Introduzione. Farmaco imputato Reazioni segnalate Età Sesso Effetto Ospedale. cistite emorragica, congiuntivite

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2 Introduzione Nel bimestre Marzo - Aprile 2011, sono pervenute al centro coordinatore del progetto 54 segnalazioni di cui 46 risultano sospette reazioni avverse da farmaci e 8 sovradosaggi (tabella 1.a.). Il 26 % delle ADR sono risultate reazioni gravi ed il 11% eventi non noti (evidenziati in grassetto). In tabella 1 è riportato il dettaglio delle segnalazioni. Tabella 1. Segnalazioni pervenute alla rete MEAP nel bimestre Marzo - Aprile 2011 Farmaco imputato Reazioni segnalate Età Sesso Effetto Ospedale noto 1 Amoxicillina + acido dolore agli arti, 5 M N Sacco edema localizzato, petecchie, porpora, vescica instabile 2 Salbutamolo, Beclometasone cistite emorragica, congiuntivite 8 F N ASL Monza/Brianza 3 Claritromicina vomito 2 F S San Carlo 4 Cefixima esantema 2 F S San Carlo 5 Amoxicillina orticaria gigante 5 F S San Carlo 6 Amoxicillina + acido esantema maculopapulare 2 F S ASL Monza/Brianza 7 Amoxicillina + acido esantema 13 M FBF 8 Alcool benzilico + sodio gonfiore tissutale 8 M S Rho benzoato 9 Amoxicillina + acido esantema maculopapulare 1 M S San Carlo 10 Claritromicina orticaria 10 F S FBF 11 Vaccino esavalente esantema, febbre 0 F S San Carlo 12 Amoxicillina + acido eritema, pomfi 6 M S San Carlo 13 Amoxicillina eritema 4 F S San Carlo 14 Vaccino esavalente eritema, pomfi 0 F S ASL Lecco 15 Vaccino pneumococcico eritema, pomfi 0 F S ASL Lecco 16 Amoxicillina + acido calore cutaneo, gonfiore tissutale, iperemia cutanea, orticaria 4 M N Rho

3 Farmaco imputato Reazioni segnalate Età Sesso Effetto Ospedale noto 17 Amoxicillina esantema papulare 0 F S San Carlo 18 Amoxicillina + acido orticaria 3 F S San Carlo 19 Claritromicina, esantema, orticaria, 4 M S Sacco paracetamolo prurito 20 Paracetamolo eritema 2 M S Sacco 21 Amoxicillina esantema 1 M Sacco 22 Mesna orticaria 4 F S Tumori 23 Vaccino vivo del morbillo della paroite e della rosolia congiuntiva: iperemia, edema congiuntivale 2 M S San Carlo 24 Vaccino difterico, tetanico e pertossico acellulare, e vaccino pneumococcico cianosi periferica, ipotonia, pianto persistente, reattivita' motoria: deficit 0 M S San Carlo 25 Racecadotril orticaria 1 M S Vimercate 26 Claritromicina eritema 6 F S San Carlo 27 Amoxicillina diarrea, emesi 1 F S San Carlo 28 Amoxicillina orticaria gigante 9 M S San Carlo 29 Amoxicillina emesi 0 M S San Carlo 30 Ifosfamide laringospasmo 14 M S Tumori 31 Vaccino difterico, infiammazione in 5 M S Rho tetanico e pertossico sede iniezione 32 Domperidone diplopia, fissita', 1 F S San Carlo ipertono, iporeflessia, opistotono, strabismo 33 Azitromicina orticaria, prurito 12 M S Busto 34 Triptorelina esostosi, tumore osseo 9 F N Sacco 35 Immunoterapia antiallergica 36 Anticorpo monoclonale anti- Gd2 diarrea, dolore addominale alto, vomito fotofobia, occhio: paralisi muscolare, visione: disturbi 14 F S Sacco 7 M N Tumori 37 Cefixima difficolta' 2 M S San Carlo respiratoria, eritema, orticaria 38 Claritromicina, orticaria 1 F S San Carlo salbutamolo 39 amoxicillina + acido eritema 2 F S San Carlo 40 Ifosfamide gola: gonfiore ns 15 M S Tumori

4 Farmaco imputato Reazioni segnalate Età Sesso Effetto Ospedale noto 41 Desametasone + orticaria 9 F S FBF tobramicina 42 Vaccino inattivato orticaria 3 F S FBF del'epatite A 43 Azitromicina cefalea, diarrea, 8 F S FBF nausea 44 Oxatomide alterazione dello stato 3 M S Busto di coscienza 45 Vaccino difterico adsorbito dolore agli arti, mobilita': diminuzione 15 F S FBF 46 Amoxicillina esantema maculopapulare, prurito 8 F S ASL Monza/Brianza Tabella 1.a. Segnalazioni di errore nella somministrazione pervenute alla rete MEAP nel bimestre marzo-aprile 2011 Farmaco imputato Reazioni segnalate Età Sesso Ospedale 1. Nebivololo ipotensione 3 M San Carlo 2. Metformina Reazione non segnalata 3 F FBF (assunzione accidentale) 3. Metformina Reazione non segnalata (assunzione accidentale) 4. Nafazolina nitrato Reazione non segnalata (assunzione accidentale) 5. Fenobarbitale Reazione non segnalata (assunzione accidentale) 6. Azitromicina Reazione non segnalata (sovradosaggio) 7. Claritromicina Reazione non segnalata (sovradosaggio) 8. Salbutamolo Reazione non segnalata (sovradosaggio) 5 F FBF 1 M FBF 2 M Sacco 0 F FBF 0 M FBF 4 F FBF

5 Numero di segnalazioni per ospedale In tabella 2 viene riportato il numero di segnalazioni pervenute alla rete per singola Azienda Ospedaliera e ASL. Ospedale N Bollate 0 Busto 2 Carate 0 Desio 0 FBF Macedonio Melloni 6 Garbagnate 0 Rho 3 Sacco 6 San Carlo 19 San Paolo 0 Saronno 0 Tumori 4 Vimercate 1 ASL Monza/Brianza 3 ASL Lecco 2 ASL Milano 0

6 Caratteristiche dei pazienti L età media dei pazienti è stata di 5,4 anni con una deviazione standard di 4,7 anni. Nel complesso, 5 pazienti con ADR (11%) sono risultati in politerapia. Di questi, 3 hanno riportato un ADR grave. La tabella 3 riporta la distribuzione per sesso dei pazienti. Tabella 3. Sesso dei pazienti con ADR Gravità F M TOT Non gravi Gravi Le reazioni Tabella 4. Reazioni segnalate distinte per apparato/organo coinvolti (% eseguita su tutte le segnalazioni pervenute) APPARATO N % Cute ed annessi 29 63% Condizioni generali 7 15,2% Gastrointestinale 5 10,8% SNC, SNP e SNA 5 10,8% Organi di senso 4 8,7% Cardiovascolare 2 4,3% Respiratorio 2 4,3% Genito-urinario 2 4,3% Ematopoietico 1 2,1% Muscolo-scheletrico 1 2,1%

7 Farmaci imputati Tabella 5: Farmaci maggiormente imputati nelle ADR FARMACO NUMERO DI SEGNALAZIONI Amoxicillina 8 Amoxicillina + Acido 8 Claritromicina 5 Salbutamolo 3 Vaccino pneumococcico 3 Paracetamolo 2 Cefixima 2 Ifosfamide 2 Vaccino esavalente 2 Vaccino difterico, tetanico e pertossico acellulare 2 Azitromicina 2

8 Dati di sintesi Numero di segnalazioni pervenute negli ultimi 8 mesi Settembre Ottobre Novembre Dicembre Gennaio Febbraio Marzo Aprile Percentuale di segnalazioni gravi pervenute negli ultimi 8 mesi di progetto 40% 37,0% 35% 30,0% 30% 25% 30,4% 22,0% 19,0% 20% 23,5% 13,0% 15% 10% 5% 0% Settembre Ottobre Novembre Dicembre Gennaio Febbraio Marzo 29,0% Aprile

9 Topic Cistite emorragica e congiuntivite da salbutamolo e beclometasone Caso clinico riferito ad una bambina di 9 anni affetta da asma di tipo acuto in trattamento farmacologico della durata di 5 giorni con Broncovaleas (salbutamolo) 6 mg/die e Clenil (beclometasone) 0.8 mg/die, somministrati per via inalatoria. ADR: congiuntivite e cistite emorragica (non nota). La sospensione del trattamento è stata sufficiente per determinare la remissione delle ADR. Esami effettuati: esame delle urine che ha evidenziato la presenza di numerose emazie ben conservate, batteri e leucociti compatibili con un quadro clinico di cistite emorragica. Esito: risoluzione completa dopo due giorni dall insorgenza delle ADR in seguito a sospensione dei farmaci imputati e trattamento con fosfomicina 2 g. La letteratura fornisce poche informazioni relative all insorgenza di alterazioni del sistema visivo e urinario da Broncovaleas e Clenil somministrati per via inalatoria. In uno studio clinico incentrato sul rilevamento di reazioni avverse da albuterolo (salbutamolo) somministrato per via inalatoria in pazienti asmatici, monitorati per un periodo di 12 settimane, sono state evidenziate le seguenti reazioni avverse: crampi muscolari, diabete mellito, atassia, secchezza delle fauci, edema, tinnito, ansia, sonnolenza, rash e, con un incidenza inferiore, sono stati segnalati casi di difficoltà alla minzione, rilevati con un incidenza minore dell 1%. Per quanto riguarda l insorgenza della congiuntivite, in letteratura sono presenti casi di reazioni avverse da beclometasone assunto per via inalatoria, quali cataratta, dovuta probabilmente ad un accumulo del farmaco a livello del cristallino, dove vi si lega mediante legami covalente determinando agglutinazione proteica e glaucoma. Casi specifici di congiuntivite sono stati rilevati solamente in caso di atrofia surrenalica, che insorge dopo trattamento cronico con corticosteroidi, anche per via inalatoria. L interruzione improvvisa del farmaco dopo trattamento a lungo termine può comportare insorgenza di febbre, mialgie, congiuntivite e perdita di peso; considerato però che il paziente non è sottoposto ad una terapia cronica, la congiuntivite non è correlabile a questo tipo di ipotesi. Si ipotizza invece che l insorgenza della ADR sia correlata ad una congiuntivite di tipo irritativo, dovuta quindi ad una reazione locale ascrivibile alla formulazione farmaceutica. Relativamente all insorgenza di cistite emorragica, nonostante l assenza di dati in letteratura, è invece possibile ipotizzare un meccanismo farmacologico plausibile. E stato infatti osservato che il salbutamolo, come altri β 2- agonisti, è in grado di attivare il sistema fibrinolitico, modificando lo stato emostatico del paziente, determinando emorragie. E infatti noto che il salmeterolo, una modificazione molecolare del salbutamolo, è in grado di potenziare il sistema fibrinolitico andando ad aumentare i livelli dell urochinasi e dell attivatore del plasminogeno di tipo tissutale. Inoltre, Gottschling-Zeller et al hanno dimostrato che le catecolamine, attraverso i recettori β 2 sono in grado di inibire l espressione dell inibitore dell attivatore del plasminogeno I (PAII) in adipociti umani. La stimolazione dei recettori β 2 provoca anche l attivazione della NO sintetasi a livello piastrinico, determinando quindi un aumento dell NO, che porta ad inibizione dell adesione e aggregazione piastrinica. Relativamente all infezione del tratto urinario la somministrazione di salbutamolo può aver giocato un ruolo importante in quanto diversi studi hanno dimostrato che la stimolazione dei recettori β 2 espressi su cellule helper CD4+ porta ad un effetto immunosoppressivo mediato dall inibizione dell attività della calcineurina via PKA L attivazione dei recettori β 2, è implicata inoltre nell inibizione della differenziazione delle cellule naive CD4+ T in cellule Th1.

10 La sensibilità specifica del tratto urinario verso il salbutamolo può essere riconducibile al fatto che il 24% -46% della sua forma R-enantiomera viene escreta immodificata nelle urine. E quindi plausibile ipotizzare che il salbutamolo giungendo ancora attivo a livello delle urine possa aver innescato la catena di effetti molecolari sopradescritti che giustificano l insorgenza di una cistite emorragica. Anche il beclometasone potrebbe aver avuto un ruolo nell insorgenza della cistite emorragica nonostante la paziente lo abbia assunto solo durante l insorgenza del secondo evento avverso. Molti studi hanno infatti dimostrato che basse dosi di glucocorticoidi sono in grado di inibire l aggregazione piastrinica, sia in vivo che in vitro, riducendo i livelli del PAII. L uso di steroidi per via inalatoria potrebbe anche aver inciso nell insorgenza dell infezione urinaria, essendo nota la loro azione immunosoppressiva. Alla luce di quanto descritto è opportuno quindi che i medici prescrittori siano consapevoli della possibilità di insorgenza di reazioni avverse di tipo emorragico e infettivo anche in seguito alla somministrazione per via inalatoria di corticosteroidi e agonisti β 2- adrenergici. L imputabilità del farmaco nell ADR, valutata applicando l algoritmo di Naranjo, è risultata probabile.

11 Ringraziamo i seguenti segnalatori 1. Beretta Silvia 10. Milanesi Anna 2. Boschiero Anna 11. Nedbat Marco 3. Caccia Giovanna 12. Piazza Antonella 4. Cherubini Simonetta 5. Costato Claudia 6. Del Bono Gian Piero 7. Fiori Laura 8. Marconi Mariapaola 9. Merlo Marzia Cordiali Saluti, Stefania Antoniazzi, Valentina Perrone, Carla Carnovale e Sonia Radice per il Progetto MEAP

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