Introduzione. Tabella 1. Segnalazioni pervenute alla rete MEAP nel bimestre Maggio Giugno 2014

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2 Introduzione Nel bimestre Maggio Giugno 2014, sono pervenute al centro coordinatore del progetto 106 segnalazioni di sospette reazioni avverse a farmaci. Il 12% delle ADR sono risultate reazioni gravi ed il 13% eventi non noti (evidenziati in grassetto). In tabella 1 è riportato il dettaglio delle segnalazioni. Tabella 1. Segnalazioni pervenute alla rete MEAP nel bimestre Maggio Giugno 2014 Farmaco imputato Reazioni segnalate Età Sesso Effetto noto Ospedale 1. vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Eruzione cutanea in sede di iniezione 5 M S San Carlo 2. azitromicina Malessere generale, lipotimia, epigastralgia, nausea, ipotensione 12 M S ASL Varese 3. amoxicillina + acido clavulanico Esantema morbilliforme, gonfiore del viso, prurito 14 F S ASL Monza e Brianza 4. cefixima Paura, stazione eretta difficoltosa, immobile, interesse diminuito per le attività consuete,vertigini periferiche 2 M S ASL Varese 5. amoxicillina + acido clavulanico Vomito, diarrea 5 M S San Carlo 6. amoxicillina + acido clavulanico Orticaria 5 F S San Carlo 7. amoxicillina + acido clavulanico Eritema 3 M S San Carlo 8. amoxicillina + acido clavulanico 9. amoxicillina + acido clavulanico Astenia, dolore addominale, vomito 15 M S San Carlo Eruzione cutanea generalizzata 2 M S San Carlo

3 10. cetirizina Vomito, diarrea 5 M S San Carlo 11. amoxicillina Tonsillite acuta, farmaco inefficace 1 F N San Carlo 12. amoxicillina Eritema della faccia 1 M S San Carlo 13. amoxicillina + acido clavulanico Diarrea 0 F S San Carlo 14. amoxicillina, Zucchero di Canna Miele di Acacia Acqua; Estratto idroalcolico di Piantaggine foglie. Estratto liofilizzato di Piantaggine foglie. Estratto liofilizzato di Grindelia sommità. Estratto liofilizzato di Elicriso sommità Orticaria 5 F S San Paolo 15. amoxicillina + acido clavulanico Diarrea, vomito 3 M S San Carlo 16. claritromicina Orticaria generalizzata 9 M S San Paolo 17. calcio lattato + sodio benzoato Asma 5 M N ASL Milano vaccino pneumococcico polisaccaridico,vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) Arrossamento, febbre 5 mesi M S ASL Milano vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico), vaccino pneumococcico polisaccaridico Eritema diffuso 4 mesi M S ASL Milano 2

4 20. Immunizzazione attiva contro il tetano, la difterite e la pertosse Edema periorale, orticaria generalizzata 16 F S ASL Milano vaccino difterico, tetanico, pertossico, polio, vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Convulsione febbrile, piressia 8 M S San Paolo 22. amoxicillina + acido clavulanico Mancanza di efficacia 7 M S San Carlo 23. amoxicillina Eritema marginato 4 F S ASL Varese 24. vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) Esantema diffuso, vomito 0 M S ASL Varese 25. vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato, vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Lipotimia 5 M S ASL Varese 26. vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato Reazione locale 5 M S ASL Varese 27. omeprazolo Farmaco inefficace, dolore dello stomaco 10 M N ASL Varese 28. vaccino antipapilloma virus Febbre 12 F S ASL Varese 29. amoxicillina + acido clavulanico Orticaria generalizzata 4 F S ASL Varese 30. ibuprofene Edema 5 M S ASL Varese

5 31. amoxicillina + acido clavulanico Denti gialli 1 M S ASL Varese 32. paracetamolo Orticaria 4 M S ASL Varese 33. paracetamolo Orticaria gigante 7 F S ASL Varese 34. ibuprofene Eritema 8 M S ASL Varese 35.* vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato Eruzione cutanea in sede di iniezione 5 F S ASL Mantova 36.* vaccino pneumococcico polisaccaridico,vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) Reazione in sede di vaccinazione 10 mesi M S ASL Mantova 37. claritromicina Prurito, pomfi 7 F S Busto 38. ceftriaxone Pomfi 8 F S Busto 39. ferro bisglicinato chelato Edema della bocca, cianosi 4 M N Busto 40. paracetamolo + fenilpropanolamina + clorfenamina Edema delle mani, cianosi 3 F S Busto 41. cefpodoxima proxetile Eruzione eritematosa florida generalizzata, pomfi 3 M S Busto 42. amoxicillina Farmaco inefficace 2 F N San Carlo 43. cloramina Vomito 3 M S San Carlo 44. amoxicillina Eruzione orticarioide 8 M S San Carlo 45. amoxicillina + acido clavulanico Esantema maculo papulare, prurito 12 F S San Carlo

6 46. amoxicillina Eruzione maculo papulosa 11 mesi M S San Carlo 47. amoxicillina + acido clavulanico Eritema 10 mesi M S San Carlo 48. amoxicillina + acido clavulanico Farmaco inefficace 12 M N San Carlo 49. claritromicina Farmaco inefficace 3 M N San Carlo 50. estratto di allergeni standardizzati di polline di una pianta appartenente alla famiglia delle graminacee Costrizione alla gola, edema della lingua, brividi 13 M S San Carlo 51. paracetamolo Transaminasi aumentate 5 F S San Carlo 52. amoxicillina Diarrea 9 mesi M S San Carlo 53. amoxicillina Diarrea 1 mese M S San Carlo 54. Vaccino pneumococcico polisaccaridico, vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) Eritema, piressia 5 mesi F S San Carlo 55. claritromicina Eruzione cutanea 5 M S Busto 56. vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato Eruzione cutanea in sede di iniezione 4 M S ASL Varese 57. cefixima Stazione eretta difficoltosa 1 M S ASL Varese 58. vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Esantema maculo papulare 1 M S ASL Sondrio 59. complesso vitaminico del Orticaria 1 M S ASL

7 gruppo B Sondrio 60. risperidone Agitazione aumentata 8 M S 61. Metilfenidato Cefalea 8 M S 62. aripiprazolo Sonnolenza 15 M S 63. risperidone Iperprolattinemia 6 M S 64. metilfenidato Agitazione, insonnia 7 M S 65. idroxizina Ipotensione, collasso 16 M N 66. aloperidolo Ansia, agitazione, iperattività 11 M S 67. metilfenidato Aggressività, iperattività 10 M S 68. metilfenidato Aggressività, irritabilità 10 M S 69. risperidone Agitazione aumentata, 9 M S

8 spasmi muscolari 70. risperidone Appetito eccessivo 11 M S 71. claritromicina Farmaco inefficace, broncopolmonite 6 M N San Carlo 72. vaccino pneumococcico polisaccaridico, vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) Piressia 4 mesi M S San Carlo 73. vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Edema in sede di vaccinazione 5 M S San Carlo 74. amoxicillina + acido clavulanico Esantema maculare 3 F S San Carlo 75. amoxicillina Orticaria generalizzata 5 F S San Carlo 76. amoxicillina Vomito, nausea 1 M S San Carlo 77. amoxicillina + acido clavulanico Orticaria 1 M S San Carlo 78. Evrolimus Faringite, febbre 13 M S FBF 79. adapalene Secchezza, prurito e bruciore cuteneo 15 F S FBF 80. amoxicillina + acido clavulanico Dolore addominale, vomito 7 F S FBF 81. vaccino esavalente, vaccino meningococcico polisaccaridico Febbre 6 mesi M S FBF

9 82. vaccino antipolio Febbre 9 mesi M S FBF 83. amoxicillina + acido clavulanico Esantema eritematoso 16 F S San Paolo 84. amoxicillina + acido clavulanico Eritema, edema del labbro 1 F S San Carlo 85. amoxicillina Vomito, diarrea, eritema 10 M S San Carlo 86. amoxicillina Eritema generalizzato 1 M S San Carlo 87. cefixima Farmaco inefficace, bronchite 8 M N San Carlo 88. enalapril Prurito generalizzato 12 M S San Carlo 89. azitromicina Farmaco inefficace 3 M N San Carlo 90. amoxicillina + acido clavulanico Farmaco inefficace 13 F N San Carlo 91. amoxicillina Orticaria 9 mesi M S San Carlo 92. ketoprofene Costrizione alla gola, eritema generalizzato 15 F S San Carlo 93. amoxicillina + acido clavulanico Eritema 3 F S San Carlo 94. vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Edema in sede di vaccinazione 5 M S San Carlo 95. vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Iperpiressia, vomito 1 F S San Carlo 96. metotrexato Pomfi, livelli di farmaco superiore al terapeutico 13 F S Tumori 97. vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato Reazione in sede di vaccinazione 5 F S ASL Varese 98. amoxicillina + acido Orticaria 3 M S ASL Varese

10 clavulanico 99. micofenolato mofetile, prednisone Ascesso cerebrale, crisi convulsiva, emiplegia sinistra 17 F S Sacco 100. vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) Dermatite 0 M S ASL Lecco 101. vaccino pneumococcico polisaccaridico Afasia, disturbo dello sviluppo della coordinazione, iperattività psicomotoria, disturbo del comportamento 4 M N ASL Lecco 102. amoxicillina + acido clavulanico Vomito, diarrea, errore terapeutico 10 M N FBF 103. ibuprofene Eruzione cutanea generalizzata 2 M S San Paolo 104. amoxicillina Esantema orticarioide, esantema pruriginoso 7 M S ASL Varese 105. * vaccino pneumococcico polisaccaridico, vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) Episodio ipotonicoiporeattivo, pallore 4 mesi M S ASL Mantova 106. cefpodoxima Esantema 12 F S Busto * adesioni spontanee

11 Numero di segnalazioni per ospedale In tabella 2 viene riportato il numero totale di segnalazioni pervenute alla rete per singola Azienda ospedaliera e ASL in relazione all Algoritmo di Naranjo (i vaccini sono esclusi). STRUTTURA N ALGORITMO DI NARANJO San Carlo 44 ASL Varese 19 polo di P 11 Busto 7 FBF 6 San Paolo 5 37 Possibili 1 Probabile 13 Possibili 11 Possibili 7 Possibili 4 possibili 4 Possibili ASL Milano Possibili ASL Sondrio 2 1 Possibile ASL Monza e Brianza 1 1 Possibile Sacco 1 1 Possibile Tumori 1 1 Possibile In tabella 3 viene riportato il numero totale di segnalazioni da vaccino pervenute alla rete per singola Azienda Ospedaliera e ASL. STRUTTURA ADR DA VACCINI/ADR TOTALI San Carlo 6/44 ASL Varese 6/19 ASL Mantova 3/3

12 FBF 2/6 ASL Milano 2 2/4 ASL Lecco 2/2 San Paolo 1/5 ASL Sondrio 1/2 In tabella 4 viene riportato il numero di segnalazioni gravi pervenute alla rete MEAP per singola Azienda ospedaliera. STRUTTURA ADR GRAVI/ADR TOTALI San Carlo 3/44 ASL Varese 2/19 2/11 San Paolo 2/5 ASL Lecco 1/2 ASL Mantova 1/3 Sacco 1/1 Tumori 1/1 Caratteristiche dei pazienti L età media dei pazienti è stata di 8 anni con una deviazione standard di 5 anni. La tabella 5 riporta la distribuzione per sesso dei pazienti. Tabella 5. Sesso dei pazienti con ADR Gravità F M TOT Non gravi Gravi

13 Le reazioni Tabella 6. Reazioni segnalate distinte per apparato/organo coinvolti (% eseguita su tutte le segnalazioni pervenute). APPARATO N % Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 54 51% Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione 33 31% Patologie gastrointestinali 29 27% Patologie del sistema nervoso 15 14% Disturbi psichiatrici 11 11% Infezioni ed infestazioni 5 5% Patologie vascolari 4 4% Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche 3 3% Disturbi del metabolismo e della nutrizione 2 2% Esami diagnostici 2 2% Patologie cardiache 2 2% Circostanze sociali 1 0,9% Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo 1 0,9% Patologie dell'orecchio e del labirinto 1 0,9% Patologie endocrine 1 0,9% Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura 1 0,9% Farmaci imputati Tabella 7: Farmaci maggiormente imputati nelle ADR FARMACO NUMERO DI SEGNALAZIONI n. segnalazioni gravi (%) amoxicillina + acido clavulanico 23 2 (8, 6%) amoxicillina 14 1 (6, 6%) vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) 8 1 (12, 5%) vaccino pneumococcico polisaccaridico 8 2 (25%) vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia 7 1 (14, 3%)

14 claritromicina 5 1 (20%) vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato 5 metilfenidato 4 paracetamolo 4 1 (25%) risperidone 4 1 (25%) cefixima 3 ibuprofene 3 azitromicina 2 cefpodoxima proxetile 2 altri 26 5 (19, 2%) Dati di sintesi Numero di segnalazioni pervenute negli ultimi 6 mesi (Gennaio Giugno 2014) Gennaio Febbraio Marzo Aprile Maggio Giugno

15 Percentuale di segnalazioni gravi pervenute negli ultimi 6 mesi di progetto (Gennaio Giugno 2014). 20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% 18% 17% 12% 12% 11% 11% Gennaio Febbraio Marzo Aprile Maggio Giugno

16 Topic Ascesso cerebrale, emiplegia e crisi convulsiva da micofenolato mofetile e deltacortene Caso clinico riferito ad una paziente di 17 anni affetto da Lupus Eritematoso Sistemico (LES) in terapia farmacologica con micofenolato mofetile e deltacortene per via orale. Farmaci concomitanti: ADR grave (invalidità grave o permanente) e nota: ascesso cerebrale, emiplegia sinistra e crisi convulsiva Dechallenge: negativo Rechallenge: non eseguito Esito: risoluzione con postumi E' ad oggi nota la correlazione tra l'insorgenza di tossicità neurologica e di gravi infezioni, in seguito al trattamento con farmaci immunosoppressori. L'aumento di tale suscettibilità si configura come una delle principali cause di morbilità e mortalità nel paziente affetto da patologie neuro immunologiche. Dati provenienti dagli studi clinici e dal monitoraggio post marketing relativi a micofenolato e deltacortene, testimoniano la possibile comparsa di eventi avversi quali convulsioni, epilessia, ipertonia, parestesie e una maggiore suscettibilità ad alcuni tipi di infezioni, comprese quelle a livello centrale (responsabili di encefaliti e ascessi cerebrali). Tali eventi si sono verificati più frequentemente nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta configurandosi come effetti collaterali comuni, possibilmente correlati al trattamento con micofenolato e deltacortene (da 1/100 a <1/10). Relativamente allo specifico caso clinico, nell'insorgenza della tossicità neurologica e dell infezione a livello centrale, determinante è stato il ruolo giocato dalla patologia stessa. La disfunzione immunitaria connessa al LES predispone, infatti, il paziente ad un aumentato rischio di incorrere in infezioni batteriche, virali o fungine, comprese quelle a livello del sistema nervoso centrale. Uno studio clinico ha individuato che i patogeni maggiormente coinvolti nella tossicità centrale manifestata dal paziente affetto da LES sono il Cryptococcus neoformans (31.6%), Listeria Monocytogenes (8%), Klebsiella pneumoniae (2.6%) e lo Staphylococcus aureus (2.6%). Parallelamente, gli effetti immunosoppressivi di terapie farmacologiche immunomodulanti e dei corticosteroidi, sono in grado di potenziare tale suscettibilità alle infezioni opportunistiche, aggravando il quadro patologico. Ad oggi, sono 333 le sospette reazioni avverse (ADRs) a micofenolato mofetile individuate nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza; di queste, il 24.6% è relativo al System Organ Class (SOC) "Infezioni ad infestazioni", il 10.5% è correlato al SOC "Patologie del sistema nervoso centrale". Delle 486 sospette reazioni avverse a deltacortene rilevate, nessuna era correlata ai due SOC precedentemente investigati.

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