazione intestinale (Colestiramina e Gentamicina). CELIACHIA La celiachia è una enteropatia da disregolazione immunologica determinata da un intolleranza alimentare permanente al glutine (gliadine di frumento e prolamine di orzo e segale) che si determina in individui geneticamente predisposti. Ha un incidenza di 1:80 individui con un trend in aumento negli ultimi anni e una lieve prevalenza nel sesso femminile (M:F=1:2) e nei Paesi Sviluppati. Studi epidemiologici hanno dimostrato che per 1 diagnosi di celiachia ci sono 5-6 casi non diagnosticati ( celiac iceberg ). La prevalenza è del 10% nei familiari di I grado di un soggetto affetto e aumenta in soggetti a rischio (Sindrome di Down, Sindrome di Turner). Meccanismi patogenetici La celiachia è un modello unico di malattia, in quanto coinvolge l assetto genetico del soggetto, fattori di rischio ambientale, fattori immunologici e un fattore scatenante, rappresentato dal glutine. Fattori genetici La predisposizione genetica allo sviluppo della celiachia è determinata dall associazione con alcuni aplotipi del Complesso Maggiore di Istocompatibilità di classe II (HLA II). In particolare alcuni studi hanno evidenziato che circa il 90% dei pazienti celiaci esprimono il DQ2 (DQA1*05/DQB1*02) o in minor misura il DQ8 (DQA1*0301/DQB1*0302). Soggetti DQ2

9 positivi possono presentare diversi livelli di rischio per sviluppare la celiachia in relazione al linkage tra DQ e DR. Per cui possiamo distinguere i seguenti livelli in pazienti DQ2 positivi: G1 DR3/3 o DR3/7 RISCHIO: 1 G2 DR5/7 o RISCHIO: 0,68 G3 DR3/X RISCHIO: 0,23 G4 DR4/7 o DR4/4 o DR 7/7 RISCHIO: 0,10 G5 ALTRI DR RISCHIO: 0.02 Per i parenti di I grado DQ2 positivi, il rischio genetico puo essere così quantizzato: P1 DR3/3, DR3/7,DR5/ % P2 DR3/X 10% P3 DQ8 5-25% Altri geni non ancora identificati potrebbero invece essere responsabili dei casi DQ2 DQ8 negativi. Fattori ambientali - L ESPGHAN (Società Europea di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica) ha raccomandato di introdurre gradualmente il glutine tra 6-8 mesi di vita durante l allattamento materno (finestra di tolleranza). - Si è ipotizzato che infezioni da rotavirus, Campilobacter jejeni, Giardia lambia e HCVcorrelata possano favorire lo sviluppo della celiachia - Un alterazione del microbiota intestinale favorisce una alterazione della permeabilità intestinale e quindi la penetrazione dei peptidi del glutine nella lamina propria, scatenando il processo patogenetico della malattia. Fattori immunologici e glutine I peptidi del glutine, altamente resistenti alle proteasi intestinali, raggiungono la lamina propria della mucosa duodenale attraverso una transcitosi epiteliale o un aumento della permeabilità delle tight junctional epiteliali. Stimolano il sistema immune innato nelle cellule dendritiche ed epiteliali, in particolare la deamidazione dei peptidi di glutine (TG2) crea potenti epitopi immunostimolanti che sono presentati attraverso HLA-DQ2 o HLA-DQ8 sulle cellule presentanti l'antigene. Si determina una attivazione della risposta immune umorale e le cellule T CD4 attivate secernono principalmente citochine Th1, quali IFN-, che induce il rilascio e l'attivazione di metallo-proteasi (MMP) da miofibroblasti. Da ciò ne consegue una degradazione della matrice extracellulare e un

10 rimodellamento della mucosa con atrofia dei villi. Inoltre, la produzione di citochine Th2 determinano la produzione di autoanticorpi diretti contro il glutine e la transglutaminasi TG2. Altre citochine quali IL-18, IFN-, o IL-21 sembrano svolgere un ruolo nella polarizzazione e il mantenimento della risposta Th1. L IL-15 collega invece il sistema immunitario adattativo e le risposte immunitarie innate. Fig. 1 GJ Tack et al. The spectrum of celiac disease : epidemiology, clinical aspects and treatment. Nature reviews. Gastroenterology & Hepatology 2010; 7, Spettro clinico Si riconoscono 4 diversi tipi: - MAIOR o CLASSICA: caratterizzata da atrofia dei villi e sintomi tipici di malassorbimento intestinale (diarrea, steatorrea, perdita di peso), di solito in bambini di 6-18 mesi. - MINOR o ATIPICA: caratterizzata da anomalie della mucosa duodenale e sintomi intestinali minori (anemia, osteoporosi, astenia) o sintomi extraintestinali (artrite, infertilità, dermatite

11 erpetiforme, alopecia, ipoplasia dello smalto dentale, ipertransaminasemia, neuropatia periferica) - LATENTE o POTENZIALE: caratterizzata dalla presenza di HLA-DQ2 e/o DQ8 positivo, architettura mucosale normale, sierologia positiva - SILENTE: caratterizzata da atrofia dei villi e sierologia positiva in pazienti asintomatici. La celiachia, più frequentemente nella sua forma classica, si può associare inoltre ad altre patologie autoimmuni: Diabete tipo 1, Tiroidite linfocitaria cronica, LES Recenti studi sperimentali hanno dimostrato che per ogni paziente con celiachia vi sono 6-7 casi di sensibilità al glutine o intolleranza al glutine non-celiaca. E una nuova entità clinica caratterizzata da sintomi gastrointestinali associati all assunzione di glutine e che migliorano a dieta priva, con sierologia negativa e istologia mucosale nella norma. Iter diagnostico Il Gold standard per la diagnosi di celiachia è rappresentato dall istologia duodenale, attraverso l esecuzione di 3 prelievi bioptici a livello duodenale in corso di esofagogastroduodenoscopia (EGDS). Markers endoscopici macroscopici suggestivi sono: a. l aspetto micronodulare, b. il pattern a mosaico della mucosa, c. l aspetto a scalloping delle pliche duodenali, d. la riduzione o perdita delle pliche. L esame istologico evidenzia alterazioni del architettura mucosale: atrofia dei villi duodenali, iperplasia delle cripte e infiltrato linfocitario >40x100 enterociti. Nel corso degli anni sono stati sviluppati dei tests sierologici di screening (autoanticorpi altamente specifici) per individuare i casi di sospetta celiachia da sottoporre a biopsia duodenale e nei casi di celiachia minor o atipica. Gli anticorpi antiendomisio del tessuto connettivo di classe Ig A (EMA) e gli anticorpi antitransglutaminasi (ttg) sono altamente sensibili e specifici, mentre gli anticorpi antigliadina (AGA) risultano essere aumentati anche in corso di enteropatia non-celiaca. La recente identificazione della regione peptidica della gliadina riconosciuta dai linfociti T ha portato alla determinazione con tecnica ELISA di un nuovo markers sierologico: anticorpi antigliadiana deamidati (DPG) di classe IgA e IgG, più sensibili dei ttg nei bambini < 2 anni di età e nei soggetti con deficit di IgA. La determinazione combinata di anti-ttg IgA e anti-dpg IgG andrebbe adottata per lo screening della malattia celiaca e in corso di follow-up a dieta priva di glutine. Terapia e Follow-up Una rigorosa alimentazione senza glutine (DPG) è l unica terapia efficace. La mancata risposta clinica alla DPG dopo 1 anno identifica una forma di celiachia refrattaria, che necessita di una

12 rivalutazione diagnostica. Nuovi modelli terapeutici sono stati sperimentati sulla base della comprensione dei meccanismi patogenetici. In particolare è stato proposto l uso di anti-il15 per bloccare l attivazione immunologica contro i peptidi del glutine. Ulteriori studi sono tuttavia necessari.

13 MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI Le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (IBD, Inflammatory Bowel Disease) rappresentano un disordine cronico ad andamento recidivante, con periodi di remissione e periodi di esacerbazione della malattia. Il termine IBD è un termine umbrella, che comprende entità distinte: Malattia di Crohn (CD), Rettocolite Ulcerosa (CU) e Colite Non classificata (IBD-U), determinate da una disregolazione immunitaria in senso pro-infiammatorio del tratto gastrointestinale. L incidenza di IBD nella popolazione generale ha un andamento bimodale con un picco maggiore intorno ai 20 anni ed è aumentata nel corso degli ultimi anni (da 4 a 7 casi/ bambini). Nel 15-20% dei casi l età di esordio è <16 anni, nel 4% dei casi è al di sotto dei 5 anni d età: earlyonset. Le forme di IBD ad insorgenza in età pediatrica presentano caratteristiche patogenetiche e fenotipiche differenti dalle forme ad insorgenza in età adulta, che consentono di distinguere probabilmente due entità cliniche diverse. Le Malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) sono malattie genetiche complesse ad eziologia multifattoriale, attualmente le ipotesi patogenetiche più accreditate valorizzano la presenza di tre fattori principali: - suscettibilità genetica: Studi di linkage su pazienti con MC e RCU hanno individuato loci cromosomici di suscettibilità e geni candidati. per posizione e per funzione (IBD1, IBD2, IBD3, IBD4, IBD5, IBD6). La delimitazione ed il restringimento progressivo di uno di questi loci di suscettibilità (IBD1), nella regione pericentromerica del cromosoma 16, ha recentemente portato all identificazione di specifiche varianti del gene NOD2/CARD15 associate alla MC. - fattori ambientali: lo stress fisico ed emotivo, le infezioni, una disbiosi intestinale potrebbero giocare un importante ruolo nella patogenesi delle IBD - eventi scatenanti che determinano un alterazione della immunoregolazione intestinale e della sua permeabilità con conseguente danno flogistico e aumento di citochine pro-infiammatorie (TNF- ). La Rettocolite Ulcerosa (RCU) è una flogosi che interessa esclusivamente il colon, coinvolge la mucosa e la sottomucosa e si diffonde per continuità a partenza dal retto. La RCU ad esordio in età pediatrica risulta essere una forma più aggressiva e più estesa di malattia (in circa il 90% dei casi). Presenta un coinvolgimento pancolitico, con riaccensioni di malattia più frequenti e che rispondono meno alle terapie mediche convenzionali. La gravità della patologia è valutata secondo uno score clinico internazionale (PUCAI-score: 0-85 punti), che tiene conto dei seguenti parametri: frequenza delle evacuazioni, sanguinamento rettale, dolore addominale, carattere delle feci, sintomi notturni e limitazione delle attività quotidiane. Sintomi generali, quali anoressia, perdita di peso, segni di

14 anemizzazione e alterazione degli indici di flogosi si verificano generalmente solo in corso di fase attiva di grado severo. Nella Malattia di Crohn (MC) la flogosi può interessare in maniera discontinua qualsiasi tratto del tubo digerente, coinvolgendo a tutto spessore la parete del viscere. La presentazione clinica è pertanto varia secondo che vi sia un coinvolgimento solo del colon (diarrea cronica talvolta muco ematica, dolore addominale e tenesmo) o a livello ileale (diarrea e dolore addominale associati a febbre, calo ponderale e malassorbimento) e delle vie digestive superiori (aftosi del cavo orale, epigastralgia, nausea e vomito). La malattia paranali nella MC in età pediatrica è frequente e comprende diversi tipi di lesione: skin tag, ragadi, ulcere, stenosi, fistole e ascessi perianali e fistole retto-vaginali. Alcuni pazienti con MC presentano inoltre manifestazioni extraintestinali della malattia prevalentemente a livello oculare (uveite), articolare (sacroileite), cutanea (eritema nodoso), epatobiliare (colangite sclerosante primitiva), urologiche (fistole enterovescicali). La gravità della patologia è valutata secondo uno score clinico internazionale (PCDAIscore modificato), che tiene conto dei sintomi gastrointestinali, dei sintomi sistemici, della presenza di manifestazioni extraintestinali e del ritardo di crescita. In caso di sospetto di IBD, gli esami di laboratorio che andranno richiesti sono: Esami ematochimici (emocromo, VES, PCR, proteine totali e foresi, albumina) Esame delle feci (parassitologico, colturale allargato, calprotectina fecale) Autoanticorpi P-ANCA (positivi nel 75% dei pz con RCU e nel 15-20% dei pz con MC) Autoanticorpi ASCA (positivi nel 60-80% dei pz con MC) Gli esami strumentali sono importanti nella fase diagnostica per definire anche l estensione di malattia e in corso di follow-up: endoscopia con biopsie multiple ( sensibilità > 90%; specificità 100%) rx diretta addome ecografia addome con valutazione ultima ansa ileale clisma del tenue/clisma opaco a doppio contrasto studio videocapsulare del tenue entero-rmn ed RMN-perianale La diagnosi è comunque clinica, endoscopica ed istologica con caratteri differenti nelle 2 forme.

15 REPERTI ENDOSCOPICI REPERTI ISTOLOGICI MALATTIA DI CROHN Lesioni segmentali discontinue della mucosa Ulcerazioni della mucosa a carattere aftoide Edema e iperplasia con aspetto a ciottolato della mucosa Lesioni fissuranti, penetranti e stenosanti Tramiti fistolosi Flogosi transmurale Infiltrati neutrofili focali Granulomi epiteliali non necrotizzanti a cellule giganti RETTOCOLITE ULCEROSA Flogosi continua della mucosa rettale diffusa in senso ascendente Distorsione e/o perdita del reticolo vascolare Granulosità, eritema, friabilità mucosale Ulcerazioni singole o multiple Lesioni infiammatorie oltre la valvola ileocecale (backwash ileitis) Flogosi limitata alla mucosa e alla sottomucosa Ascessi criptici con distorsione dell architettura delle cripte Fenomeni di displasia e/o metaplasia Distruzione ghiandolare Congestione vascolare Terapia La terapia delle IBD è complessa e in continua evoluzione grazie all impiego di nuove categorie di farmaci. Le opzioni terapeutiche sono determinate da. - fenotipo di malattia (stenosante, fistolizzante, infiammatorio) - localizzazione di malattia (ileale, colica, proctite, perianale) - severità di malattie (lieve, moderata, severa) - complicanze extraintestinali L obiettivo è quello di determinare non solo una remissione della malattia ma una guarigione a livello mucosale (mucosal healing). Le classi di farmaci da utilizzare nella RCU sono: - Acido 5-aminosalicilico (5-ASA) mesalazina è una frazione attiva antiflogistica della sulfasalazina. Si utilizza nella fase di mantenimento nella MC di grado lieve e nella RCU anche in formulazione topica in clismi combinati con corticosteroidi. - Corticosteroidi (per via orale, endovenosa) nelle forme lievi-moderate di RCU che non rispondono al I step o nelle forme severe e/o a localizzazione pancolitica e nelle forme di MC di grado lieve o nelle forme moderato-severe in associazione ad un farmaco immunomodulatore - Terapia nutrizionale con assunzione esclusiva di formula polimerica, che agisce stimolando l azione del TGF-, citochina antinfiammatoria. E indicata prevalentemente nelle forme di MC ad interessamento ileale ed è molto efficace in età pediatrica.

16 - I farmaci immunomodulatori agiscono sulla regolazione del sistema immunitario: gli antimetaboliti analoghi della purina (Azatioprina e 6-Mercaptopurina) che inibiscono la funzione delle cellule T citotossiche e il metotrexate che blocca la replicazione dei linfociti con effetto immunosoppressore. Sono indicati come seconda linea di trattamento nelle forme moderato-severe di RCU e lievi di MC non-responder alla terapia con cortisone o nella terapia di mantenimento nelle forme di MC moderato-severe. - Gli antibiotici (Metronidazolo e Ciprofloxacina) sono utili in alternativa o in associazione ai corticosteroidi nel trattamento delle fasi attive di MC e RCU, in quanto agirebbero ripristinando il microbiota intestinale - ciclosporina e tacrolimus, macrolidi dotati di azione immunosoppressiva, sono utilizzati nella fase attiva severa di RCU nel prevenire la colectomia d urgenza (rescue therapy) - i farmaci biologici (Infliximab) sono anticorpi monoclonari anti-tumor necrosis factor-alpha (anti-tnf potente mediatore dell infiammazione. L Infliximab è utilizzato in età pediatrica nelle forme di MC moderato-severe a carattere stenosante non responsiva ad altri farmaci immunosoppressori per indurre e mantenere la remissione clinica; recenti studi tuttavia hanno proposto il suo utilizzo come I linea di trattamento (approccio step-down). Nelle forme di RCU refrattaria alla terapia convenzionale è efficace nell induzione della remissione (rescue therapy) Il ruolo della chirurgia è importante nelle forme severe di IBD non responsive al trattamento medico e nella cura delle complicanze (stenosi, fistole, ascessi, malattia perianale). Letture consigliate 1. Nelson. Trattato di pediatria. textbook XVIII edizione North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; Colitis Foundation of America et al. Differentiating ulcerative colitis from Crohn disease in children and young adults: report of a working group of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the Crohn's and Colitis Foundation of America. J Pediatr Gastroenterol Nutr May;44(5):

17 Il Vomito C Romano, E Moschella, D Comito, A Talenti, A Deak, S Malvaso, V Ferraù, C Salpietro Definizione Il vomito è un atto parzialmente volontario di emissione dalla bocca del contenuto gastrico o intestinale, spesso preceduto da nausea e scialorrea. È un complesso processo motorio che richiede un coordinamento neurologico centrale (Centro del Vomito) e l attivazione del riflesso emetico, a cui segue una contrazione della muscolatura liscia del tratto digestivo superiore, di quella striata del diaframma, della parete addominale e del torace. Differisce dal rigurgito, che è caratterizzato da un reflusso del contenuto gastrico nell esofago, per rilasciamento dello sfintere esofageo inferiore (LES), talvolta con emissione non forzata del contenuto gastrico dalla bocca. Classificazione in base alla durata - Vomito Acuto - Vomito Persistente (>1 episodio isolato/settimana per > un periodo di 4 settimane) - Vomito Cronico ( > 4 episodi/mese per un periodo di almeno 4-6 mesi) - Vomito Ciclico ( crisi acute di vomito spesso a carattere incoercibile e ricorrenza periodica e con carattere stereotipato) Classificazione in base al contenuto del vomito - Vomito alimentare - Vomito ematico (ematemesi), emissione di sangue rosso vivo o nero (a posa di caffè ) - Vomito fecaloide, emissione di materiale simile a feci, di colore brunastro e maleodorante - Vomito biliare, emissione di contenuto gastrico e bile, di colore verde smeraldo Sospetto Diagnostico Il vomito secondario a cause organiche può riconoscere: - CAUSE INFETTIVE L infezione gastroenterica di origine virale o meno frequentemente batterica è la causa più frequente di vomito acuto, che di solito si associa a nausea e diarrea acuta. Talvolta nei bambini più piccoli il vomito è espressione di un infezione sistemica (sepsi) o localizzata in altra sede (infezione

18 delle vie urinarie, meningite, polmonite) e in tal caso si associa spesso a sintomi specifici della patologia di base. - CAUSE ANATOMICHE Alterazioni anatomiche dell addome, congenite o acquisite, causano vomito acuto o cronicorecidivante attraverso un meccanismo di ostruzione meccanica. In queste condizioni il vomito si può distinguere in NON BILIARE e BILIARE, rispetto alla sede dell ostruzione (al di sopra/al di sotto del legamento di Treitz). Talvolta condizioni di infiammazione intraperitoneale e retroperitoneale di pertinenza chirurgica (appendicite acuta, torsione ovarica) causano vomito BILIARE, per via reflessogena. Tipo di vomito Non biliare Biliare Malattie - corpo estraneo - atresia/stenosi dell'esofago o dello stomaco - duplicazione, diverticolo, cisti del coledoco - stenosi ipertrofica del piloro - pancreas anulare - sepimenti, bande fibrose - Atresie e stenosi intestinali - Malrotazioni con o senza volvolo - Duplicazione intestinale - Invaginazione - Appendicite - Aderenze peritoneali Tab.1 Cause anatomiche di vomito - CAUSE METABOLICHE Sono cause più rare di vomito le malattie endocrine (Addison, tireotossicosi) e i disturbi metabolico-endocrini (uremia, chetoacidosi diabetica, malattie da accumulo ed errori congeniti del metabolismo). Gli errori congeniti del metabolismo, nella maggior parte dei casi, si manifestano nel lattante con vomito e sintomi associati (failure to thrive, letargia, alterazioni del tono muscolare,

19 convulsioni o coma). Si tratta di malattie autosomiche recessive, per cui la consanguineità genitoriale rappresenta un fattore di rischio. Il riscontro di acidosi metabolica, ipoglicemia, iperammoniemia o di chetosi può indirizzare verso la diagnosi di malattia metabolica. - CAUSE CENTRALI L ipertensione endocranica determina una attivazione diretta del centro del vomito, situato nel medulla, o attraverso l attivazione dei chemocettori della zona trigger, nel pavimento del IV ventricolo. Essa si può instaurare per cause strutturali, quali idrocefalo, malformazioni, emorragia o masse intracraniche (tumori cerebrali), infettive (infezioni congenite, encefalite, meningite) o tossiche (ittero nucleare, acidosi o altre sofferenze cerebrali da disordini metabolici). Il vomito in questi casi è di solito isolato, mattutino, non preceduto da nausea né correlato ai pasti. Possono anche essere riconosciute cause di tipo funzionale come quelle descritte nell ambito del Vomito Cronico Funzionale inquadrato nel contesto dei Disordini Funzionali Gastrointestinali ed in cui, in assenza di segnali d allarme (perdita di peso, febbricola etc), può essere assicurato un approccio conservativo, una terapia sintomatica (procinetici) senza indicazione ad indagini di II livello o approfondimenti diagnostici Approccio Diagnostico Un approccio diagnostico iniziale si basa inizialmente su: - valutazione anamnestica - età di insorgenza (lattante/bambino), - durata (acuto, cronico, ciclico), - caratteri (alimentare, biliare) - modalità di presentazione (a getto, isolato, incoercibile, mattutino, notturno) - sintomi associati (febbre, epigastralgia, nausea, cefalea, fotofobia etc) - Esame obiettivo per escludere in I istanza cause di natura chirurgica (appendicopatia, ostruzione intestinale, volvolo, invaginazione) Diagnostica differenziale ed approccio in base al contenuto: VOMITO ALIMENTARE: può essere causato da infezioni, ostruzioni meccaniche al di sopra del legamento di Treitz (es. stenosi ipertrofica del piloro), tumori cerebrali o altre cause centrali, malattie metaboliche.

20 - Indagini di I livello: emocromo, indici di flogosi, elettroliti sierici, amilasi, lipasi, esame urine, emogasanalisi (ph ematico e bicarbonati), gap anionico sierico [(Na - (Cl + HCO3) con valori normali tra 7-16 mmol/l], ph urinario, glicemia, ammoniemia, ttg. - Indagini di II livello: urinocoltura, emocoltura, esame del liquor cefalo-rachidiano, ecografia della regione pilorica, studio radiologico del transito gastrointestinale con mezzo di contrasto baritato, RMN-encefalo con particolare riguardo per la fossa cranica posteriore, EEG e fundus oculi. VOMITO BILIARE: può essere causato da ostruzioni anatomiche al di sotto del legamento di Treitz o altre cause chirurgiche (appendicite). - Indagini di I livello: emocromo, PCR, elettroliti sierici, ecografia addome completo, Rx diretta addome - Indagini di II livello: studio radiologico del transito gastrointestinale con mezzo di contrasto baritato VOMITO EMATICO: ( vedi Sanguinamento gastrointestinale ) VOMITO FECALOIDE: può essere causato da ostruzioni meccanica bassa. - Indagini di I livello: emocromo, PCR, elettroliti sierici, Rx diretta addome - Indagini di II livello: clisma opaco Cenni di terapia La terapia più efficace per il vomito dipende strettamente dalla risoluzione della causa che ne ha determinato l'insorgenza e quindi di terapie mediche o chirurgiche specifiche. Nelle forme più gravi è comunque importante intervenire con un programma di reidratazione dei liquidi per prevenire la disidratazione. Gli antiemetici sono farmaci in grado di bloccare l atto del vomito con diversi meccanismi: - azione antistaminica (dimenidrinato, prometazina) con effetto sedativo e anticolinergico, efficace nel controllo dei sintomi da cinetosi o labirintite - azione antidopaminergica periferica e colinergica (metoclopramide), questa classe di farmaci causa reazioni extrapiramidali dose-dipendente in quanto sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica

21 - azione antidopaminergica periferica (domperidone) con effetto pro cinetico, senza gli effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale, tipici della metoclopramide, ma il loro uso andrebbe evitato o limitato < 1 anno di età - antagonista selettivo dei recettori serotoninergici 5HT 3 dei neuroni centrali e periferici in quanto si legano ai chemiocettori della zona trigger e bloccano il centro del vomito (ondansetron). Questa classe di farmaci è particolarmente utile nella gestione del vomito da chemioterapici e del vomito ciclico. Sebbene le principali Società Scientifiche Pediatriche non raccomandino il suo uso in corso di gastroenterite infettiva, recenti studi di metanalisi in età pediatrica hanno confermato la sua efficacia clinica nel ridurre il vomito e prevenire una disidratazione grave e un buon profilo di sicurezza. Letture consigliate 1. Sleisenger And Fordtran s. Gastrointestinal And Liver Disease. IX edition Saunders. 2. Zschocke/Hoffmann. Vademecum Metabolicum. a cura di Alberto Burlina. 3. Maglietta V. Diagnosi e terapia pediatrica pratica. 8^ edizione Casa Amb

22 Ipertransaminasemia in età pediatrica Romano C, Chiaro A, Comito D, Moschella E, Randazzo A, Famiani A, Vicchio P, Ferraù V Il fegato svolge molteplici funzioni metaboliche, sintetiche, escretorie pertanto sono molti gli esami di laboratorio abitualmente utilizzati per la diagnosi delle malattie epatobiliari. Tra le anomalie di laboratorio più comunemente riscontrate durante l attività clinica è l incremento degli enzimi epatici ed in particolare delle transaminasi (aminotransferasi). L alanina aminotransferasi (ALT), o transaminasi glutamico-piruvica (GPT), e l aspartato aminotransferasi (AST), o transaminasi glutamico-ossalacetica (GOT), sono enzimi endocellulari presenti in differenti tessuti. L ALT è localizzata principalmente nel fegato ed in minor misura nel rene e nel muscolo. Un aumento della sua attività nel siero è suggestiva di una lesione dell epatocita, anche se un moderato incremento potrebbe essere osservato anche in caso di danno muscolare. L AST è presente in vari organi e tessuti tra cui cuore, fegato, muscolo scheletrico, rene, pancreas, polmone e globulo rosso. L ALT è localizzata quasi esclusivamente nel citosol dell epatocita, mentre l AST è localizzata sia nel citosol che nei mitocondri ma la sua attività sierica è quasi esclusivamente di origine citosolica. Sia le ALT che le AST sono normalmente presenti nel siero a basse concentrazioni, di solito inferiore a 40 U/L, subendo scarse variazioni con l età a parte nel neonato e nel prematuro in cui l attività è più elevata. Gli intervalli di normalità dell attività aminotransferasica variano da laboratorio a laboratorio, pertanto lo loro attività si esprime sotto forma di multipli dei valori massimi della norma. Così, ad esempio, un valore di 500 U/L verrà indicato come 10 x N, dove N rappresenta il limite superiore della norma, corrispondente in quel laboratorio a 50 U/L. L aumento delle aminotransferasi può essere lieve (per aumenti < 2 x N), moderato (da 2 a 10 x N) e severo (per aumenti 10 x N). Un altro enzima da tenere in considerazione durante il bilancio epatico è la gamma glutamil transpeptidasi (γgt) che svolge la propria attività essenzialmente sulla membrana dei colangiociti. La sua sintesi è indotta dall etanolo, da farmaci, e in particolare dagli steroidi. Nel siero, l attività γgt è compresa generalmente entro 40 U/L. Le alterazioni degli enzimi sopra menzionati, anche se non sempre esprimono obbligatoriamente una malattia epatobiliare, possono associarsi ad uno spettro di scenari clinici particolarmente ampio

23 che varia dal paziente con evidenti segni e sintomi di malattia epatobiliare, al riscontro occasionale in un individuo asintomatico. L aumento marcato ( 10 volte il valore massimo della norma) di entrambe le aminotrasferasi, con incrementi equivalenti per AST e ALT, associato a valori di γgt normali o assai moderatamente elevati e comunque compresi entro il doppio dei valori massimi della norma ( 2 x N) è espressione della cosiddetta Sindrome citolitica acuta pura, condizione determinata da un danno acuto e isolato dell epatocita che risparmia il colangiocita. Tra le cause da tenere in considerazione vi sono quelle infettive determinate da virus epatotropi maggiori (HAV, HBV, HCV, HEV) e minori (EBV, CMV) (vedi Tabella 1). E importante ricordare che oggi, grazie alle migliorate condizioni socio-economiche ed all attuazione di programmi di offerta vaccinale su tutto il territorio nazionale, la probabilità di contrarre un infezione da virus epatotropi maggiori in Italia è molto bassa. Altri virus, quali gli adenovirus, gli enterovirus, il Parvovirus B19, gli herpes virus (soprattutto herpes virus 6), che non sono specificatamente epatotropi, possono essere responsabili di un epatite acuta talvolta sintomatica. Infine, anche il protozoo Toxoplasma gondii può essere eccezionalmente responsabile di un epatite acuta, anche in bambini immunocompetenti. Tra le altre cause che determinano una sindrome citolitica acuta pura non bisogna dimenticare le epatiti autoimmuni che generalmente esordiscono come un epatite acuta sintomatica che può essere anche severa ed evolvere verso il quadro dell epatite fulminante. Nel sospetto di un epatite autoimmune bisogna indagare su eventuali precedenti di autoimmunità in famiglia e ricercare sia un iper-γglobulinemia policlonale di tipo IgG sia la presenza di autoanticorpi che identificano i principali sottotipi della malattia (ANA e SMA per il tipo 1 e LKM1 e LC1 per il tipo 2). Nei casi in cui non c è evidenza di iper-γglobulinemia o di autoanticorpi noti, la biopsia epatica riveste un ruolo diagnostico particolarmente rilevante. Una sindrome citolitica pura può essere espressione di epatopatie metaboliche. Un difetto del ciclo dell urea, e in particolare di ornitina transcarbamilasi (OCT), può presentarsi nel lattante (di sesso femminile) con epatomegalia, epatocitolisi, prolungamento del tempo di protrombina e turbe della coscienza. Sempre nel lattante, un intolleranza ereditaria al fruttosio può esordire con epatomegalia, vomito, ascite, marcata epatocitolisi. Una glicogenosi di tipo I da difetto di glucosio- 6-fosfatasi o di tipo III da difetto di amilo-1-6-glucosidasi possono presentarsi con marcata epatomegalia e epatocitolisi, anche marcata. Nel bambino più grande, a partire dai 5 anni, la malattia di Wilson può esordire con il grave quadro clinico dell epatite acuta wilsoniana, eventualmente associata a emolisi

24 massiva. Infine, un insufficienza epatocellulare acuta con marcata citolisi può rappresentare un esordio possibile dei disordini ereditari del metabolismo energetico mitocondriale. Numerosi farmaci utilizzati in età pediatrica possono determinare un aumento delle aminotransferasi. Il danno può essere di tipo tossico (paracetamolo) o idiosincratico (isoniazide, specie se associata a rifampicina, e valproato di sodio, specie sotto i 2 anni). Negli ultimi anni, soprattutto in età adolescenziale, le amfetamine (ecstasy) rappresentano una causa non trascurabile di danno epatico acuto. Numerose altre sostanze tossiche possono poi produrre un danno epatico acuto con meccanismi diversi, come l intossicazione da funghi (Amanita). Alcune malattie proliferative del sistema emopoietico (leucemie e linfomi) possono esordire con un danno epatico acuto. Potremmo, inoltre, trovarci di fronte ad un bambino che presenta un improvvisa e marcata elevazione sia degli enzimi di epatocitolisi (valori 10 x N per almeno una delle due aminotransferasi) che di quelli di colangiolisi (valori 5 x N per la γgt). Questa condizione viene definita come Sindrome citolitica acuta mista. Bisogna escludere innanzitutto una patologia litiasica della colecisti e/o della via biliare principale mediante esame ecografico. Anche alcuni virus possono determinare un danno acuto di tipo misto (epato- e colangiocellulare) come il virus EBV, il virus HAV e l adenovirus. Successivamente l ipotesi di una malattia infiammatoria immunomediata delle vie biliari (colangite autoimmune eventualmente sclerosante) potrebbe essere presa in considerazione. La persistente, anche se moderata, elevazione di entrambe le aminotransferasi con valori tra 2 e 10 x N, associata a valori persistentemente normali delle γgt è inquadrabile nella Sindrome citolitica cronica pura. E importante all inizio sempre escludere una miopatia asintomatica mediante il contemporaneo dosaggio della CPK: in caso di miopatia, infatti, l aumento delle aminotransferasi può riguardare entrambe le aminotransferasi. Una volta esclusa una miopatia, andrà verificato se l aumento delle aminotransferasi interessi entrambi gli enzimi o solo la AST. Nel caso riguardasse la sola AST, è verosimile che si tratti di una macro-aminotransferasemia (macro-ast). Questa condizione è caratterizzata da un aumento isolato, moderato e persistente della AST, in assenza di elementi clinici suggestivi di una malattia epatica cronica. Ciò si verifica poichè alcuni enzimi che presentano un peso molecolare più elevato rispetto alla norma (macroenzimi) vengono complessati con altre molecole (immunoglobuline di classe IgG e

25 IgA). Queste macromolecole, non potendo essere filtrate dal glomerulo renale a causa del loro elevato peso molecolare, rimangono in circolo, con conseguente aumento della loro attività sierica. La macro-ast è, nel bambino, una condizione benigna. La causa più frequente di elevazione moderata e persistente delle aminotransferasi è l epatopatia steatosica, condizione generalmente secondaria all eccesso ponderale. La statosi isolata sembra avere un decorso benigno, mentre la steatoepatite non alcolica può invece evolvere anche verso la cirrosi, e la sua diagnosi può richiedere quindi una valutazione bioptica. Il cardine del trattamento di questa condizione nei pazienti obesi è la perdita di peso attraverso un educazione alla corretta alimentazione e all attività fisica. Tra le altre cause da prendere in considerazione nella diagnostica differenziale in bambini con persistenza di elevati valori di aminotransferasi sono le infezioni croniche da virus epatotropi (HBV, HDV e HCV), che dovrebbero essere ricercati,se presenti fattori di rischio (precedente contatto con emoderivati, infezione in un convivente), mediante l identificazione diretta nel siero, tramite reazione a catena di polimerasi, del rispettivo acido nucleico (HBV-DNA, HCV-RNA). Deve anche essere valutata l ipotesi di una malattia autoimmune del fegato. Una malattia celiaca dovrebbe essere esclusa (mediante ricerca di EMA e anti-ttg) poiché è stato documentato come il 25% dei bambini celiaci alla diagnosi presentano un moderato aumento delle aminotransferasi, con successiva normalizzazione dopo avvio della dieta senza glutine (epatite celiaca). Infine, epatopatie metaboliche e genetiche quali le glicogenosi o la malattia di Wilson, epatopatie da farmaci, malattie endocrine (Addison) dovrebbero anche essere escluse.

26 Tab.1 Cause di ipertransaminasemia in età pediatrica

27 Flow-chart 1 (da Maggiore G. - Medico e Bambino 2010)

28 Flow-chart 2 (da Maggiore G. - Medico e Bambino 2010)