INTRODUZIONE al numero monotematico sulle Ipertransaminasemie

Transcript

1 S Sommario 5 Commentary Le Ipertransaminasemie di C. Romano 6 INTRODUZIONE al numero monotematico sulle Ipertransaminasemie di V. Nobili 7 Il lattante con ipertransaminasemia persistente A clinical approach to a child with persistent elevated liver enzymes di S. Riva, M. Sciveres, F. Cirillo 13 Il bambino con ipertransaminasemia cronica Approach to chronic transaminase elevation in children di G. Nebbia e M. Faralloi 19 L ipertransaminasemia come spia di malattia metabolica Hypertransaminasemia as a spy for metabolic disease di G. Ranucci, F. Di Dato, D. Liccardo, R. Iorio 25 L ipertransaminasemia da cause extraepatiche Extrahepatic causes of hypertransaminasemia di C. Veropalumbo, G. Orso, R. D Aniello, M. Sangermano, P. Vajro

2 Sommario 33 Ipertransaminasemia in corso di malattie autoimmuni Elevated aminotransferase activity in autoimmune disorders di S. Nastasio e G. Maggiore 39 L ipertransaminasemia nelle malattie endocrinologiche The hypertransaminasemia in endocrine disorders di A. Alterio, D. Comparcola, F. Ferretti, M.R. Sartorelli CONSIGLIO DIRETTIVO SIGENP Presidente Annamaria Staiano Vice-Presidente Valerio Nobili Segretario Sandra Brusa Tesoriere Flavia Indrio Consiglieri Giovanni Di Nardo, Daniela Knafelz, Tiziana Guadagnini, Silvia Salvatore Come si diventa Soci della L iscrizione alla SIGENP come Socio è riservata a coloro che, essendo iscritti alla Società Italiana di Pediatria, dimostrano interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica. I candidati alla posizione di Soci SIGENP devono compilare una apposita scheda con acclusa firma di 2 soci presentatori. I candidati devono anche accludere un curriculum vitae che dimostri interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica. In seguito ad accettazione della presente domanda da parte del Consiglio Direttivo SIGENP, si riceverà conferma di ammissione ed indicazioni per regolarizzare il pagamento della quota associativa SIGENP. Soci ordinari e aderenti - dal 2013 i Soci possono scegliere tra le seguenti opzioni: - solo quota associativa annuale SIGENP senza abbonamento DLD (anno solare) quota associativa annuale SIGENP con abbonamento DLD on-line (anno solare) 75. Specializzandi: quota associativa annuale SIGENP senza DLD (anno solare) 30 previa presentazione di certificato di iscrizione alla scuola di specialità. Per chi è interessato la scheda di iscrizione è disponibile sul portale SIGENP Per eventuale corrispondenza o per l iscrizione alla SIGENP contattare la Segreteria SIGENP: Area Qualità S.r.l. - Via Comelico, Milano Tel Fax sigenp@areaqualita.com 2013 Area Qualità S.r.l. Direttore Responsabile Giovanna Clerici g.clerici@areaqualita.com Responsabile Commissione editoria Valerio Nobili nobili66@yahoo.it Direttore EDITORIALE Claudio Romano claudio.romano@unime.it capo redattore Ruggiero Francavilla rfrancavilla@libero.it assistenti di redazione Andrea Chiaro andreachiaro@tiscali.it Donatella Comito donatella.comito@hotmail Comitato di Redazione Salvatore Accomando salvoaccomando@hotmail.com Mariella Baldassarre baldassarre@bioetaev.uniba.it Barbara Bizzarri babizzarri@yahoo.it Osvaldo Borrelli borreo@gosh.nhs.uk Angelo Campanozzi a.campanozzi@unifg.it Fortunata Civitelli fortunatacivitelli@gmail.com Monica Paci monica_paci@yahoo.it Filippo Torroni ftorroni@gmail.com Coordinamento Redazionale Fiorenza Lombardi Borgia impaginazione Fiorenza Lombardi Borgia e Elena Ribolini Con il contributo di Editore Area Qualità S.r.l. Azienda certificata da I.M.Q. in conformità alla norma ISO 9001:2008 con certificato CSQ n AREQ Redazione e Amministrazione Area Qualità S.r.l. Via Comelico, Milano Tel. 02/ Fax 02/ giornalesigenp@areaqualita.com Stampa Grafiche Milani S.p.A. Via Marconi Milano Questa rivista è stampata su carta proveniente da fonti gestite in maniera responsabile. Gestione operativa spedizioni postali Staff srl Buccinasco MI Periodico bimestrale registrato presso il Tribunale di Milano al n. 208 del 29/04/09 Poste Italiane Spa - Sped in A.P.D.L. 353/03 (conv. in L , n 46) art. 1, c. 1 LO/MI Volume V - N 3/ Bimestrale Inoltre, con l'utilizzo di inchiostri vegetali senza uso di alcol isopropilico. La pubblicazione o ristampa degli articoli della rivista deve essere autorizzata per iscritto dall Editore. Questa rivista è spedita in abbonamento: l indirizzo in nostro possesso verrà utilizzato per l invio di questa e altre pubblicazioni. Ai sensi della legge n. 196/03 è nel diritto del ricevente richiedere la cessazione dell invio e/o l aggiornamento dei dati in nostro possesso.

3 I VAnTAGGI DI ESSERE SOCI SIGENP Gli scopi principali della società sono: promuovere studi di fisiopatologia dell intestino, del fegato, del pancreas e di nutrizione clinica in età pediatrica, con particolare attenzione agli aspetti multidisciplinari; promuovere attività di educazione scientifica dei giovani ricercatori; promuovere la standardizzazione di metodologie cliniche; promuovere le conoscenze in gastroenterologia pediatrica attraverso l aggiornamento dei pediatri; elevare la consapevolezza sull importanza delle patologie croniche dell apparato digerente e del fegato in età pediatrica; tutelare la salute supportando la ricerca e l educazione sulle cause, sulla prevenzione e sul trattamento delle malattie dell apparato digerente e del fegato; sviluppare le relazioni scientifiche con le altre società italiane e internazionali e le attività di ricerca in gastroenterologia, epatologia e nutrizione pediatrica; promuovere la cooperazione scientifica con l industria al fine di facilitare il raggiungimento degli scopi societari. Come si diventa Soci della SIGENP L iscrizione alla SIGENP come socio è riservata a coloro che, essendo iscritti alla Società Italiana di Pediatria, dimostrano interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica. I candidati alla posizione di soci SIGENP devono compilare una apposita scheda con acclusa firma di 2 soci presentatori. I candidati devono anche accludere un curriculum vitae che dimostra interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica. In seguito ad accettazione della domanda da parte del Consiglio Direttivo SIGENP, si riceverà conferma di ammissione ed indicazioni per regolarizzare il pagamento della quota associativa SIGENP. Soci ordinari e aderenti - dall anno 2013 i Soci potranno scegliere tra le seguenti opzioni: - solo quota associativa annuale SIGENP senza abbonamento DLD (anno solare) quota associativa annuale SIGENP con abbonamento DLD on-line (anno solare) 75. Specializzandi: quota associativa annuale SIGENP senza DLD (anno solare) 30 previa presentazione di certificato di iscrizione alla scuola di specialità. I benefici concessi ai Soci sono: La possibilità di partecipare agli studi multicentrici proposti o di essere promotori lori stessi di nuovi; La possibilità di accedere alle aree riservate del portale SIGENP che contengono le linee guida elaborate dalla società, articoli scelti dalla letteratura nazionale ed internazionale, l elenco dei progetti in corso ancora aperti, tutte le informazioni della vita della società, i bandi delle borse di studio; La possibilità di partecipare ai bandi per vincere le borse di studio che annualmente vengono bandite per premiare i progetti di studio più meritevoli; L abbonamento al Giornale SIGENP; La quota ridotta di iscrizione al congresso nazionale. Per chi è interessato la scheda di iscrizione è disponibile sul portale SIGENP Per eventuale corrispondenza o per l iscrizione alla SIGENP contattare la Segreteria SIGENP: Area Qualità S.r.l. - Via Comelico, Milano Tel Fax sigenp@areaqualita.com

4 Kaleidon IDRO è un prodotto dietetico per la reidratazione orale con aggiunta di Lactobacillus rhamnosus GG ATCC Dosi e modalità di assunzione consigliate: bere ad libitum. Sciogliere il contenuto della busta A e della busta B in circa 200 ml di acqua. KALE 12 17

5 Commentary Le Ipertransaminasemie La linea editorale del Giornale di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica si arrichisce nel 2013 di due fascicoli monotematici. Essi possono essere considerati importanti mezzi di aggiornamento e di approfondimento scientifico da utilizzare sul territorio e nella pratica clinica. La struttura di un volume monotematico presuppone la trattazione di un argomento o topic di interesse generale in tutti gli aspetti possibili ed in maniera completa. Il Comitato Editoriale, l'editore Area Qualità, grazie al supporto di Malesci, hanno ritenuto opportuno questo ulteriore sforzo organizzativo allo scopo di offrire un nuovo mezzo di aggiornamento continuo ai soci SIGENP. Questo primo monotematico riguarda l'approccio e la diagnostica differenziale delle ipertransaminasemie in età pediatrica con un impegno e coinvolgimento diretto dell'area SIGENP "Malattie del fegato, Vie biliari e Pancreas" e con il coordinamento di Valerio Nobili Responsabile della Commissione editoria. Appuntamento al prossimo monotematico dedicato al microbiota intestinale. Buona lettura! a cura di Claudio Romano Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):5 5

6 a cura di VALERIO NOBILI In tema di Ipertransaminasemia INTRODUZIONE al numero monotematico sulle Ipertransaminasemie L ipertransaminasemia rappresenta l alterazione bioumorale epatica di più frequente riscontro nella pratica clinica ed è spesso un reperto occasionale rilevato durante indagini di routine. A fronte della molteplicità delle eziologie, il quadro clinico è di solito poco espressivo, per cui è notevole l'impegno diagnostico al fine di individuare anche tutte le possibili cause che, se non diagnosticate precocemente e opportunamente trattate, possono evolvere verso una prognosi sfavorevole. Nonostante quindi il rialzo delle transaminasi sia da attribuirsi spesso a cause primitivamente epatiche esistono condizioni in cui l ipertransaminasemia è espressione del danno epatico secondario a condizioni morbose di altra natura (autoimmuni, endocrinologiche, farmacologiche, muscolari, etc). Inoltre in età pediatrica l ipertransaminasemia può anche essere la spia di disordini di natura genetico-metabolica (circa 20-30% casi) che necessitano di essere tempestivamente diagnosticati e trattati; diversamente, nell adulto, è da correlarsi più frequentemente a malattie primitive epatiche (epatiti virali, malattia di Wilson, epatite autoimmune, etc). Esiste inoltre una piccola percentuale di bambini in cui l ipertransaminasemia viene definita come criptogenica o idiopatica, spesso asintomatica, che tende a risolversi durante il periodo di osservazione ma che può associarsi a quadri istologici di normalità sino a quadri di steatoepatite (bambini/adolescenti obesi) ed evolvere, in alcuni casi, verso quadri di cirrosi conclamata. Alla luce di tutte queste insidie, in questa sezione tratteremo del possibile e corretto approccio clinico, laboratoristico e strumentale di tutte le possibili cause di ipertransaminasemia dell età pediatrica. Valerio Nobili 6 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):7-12

7 a cura di VALERIO NOBILI In tema di Ipertransaminasemia Il lattante con ipertransaminasemia persistente Silvia Riva, Marco Sciveres, Francesco Cirillo Istituto Mediterraneo per i trapianti e le terapie ad alta specialità ISMETT di Palermo In this review the Authors provide a guide to a persistent alteration of liver enzyme activity based on two main clinical-biochemical syndromes. Chronic pure cytolytic syndrome can reflect either chronic muscle or liver damage of different etiology and is generally asymptomatic. Inborn error of metabolism may account for a large number of cases. Chronic mixed cytolytic syndrome can be observed in case of persistent bile duct damage of various causes. Key Words Laboratory liver test, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma glutamyl transpeptidase, hepatomegaly Introduzione Il fegato ha un ampio spettro di funzioni (metaboliche, escretorie e di detossificazione) e quindi numerosi sono gli esami di laboratorio abitualmente utilizzati per la diagnosi delle malattie epatobiliari. L anomalia di laboratorio di più comune riscontro nella pratica clinica è certamente l incremento, nel siero, dei cosiddetti enzimi epatici. Un aumento degli enzimi epatici può essere associato a diversi scenari clinici che variano da condizioni con evidenti segni e/o sintomi di malattia epatobiliare a quadri clinici asintomatici in cui l anomalia di laboratorio è di riscontro fortuito. È necessario inoltre sottolineare come un incremento degli enzimi epatici non esprima obbligatoriamente né una condizione di malattia epatobiliare né comunque, tout court, una condizione di malattia. Per un approccio ragionato al lattante con elevazione persistente delle transaminasi si può fare riferimento a due principali sindromi bioumorali. LA SINDROME CITOLITICA CRONICA PURA Si caratterizza per la presenza di una moderata, ma persistente, elevazione di entrambe le aminotransferasi con valori tra 2 e 10 x N, associata a valori persistentemente normali delle γgt. Questa è la tipologia di alterazione degli enzimi epatici, di più frequente riscontro nella pratica ambulatoriale e riflette generalmente un danno isolato e persistente dell epatocita. Questa sindrome bioumorale è per lo più pauci/asintomatica e può essere correlata ad un ampio spettro di quadri clinici a carico prevalentemente del fegato, ma anche di altri organi e apparati come nel caso di una miopatia strutturale o metabolica quale causa della persistente e isolata elevazione delle aminotransferasi. Le principali cause di questa sindrome bioumorale sono esposte in nella Tabella 1. In presenza di ipertransaminasemia deve sempre ed in primo luogo essere esclusa una miopatia pauci/asintomatica mediante il contemporaneo dosaggio della CPK. Entrambe le aminotransferasi, infatti, possono risultare aumentate in caso di miopatia primitiva o secondaria (1). Per esempio, una malattia di Graves può essere responsabile di una miopatia ed eccezionalmente di una rabdomiolisi. Un aumento delle transaminasi in un lattante può essere osservato anche in corso di epatite cronica virale. L evento è di solito asintomatico e di riscontro occasionale. L incidenza dell epatite virale B (HBV) è fortemente ridotta in Italia, specialmente in età pediatrica, grazie anche alla profilassi vaccinale e all identificazione, con conseguente profilassi, dei nati da madre HBsAg positiva. Il rischio Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):7-12 7

8 Ipertransaminasemia Tabella 1 Sindrome citolitica cronica pura: le cause principali Malattie muscolari Errori congeniti del metabolismo muscolare, malattie acquisite del muscolo, miopatia da ipo/ipertiroidismo Macrotransaminasemia Macro-AST Malattie epatobiliari Epatiti croniche infettive Epatopatie autoimmuni e immunomediate Epatopatie metaboliche e genetiche Epatopatie da farmaci Malattia grassa del fegato Malattie endocrine virali (HCV, HBV, HDV); da protozoi (Leishmania infantum) epatiti autoimmuni; colangiti autoimmuni, colangite sclerosante autoimmune, epatite celiaca, epatiti granulomatose (malattia di Crohn, sarcoidosi) glicogenosi tipo III, VI, IX; mucopolisaccaridosi tipo VII; difetti congeniti della glicosilazione delle proteine; sindrome di Swachmann-Diamond; sindrome di Smith-Lemli-Opitz; deficit di apolipoproteina B (anche eterozigote); malattia da accumulo di fibrinogeno; difetti della catena energetica mitocondriale propiltiouracile, methotrexate apnee ostruttive nel sonno malattia di Addison di contaminazione da HBV è quindi limitato a sporadici casi di neonati da madre HBsAg positiva sfuggiti alla profilassi passivo-attiva in periodo neonatale. Solo eccezionalmente questi casi sono legati all insorgenza di mutanti per l antigene di superficie. Il problema dell infezione da HBV è quindi oggi praticamente limitato ai bambini provenienti da adozioni internazionali o ai bambini extracomunitari sfuggiti alla profilassi vaccinale. La riduzione del pool dei portatori cronici di HBsAg ha rappresentato, insieme alla riduzione della numerosità delle famiglie e al miglioramento delle condizioni socioeconomiche, uno dei principali fattori responsabili del significativo decremento anche della circolazione del virus dell epatite D (HDV). Di conseguenza, il problema dell epatite da HDV in età pediatrica, già limitato a circa il 10% dei portatori cronici di HBsAg, si è ulteriormente ridimensionato fino a diventare praticamente irrilevante. Tuttavia, la presenza di focolai di endemia di HDV nell Est europeo e in America Latina invita ad una particolare attenzione per quanto concerne i bambini provenienti da adozioni internazionali. Le infezioni croniche dai virus epatotropi obbligati quali HBV, HDV e HCV sono condizioni facilmente identificabili con le opportune sierologie. Tuttavia nei primi mesi di vita, in considerazione delle possibili interferenze sierologiche di origine materna, in caso di sospetto la specifica eziologia virale dovrebbe essere ricercata attraverso l identificazione diretta nel siero, tramite reazione a catena di polimerasi, del rispettivo acido nucleico (HBV-DNA, HCV-RNA). Sempre nell ottica della diagnosi precoce di malattie suscettibili di un efficace e appropriata terapia medica, 8 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):7-12

9 Il lattante con ipertransaminasemia persistente deve sempre essere valutata l ipotesi di una malattia autoimmune del fegato (2). Una delle più caratteristiche modalità di esordio dell epatite autoimmune è quella di un epatite acuta sintomatica, clinicamente indistinguibile da un epatite acuta infettiva che può evolvere, similmente, verso un quadro di epatite fulminante. In questi casi bisognerà indagare su eventuali precedenti di autoimmunità in famiglia e ricercare sia un ipergammaglobulinemia policlonale di tipo IgG sia la presenza di autoanticorpi (ANA e SMA per il tipo 1 e LKM1 e LC1 per il tipo 2). Per avere rilevanza diagnostica questi autoanticorpi (specialmente ANA e SMA) dovranno essere presenti ad alto titolo (almeno 1:100), in quanto titoli più contenuti possono riscontrarsi anche in corso di patologia epatica di altra natura. Va inoltre ricordata la possibilità che anche questi autoanticorpi siano di origine materna. La segnalazione di forme di leishmaniosi viscerale, che simulano una malattia autoimmune del fegato con esordio acuto o cronico, deve mantenere elevato il sospetto diagnostico specialmente in Italia, dove esistono ampie regioni geografiche a rischio di infezione (3). Esistono malattie del metabolismo dei carboidrati e delle proteine che possono presentarsi con una sindrome citolitica pura, anche se con gradi diversi di severità clinica. Un difetto del ciclo dell urea, e in particolare di ornitina transcarbamilasi (OCT), può presentarsi nel lattante (in genere di sesso femminile) con epatomegalia, ipertransaminasemia, prolungamento del tempo di protrombina e turbe della coscienza. Anche un intolleranza ereditaria al fruttosio può esordire con epatomegalia, vomito, ascite, marcata epatocitolisi, eventualmente associata a una sindrome emorragica da severa ipoprotrombinemia. Alcuni errori congeniti del metabolismo possono presentarsi con un aumento persistente delle transaminasi: ad esempio le glicogenosi di tipo III, VI o IX, la mucopolisaccaridosi di tipo VII (condizione in cui le dismorfie tipiche sono assai modeste nei primi anni di vita) e i difetti congeniti di glicosilazione delle proteine, che si esprimono clinicamente come malattie di più organi e apparati con lieve dismorfia, turbe dell emostasi e ritardo mentale. Il test di screening di quest ultima condizione è lo studio dello stato di glicosilazione della transferrina tramite isoelettrofocusing, mentre la sua caratterizzazione diagnostica richiede una spettrometria di massa e laddove possibile l'analisi molecolare (4). Più recentemente è stato riconosciuto che altre rare malattie genetiche di differente natura, quali difetti della catena energetica mitocondriale o la sindrome di Shwachmann-Diamond, possono egualmente presentarsi con un elevazione isolata e persistente delle aminotransferasi (5). In particolare, in caso di citopatia mitocondriale con interessamento epatico, è frequente la presenza di crisi convulsive atipiche e di difficile trattamento nell ambito di una condizione clinica nota come sindrome Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):7-12 9

10 Ipertransaminasemia di Alpers. In questi casi il trattamento con acido valproico può scatenare un insufficienza epatocellulare irreversibile e quindi deve essere utilizzato con prudenza. Deve inoltre essere considerata l ipotesi della cronicizzazione di un danno epatico da farmaci di tipo idiosincrasico, che può svilupparsi con meccanismo immunomediato simil-autoimmune (come ad esempio nel caso del propiltiouracile) o con danno di tipo colestatico (6). Infine, se l aumento delle aminotransferasi è isolato, asintomatico, non si associa a evidenza clinica di malattia epatobiliare, riguarda entrambe le aminotransferasi, non supera le 5 x N e resiste a qualsiasi tentativo di approccio diagnostico, questa condizione rientra nel quadro della ipertransaminasemia cronica idiopatica. Questa condizione plurieziologica, e in larga misura di causa sconosciuta, può anche risolversi spontaneamente durante il periodo di osservazione, specialmente nel lattante e nel bambino piccolo (7). In questi pazienti, quando sottoposti a un esame bioptico, lo spettro delle lesioni è molto variabile: una percentuale non trascurabile, da un quinto a un terzo dei casi a seconda delle casistiche, presenta un quadro istologico sostanzialmente normale, oppure alterazioni di grado lieve; altri presentano una steatosi semplice o una steatoepatite spesso associata a obesità (nel bambino di età più avanzata), altri infine una malattia infiammatoria di moderata entità. Solo una minoranza dei soggetti ha un quadro di inattesa severità quale una cirrosi conclamata. LA SINDROME CITOLITICA CRONICA MISTA Si caratterizza per la moderata Tabella 2 Sindrome citolitica cronica mista: le cause principali elevazione di entrambe le aminotrasferasi (valori tra 2 e 10 x Colangite sclerosante indipendentemente dalla sua eziologia N) con associata elevazione Dilatazione cistica del coledoco delle γgt tra 2 e 10 x N. Si Colestasi progressiva familiare di tipo 3 tratta di condizioni rare, frequentemente paucisintomati- Sindrome di Alagille Deficit di α-1-antitripsina che (prurito isolato), anche se ad un attento esame clinico Epatite granulomatosa (sarcoidosi) possono associarsi a evidenza Fibrosi cistica di malattia epatobiliare (ad Malattia da trapianto contro l ospite (GVH) cronica (nel paziente trapiantato di midollo osseo) esempio epatomegalia di consistenza aumentata). Possono Rigetto cronico duttopenico (nel paziente trapiantato di fegato) presentare questo quadro bioumorale anche condizioni come le malgiunzioni pancratico-biliari e in particolare la dilatazione fusiforme del coledoco in fase non ostruttiva, la colangite sclerosante, indipendentemente dalla sua eziologia oppure condizioni di danno cronico delle vie biliari intraepatiche (sindrome di Alagille, deficit di alfa-1-antitripsina, fibrosi 10 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):7-12

11 Il lattante con ipertransaminasemia persistente cistica, etc). Esistono poi patologie nuove, tipiche del paziente trapiantato, in cui l interazione tra sistema immune (proprio o dell ospite) e fegato (nativo o trapiantato) si combina variamente (rigetto cronico duttopenico o GVH epatica nel trapianto di midollo osseo) [Tabella 2]. Infine, tra le colestasi progressive familiari, quella denominata di tipo 3, e legata a un difetto della secrezione biliare di aminofosfolipidi da difetto del trasportatore ABCB4, tipicamente presenta una sindrome citolitica cronica mista, talora silente o anche associata a colelitiasi (secondaria) (8). In tutte queste condizioni colestatiche gli acidi biliari nel siero sono comunque elevati con ampia variabilità di grado. Indagini di 1 livello CPK Miopatia (aldolasi ed ecografia muscolare) Ipo/ipertiroidismo CONCLUSIONI L attitudine pratica di fronte ad un lattante con un alterazione degli enzimi epatici presenta numerose peculiarità rispetto all atteggiamento abitualmente consigliato nei confronti del paziente adulto (9) in relazione alla rilevante varietà delle eziologie in gioco nell età pediatrica. La distinzione tra le due sindromi bioumorali descritte, permette un migliore inquadramento del problema ed una più razionale selezione degli esami diagnostici di secondo livello: deve dunque essere sempre dosata l attività delle γgt. Infine, la priorità diagnostica va sempre finalizzata all identificazione di malattie potenzialmente severe e curabili (es malattie autoimsindrome citolitica persistente Anamnesi Malattie autoimmuni nei familiari Farmaci Patologia associata γgt Ecografia epatica Dilatazione biliare (colangite sclerosante) Esame obiettivo Facies Soffi cardiaci Epato/splenomegalia AST Deficit da a-1-at (elettroforesi proteine) Fibrosi cistica (test del sudore) Sindrome di Alagille MacroAST Ipofibrinogemia Malattia da accumulo di fibrinogeno Se indagini non contributive Markers di autoimmunità ANA, SMA, LKM, ICI, panca Malattia di Addison ACTH cortisolo Test di Synacthen Se ancora criptogenica In presenza di: epato e/o splenomegalia clinicamente rilevante segni ecografici di disomogeneità parenchimale segni ecografici indiretti di ipertensione portale fegato iperecogeno Discutere biopsia epatica Sierologia virus epatotropi Epatite celiaca EMA, anti-ttg Malattie metaboliche Glicogenosi tipo III, VI, IX Mucopolisaccaridosi Difetti della glicosilazione delle proteine Catena energetica mitocondriale Assenza di segni clinici di epatopatia cronica Sorveglianza clinica e bioumorale Figura 1 Il percorso diagnostico di una ipertransaminasemia inizia con esami di primo livello che possono già, in talune situazioni, orientare la diagnosi. Le indagini di secondo livello sono necessarie nella maggiore parte dei casi mentre una biopsia epatica può essere proposta nei casi che hanno resistito alla definizione diagnostica con mezzi non invasivi qualora siano evidenziabili segni e sintomi di epatopatia cronica Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):

12 Ipertransaminasemia Key Points Un aumento persistente degli enzimi epatici può essere associato a diversi scenari clinici che variano da condizioni con evidenti segni e/o sintomi di malattia epatobiliare a quadri clinici asintomatici in cui l anomalia di laboratorio è di riscontro fortuito. L ipertransaminasemia può anche risolversi spontaneamente durante il periodo di osservazione, specialmente nel lattante e nel bambino piccolo. In caso di aumento asintomatico e persistente delle aminotransferasi andrà sempre esclusa una miopatia pauci/ asintomatica mediante il contemporaneo dosaggio della CPK. Un elevazione isolata dell aspartato-aminotransferasi può suggerire la presenza di macro-ast, condizione persistentema benigna. In caso di ipertransaminasemia cronica la decisione di un eventuale esame bioptico deve essere discussa con la famiglia e individualizzata anche in considerazione dello scarso ruolo dell esame bioptico nell operare significative modifiche dell atteggiamento terapeutico. muni del fegato o errori congeniti del metabolismo dei carboidrati e delle proteine). In caso di citolisi persistente la decisione di un eventuale esame bioptico deve essere discussa con la famiglia ed individualizzata, anche in considerazione dello scarso ruolo dell esame bioptico nell operare significative modifiche dell atteggiamento terapeutico (9). Corresponding author Silvia Riva Epatologia Pediatrica e Trapianto di Fegato ISMETT - University of Pittsburgh Medical Center di Palermo Via Tricomi, Palermo Tel Fax sriva@ismett.edu BIBLIOGRAFIA 1. Kamath BM, Dhawan A, Mieli-Vergani G. Raised serum transaminases: not always liver disease. Arch Dis Child 2000;82: Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune hepatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011 Jun;8(6): Sciveres M, Riva S, Campani D et al. Visceral leishmaniasis mimicking autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48: Haeuptle MA, Hennet T. Congenital disorders of glycosylation: an update on defects affecting the biosynthesis of dolichol-linked oligosaccharides. Hum Mutat 2009 Dec;30(12): Iorio R, Sepe A, Giannattasio A et al. Hypertransaminasemia in childhood as a marker of genetic liver disorders. J Gastroenterol 2005;40: Maggiore G, Larizza D, Lorini R et al. Propylthiouracil hepatotoxicity mimicking autoimmune chronic active hepatitis in a girl. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1989;8: Bugeac N, Pacht A, Mandel H et al. The significance of isolated elevation of serum aminotransferases in infants and young children. Arch Dis Child 2007;92: Hirschfield GM, Chapman RW, Karlsen TH et al. The genetics of Complex Cholestatic Disorders. Gastroenterology 2013;144: Salueña I, Ortega L, Devesa MJ et al. Utility of liver biopsy in the etiologic diagnosis of biochemical liver abnormalities of unknown cause. Gastroenterol Hepatol 2007;30: Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):14-17

13 a cura di VALERIO NOBILI In tema di Ipertransaminasemia Il bambino con ipertransaminasemia cronica Gabriella Nebbia, Marcello Farallo Servizio di Epatologia e Nutrizione Pediatrica, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano Serum aspartate aminotransferase and serum alanine aminotransferase are released from necrotic liver cells into the circulation, causing elevated serum concentrations. Hepatitis that lasts more than 6 months is considered chronic and has many causes, including infectious, autoimmune, metabolic, genetic, drug-related ones. Liver biopsy is the gold standard for the diagnosis of almost all liver diseases. Introduzione: LE TRANSAMINASI Le transaminasi, o aminotransferasi, sono enzimi del metabolismo intermedio che catalizzano il trasferimento di un gruppo aminico da un α- amino-acido ad un α-cheto-acido. A scopo clinico vengono utilizzate le ALT (alanin-aminotransferasi) o SGPT, e le AST (aspartato-amino-transferasi) o SGOT [Figura 1]. Aspartate COOH CH 2 CHNH 2 COOH Alanine Ketoglutarate COOH CH 2 CH 2 C=0 COOH Ketoglutarate Aspartate Aminotransferase Oxaloacetate COOH CH 2 C=0 COOH Pyruvate + Glutamate COOH CH 2 CH 2 CHNH 2 Glutamate CH 3 CHNH 2 COOH CH 2 Alanine Aminotransferase CH 3 C=0 COOH CH 2 COOH CH 2 COOH + CH 2 C=0 CHNH 2 COOH COOH Figura 1 Reazioni catalizzate dalle aminotransferasi AST e ALT Key Words Chronic hepatitis, ALT, AST, transaminase, children Le ALT sono contenute soprattutto nel fegato, ed in minor quantità nel muscolo; le AST sono presenti nel fegato, muscolo striato, cuore, reni, cervello, pancreas, polmone, leucociti. Per quanto riguarda la localizzazione intracellulare, le ALT sono contenute nel citoplasma, le AST per l 80% nel mitocondrio e per il 20% nel citosol. L emivita è, rispettivamente, di 47±10 ore per le ALT, 17±5 ore per le AST; tale caratteristica rende tali esami assai utili nel seguire puntualmente e tempestivamente l evoluzione di una determinata patologia. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):

14 Ipertransaminasemia Sensibilità Si è soliti pensare alle transaminasi come ad un indice molto sensibile e specifico di danno epatico. Per quanto riguarda la sensibilità delle aminotransferasi nell evidenziare la presenza di danno epatico, esse sono effettivamente un indice molto sensibile, in quanto praticamente tutte le malattie epatiche si manifestano, nel corso della loro evoluzione, con un aumento di tali esami [Tabella 1]. Esse sono indice non solo di citolisi, ma anche di un minimo screzio a livello della membrana cellulare, che quindi ne permette la fuoriuscita. Esistono importanti eccezioni a quanto detto, poiché alcune malattie epatiche possono anche presentare transaminasi nella norma [Tabella 2]; è questo il caso di. epatiti croniche o cirrosi con fasi di transitoria inattività, di fasi iniziali di neoplasie epatiche oppure di malattie a prevalente od esclusiva impronta colestatica. Infine, malattie epatiche anche gravi (come la fibrosi epatica congenita) possono presentare un sovvertimento strutturale importante del fegato senza alterazioni biochimiche. Proprio per l estrema sensibilità nell evidenziare anche la minima necrosi o danno di membrana della cellula epatica, le transaminasi possono elevarsi in corso di danno epatico associato ad una patologia che coinvolge primitivamente altri organi; tale argomento verrà trattato in altri capitoli. Tabella 1 Malattie epatiche con transaminasi elevate Epatiti (virali, autoimmuni, tossiche, ischemiche, da farmaci) Malattie metaboliche Malattie vie biliari Colestasi croniche Cirrosi Neoplasie Tabella 2 Malattie epatiche con transaminasi normali Fibrosi epatica congenita Cirrosi inattiva Epatite cronica Malattie a prevalente componente colestatica Insufficienza epatica terminale Fibrosi epatica da metotrexate Neoplasie Specificità Considerata la loro ubiquitarietà, le transaminasi sono considerate un esame moderatamente specifico di danno epatico (ALT>AST); infatti, varie condizioni extraepatiche a carico di altri organi (cuore, sistema nervoso, apparato neuromuscolare) e la macrotransaminasemia (condizione benigna caratterizzata da aumento isolato di AST, legato alla presenza in circolo di complessi IgG-AST) possono essere causa della loro elevazione. Di significato particolarmente importante in età pediatrica sono le alterazioni nelle malattie muscolari e neuro-muscolari. La specificità come segno di danno epatico è direttamente proporzionale al grado di aumento; essa è più elevata in caso di elevazioni notevoli, mentre per elevazioni moderate esiste sovrapposizione di valori tra cause epatiche ed extraepatiche (1). 14 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):13-18

15 Il bambino con ipertransaminasemia cronica IL RIALZO DELLE TRANSAMINASI Convenzionalmente, si usa definire come elevazione cronica quella di durata superiore ai 6 mesi. Di fronte a ciò è essenziale valutare: 1. entità dell aumento Si usa distinguere tra: elevazione lieve (fino a 2 volte il valore massimo di normalità) elevazione moderata (tra 2 e 10 volte il valore massimo di normalità) elevazione marcata (più di 10 volte il valore massimo di normalità). Il grado di aumento delle transaminasi non ha usualmente un valore predittivo diagnostico o prognostico. Con l eccezione di valori molto elevati, in genere indicativi di danno ischemico o tossico, l entità dell elevazione non permette una sicura inferenza etiologica, poiché esiste un importante sovrapposizione di valori tra le varie cause di patologia epatica cronica (1). 2. evoluzione nel tempo, con possibile risoluzione spontanea, stazionarietà od evolutività. Proprio per l estrema sensibilità dell esame, transitori aumenti, con successiva stabile normalizzazione, non devono allarmare; al contrario, aumenti anche lievi, perduranti nel tempo, possono essere l unica spia di un disturbo cronico. In caso di dubbio, è quindi consigliata la ripetizione nel tempo degli esami. COMPORTAMENTO PRATICO Le cause di epatite cronica in età pediatrica sono molteplici (2) [Tabella 3]. Non essendo scopo di questo lavoro la descrizione di tutte le patologie che si possono accompagnare ad un elevazione cronica delle transaminasi, forniremo alcuni criteri di valutazione generali, che permettano un primo orientamento diagnostico nel bambino esente da patologie croniche note o da trapianti d organo. Valutazione clinica 1. Anamnesi familiare e personale: è il primo passo da intraprendere e vanno attentamente ricercati: patologie epatiche od extraepatiche con possibile rialzo degli indici in altri familiari, storia di aborti ripetuti o germani con caratteristiche analoghe al propositus, data di inizio della sintomatologia riferita e/o dell alterazione ematologica riportata, eventuale assunzione di farmaci anche di tipo omeopatico od erboristico. 2. Esame clinico: permette di evidenziare la presenza di segni e sintomi di malattia epatica: ittero, epatomegalia, splenomegalia, prurito persistente, ippocratismo digi- Tabella 3 Cause di epatite cronica Infettive: virus B, C, D Metaboliche/genetiche M. di Wilson Deficit di α1-antitripsina Tirosinemia Glicogenosi I, III, VI, IX Disturbi beta-ossidazione acidi grassi Fibrosi cistica Malattie mitocondriali Malattie ciclo dell urea Emocromatosi genetica Difetti congeniti della glicosilazione proteica Mucopolisaccaridosi Autoimmunità Celiachia Da farmaci/sostanze tossiche Vascolari/ischemiche NASH Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):

16 Ipertransaminasemia tale, teleangectasie, ascite e/o circoli venosi collaterali. Le malattie epatiche possono procedere in maniera subdola e il bambino può essere del tutto asintomatico, con malattia epatica anche avanzata. L esame clinico può inoltre dimostrare eventuali deficit di accrescimento o dimorfismi caratteristici per alcune specifiche malattie e/o fornire indicazioni per patologie che coinvolgono altri sistemi (ad esempio, sistema muscolo-scheletrico, SNC, apparato renale, apparato cardiovascolare) indirizzando verso una malattia neuromuscolare o metabolica. Valutazione biochimica Per un accurata definizione di una patologia epatica cronica, è essenziale, in un primo tempo, un accurato accertamento della funzionalità epatica, che permetta di stadiare il danno epatico e di meglio definirlo. Davanti ad un elevazione cronica delle transaminasi, è consigliabile associare sempre anche test che valutino la funzione sintetica epatica e l eventuale presenza di colestasi. Funzione sintetica: poiché il fegato sintetizza gran parte dei fattori della coagulazione, si utilizza il dosaggio di albumina e PT. Ricordiamo la necessità di eseguire quest'ultimo esame dopo somministrazione di vitamina K, in caso di carenza di tale vitamina. Indici di colestasi: bilirubina coniugata, fosfatasi alcalina, acidi biliari e γ-gt. Tali esami permetteranno di distinguere tra danno epatico di tipo puramente citolitico (tipico, per esempio, delle epatiti virali), da un danno epatico misto citolitico-colestatico (per esempio presente nella colangite sclerosante). Non bisogna dimenticare il ruolo degli esami ematochimici di routine,che possono evidenziare elementi utili per indirizzare esclusivamente verso il fegato o verso una forma che coinvolge più organi ed apparati. In particolare, la presenza di ipoglicemia, acidosi lattica, iperammoniemia, eventuale danno tubulare renale inducono al sospetto di una forma metabolica, soprattutto se accompagnati da una sintomatologia extra-epatica. Davanti ad un elevazione cronica delle transaminasi, è consigliabile quindi un protocollo di esami, da eseguire con una certa gradualità, tenendo conto delle frequenze relative delle varie patologie, della difficoltà di esecuzione e/o del costo elevato di alcuni test che, proprio per tale motivo, vanno eseguiti in casi ben selezionati. Distingueremo alcuni esami di primo livello, che possono essere eseguiti in qualunque struttura, da esami più approfonditi, da riservare in un secondo tempo, in assenza di una chiara diagnosi e/o con un ben preciso sospetto diagnostico [Tabella 4]. Valutazione ecografica Un ruolo essenziale ha l ecografia dell addome nell evidenziare: morfologia e dimensioni di fegato e milza caratteristiche di ecogenicità epatica (normale, steatosi, disomogeneità) noduli di rigenerazione cirrotici o vere e proprie masse. 16 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):13-18

17 Il bambino con ipertransaminasemia cronica Tabella 4 Valutazione biochimica Esami di primo livello Bilirubina totale e frazionata γgt Fosfatasi alcalina LDH Acidi biliari Coagulazione completa Proteine totali ed elettroforesi Immunoglobuline VES,PCR Glicemia Alfafetoproteina Alfa1-antitripsina Ceruloplasmina e cupremia C3,C4 Ammoniemia HBsAg Anticorpi anti-hcv (eventuale HCV-RNA) Anticorpi anti-transglutaminasi e anticorpi anti-endomisio TSH, ft4 Lipidogramma Emogasanalisi venosa Sideremia, ferritina, percentuale di saturazione transferrina Esami di secondo livello Aminoacidi plasmatici Glicogeno Lattato Fenotipo Pi α1-antitripsina Autoanticorpi ANA, ASMA, Anti-LKM, anti-lc1 Anticorpi anti-hiv Lipoproteine Lipasi acida Carnitina e profilo acilcarnitine Transferrina desialata Rame su urine delle 24 ore Su urine: aminoacidi, acido delta-aminolevulinico, zuccheri riducenti, succinil-acetone, acido orotico, acidi organici, mucopolisaccaridi Test del sudore Test genetici Valutazione istologica La biopsia epatica è considerata il gold standard nella diagnostica di un epatopatia cronica (3) e, come regola generale, viene eseguita dopo almeno 6 mesi di elevazione enzimatica. Tale limite di tempo può essere superato qualora gli esami tendano nel tempo a migliorare spontaneamente, rendendo probabile un insulto autolimitantesi (verosimilmente infettivo o tossico). Al contrario, nel caso di sospetta epatite autoimmune, è consigliata l esecuzione precoce dell esame, per permettere una rapida definizione diagnostica ed un tempestivo avvio della terapia. Il frustolo bioptico deve avere adeguate dimensioni, in modo da includere almeno qualche spazio portale e permettere opportuni dosaggi enzimatici o di altre sostanze (per esempio rame o ferro). La biopsia deve essere valutata da esperti istologi che, congiuntamente al clinico, possano valutare la necessità di opportune colorazioni e indagini immunoistochimiche. TERAPIA Considerato quanto esposto finora, non è possibile definire una terapia univoca per le epatopatie croniche, che si avvarranno di differenti approcci terapeutici a seconda dell etiologia in atto (dietetica per epatite celiaca, antivirale per epatite cronica B e C, immunosoppressiva per epatite autoimmune, ecc). Un discorso a parte merita la terapia costituita dal trapianto di fegato, a cui si Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):

18 Ipertransaminasemia fa ricorso quando la malattia epatica, di qualunque etiologia, sia ormai arrivata ad uno stadio di insufficienza d organo. Esistono appositi punteggi per oggettivare il danno epatico e per porre in lista tempestivamente il bambino. Key Points L aumento cronico di transaminasi va sempre indagato mediante esami ematochimici e strumentali. La biopsia epatica è considerata il gold standard per la valutazione diagnostica. Principali cause di epatite cronica: infettiva, genetica/metabolica, autoimmune, tossica, vascolare, celiachia, NASH. CONCLUSIONI In considerazione di quanto qui riportato, di fronte ad un elevazione cronica delle transaminasi, prima di procedere ad accertamenti più sofisticati sono consigliabili: accurato esame obiettivo e raccolta anamnestica esclusione di cause extraepatiche e di patologie sistemiche con interessamento epatico studio completo della funzionalità epatica, indagando sintesi epatica e presenza di colestasi esecuzione mirata di esami ematochimici e strumentali biopsia epatica Corresponding author Gabriella Nebbia Servizio di Epatologia e Nutrizione Pediatrica Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano Via Commenda, Milano Tel Fax gabriella.nebbia@policlinico.mi.it BIBLIOGRAFIA Essenziale 1. Johnson PJ, McFarlane IG. The laboratory investigation of liver disease. London, Baillière Tindall Clemente MG, Schwarz K. Hepatitis: general principles. Pediatr Rev 2011 Aug;32(8): Saleh HA, Abu-Rashed AH. Liver biopsy remains the gold standard for evaluation of chronic hepatitis and fibrosis. J Gastrointestin Liver Dis 2007;16(4): Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):13-18

19 a cura di VALERIO NOBILI In tema di Ipertransaminasemia L ipertransaminasemia come spia di malattia metabolica Giusy Ranucci, Fabiola Di Dato, Daniela Liccardo*, Raffaele Iorio Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università di Napoli Federico II *Malattie Epatometaboliche, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma In recent years, the widespread use of routine biochemical assays has led to increased incidental findings of hypertransaminasemia. In a variable percentage of the pediatric cases, the increased serum levels of aminotansferases are due to metabolic and genetic disorders which, in a first phase, may be clinically silent. A high level of suspicion is desirable for an early diagnosis of these disorders that, in the absence of a specific treatment, generally have a poor prognosis. Key Words Steatosis, Wilson disease, fructose intolerance, glycogen storage disorders, alpha 1-antitrypsin deficiency, congenital disorder of glycosylation, hypobetalipoproteinemia Introduzione In numerose malattie genetico-metaboliche vi è un coinvolgimento del fegato e/o di altri organi, con possibile ipertransaminasemia (1). La maggior parte di tali malattie ha un corteo di segni e sintomi molto ampio in cui l interessamento epatico e/o l ipertransaminasemia costituiscono solo parte di quadri clinico-laboratoristici complessi. Qui desideriamo richiamare l attenzione su quei disordini in cui l ipertransaminasemia rappresenta la manifestazione di esordio o comunque il motivo per cui il paziente viene all osservazione. In Italia, dove le transaminasi vengono testate nel contesto di check-up, l ipertransaminasemia può costituire un motivo per l identificazione di bambini con epatopatie genetico-metaboliche (1). Considerato che in assenza dello specifico trattamento, alcune malattie metaboliche hanno una prognosi sfavorevole, è cruciale diagnosticarle precocemente. Se un ipertransaminasemia dura più di 6 mesi è con molta probabilità espressione di una patologia cronica, non sempre però si possono attendere i canonici 6 mesi per diagnosticare alcune epatopatie metaboliche, che hanno un decorso sfavorevole in tempi brevi, se non opportunamente trattate. Ogni qualvolta si sospetti un epatopatia metabolica conviene valutare la funzionalità del fegato attraverso la determinazione di parametri emocoagulativi, albuminemia, ammoniemia e glicemia. Nell approccio al bambino con ipertransaminasemia, al fine di individuare i disordini genetico-metabolici, è opportuno valorizzare l anamnesi e l esame obiettivo [Tabella 1]. Anche l ecografia può dare un orientamento: difatti, il riscontro ecografico di steatosi epatica suggerisce fortemente una epatopatia metabolica, in particolare nel lattante e nel bambino normopeso. Nei casi in cui la steatosi è riscontrata ecograficamente in un bambino obeso l eziologia più probabile, considerata la sua elevata prevalenza, è la steatoepatite non alcolica. Bisogna comunque tener presente che in una piccola percentuale di casi l obesità può essere concausa della steatosi insieme ad una malattia metabolica (2). Pertanto in un caso di steatosi epatica, soprattutto se manca il sovrappeso o qualora l ipertransaminasemia persista nonostante il calo ponderale, è ragionevole considerare la presenza di epatopatie genetico-metaboliche. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3):

20 Ipertransaminasemia Tabella 1 Dati anamnestici e clinici utili per l orientamento diagnostico di malattia genetico-metabolica nel bambino con ipertransaminasemia Dati anamnestici Casi analoghi in famiglia, decessi di consanguinei in età pediatrica non spiegati Consanguineità dei genitori e/o provenienza di entrambi da un piccolo centro Ricorrenza di vomito o di crisi di torpore o di altri segni di squilibrio metabolico Correlazione della sintomatologia con l assunzione di particolari sostanze: lattosio per la galattosemia; fruttosio per l intolleranza ereditaria al fruttosio; cibi proteici per i disordini del ciclo dell'urea Rifiuto di particolari sostanze: fruttosio per l intolleranza ereditaria al fruttosio; proteine per i difetti del ciclo dell urea Elevata frequenza dei pasti, scarsa tolleranza al digiuno: glicogenosi Storia di infezioni respiratorie e/o steatorrea: fibrosi cistica Dati clinici Epatomegalia severa Facies da bambola: glicogenosi (in particolare, le forme VI e IX possono manifestarsi con ipertransaminasemia ed epatomegalia, in assenza di ipoglicemia) Tremori, distonia, disartria, ipersalivazione, ridotto rendimento scolastico, disturbi comportamentali, anello di Kayser-Fleischer: M. di Wilson Facies triangolare, fronte bombata, occhi infossati, ipertelorismo, mento appuntito, soffio cardiaco: sindrome di Alagille Ippocratismo digitale: fibrosi cistica, epatopatie colestatiche croniche la malattia di Wilson (MW) La MW, potendo esordire con ipertransaminasemia, è una delle condizioni che bisogna tener presente al cospetto di un bambino con transaminasi elevate (3). L esordio con epatopatia è tipico dell età pediatrica e può manifestarsi con molteplici quadri clinici. I livelli delle transaminasi sono caratteristicamente solo moderatamente elevati, con l alanina-aminotrasferasi più alta dell aspartato-aminotrasferasi. La diagnosi precoce della MW è di fondamentale importanza ai fini della prognosi. Infatti, l inizio precoce del trattamento impedisce l insorgenza di lesioni gravi e irreversibili legate all accumulo di rame. Per porre diagnosi di MW è richiesto un alto indice di sospetto, dal momento che non esistono singoli test non invasivi con elevato grado di sensibilità e specificità. Le due procedure con più elevata affidabilità diagnostica (dosaggio del rame epatico e analisi molecolare) hanno evidenti svantaggi, legati rispettivamente alla invasività della biopsia epatica ed ai costi e ai tempi di esecuzione dell analisi genetica. Prima di candidare dunque un paziente all agobiopsia epatica e/o all analisi molecolare è cruciale sfruttare al massimo gli altri test. Nel 2003 è stato proposto lo Score di Ferenci che si basa sulla valutazione integrata di molteplici parametri (clinici, biochimici, istologici e molecolari). Questo score è stato validato nella popolazione 20 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2013; Volume V(3): 19-24