Introduzione. Farmaco imputato Reazioni segnalate Età Sesso Effetto noto. 3. amoxicillina Esantema della cute 12 F S Garbagnate

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2 Introduzione Nel bimestre Marzo-Aprile 2013, sono pervenute al centro coordinatore del progetto 136 segnalazioni di sospette reazioni avverse a farmaci e 1 sovradosaggio. Il 15.4% delle ADR sono risultate reazioni gravi ed il 7.3 % eventi non noti (evidenziati in grassetto). In tabella 1 è riportato il dettaglio delle segnalazioni. Tabella 1. Segnalazioni pervenute alla rete MEAP nel bimestre Marzo-Aprile 2013 Farmaco imputato Reazioni segnalate Età Sesso Effetto noto 1. paracetamolo Rash ed altre eruzioni cutanee non specifiche 4 M S Niguarda Ospedale 2. cefacloro Rash ed altre eruzioni cutanee non specifiche 1 M S Niguarda 3. amoxicillina Esantema della cute 12 F S Garbagnate 4. levodropropizina Orticaria 3 M S Garbagnate 5. vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) Iperpiressia 0 M S Garbagnate 6. vaccino difterico, tetanico e Eruzione cutanea in sede di pertossico adsorbito + vaccino iniezione epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) 1 F S Garbagnate 7. vaccino difterico, tetanico e Diarrea, iperpiressia, pertossico adsorbito + vaccino rigurgito epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) 1 F S Garbagnate 8. vaccino pneumococcico Iperpiressia, rash ed altre eruzioni cutanee non 1 M S Garbagnate

3 polisaccaridico specifiche 9. cefacloro Rash ed altre eruzioni cutanee non specifiche 3 M S Niguarda 10. amoxicillina Orticaria 4 F S ASL Vallecamonica 11. Pirazinamide, levofloxacina, etambutolo, etionamide Congiuntivite, vomito, orticaria 8 M S Niguarda 12. acido acetilsalicilico Epistassi 13 M S Niguarda 13. sertralina Disturbo della condotta compulsiva, comportamento iperattivo 15 M S MEDEA 14. risperidone Aumento ponderale, appetito aumentato 18 M S MEDEA 15. risperidone Amenorrea, galattorrea, iperprolattinemia 14 F S MEDEA 16. tiapride Scialorrea 14 M S MEDEA 17. risperidone Aumento ponderale 11 M S MEDEA 18. Metilfenidato Irritabilità, umore alterato 12 M S MEDEA 19. Metilfenidato Disturbo del controllo degli impulsi, non specificato, irritabilità, cefalea, gastralgia, appetito ridotto 11 M S MEDEA 20. risperidone Aumento ponderale, irritabilità, aggressività 18 M S MEDEA 21. Fluoxetina, aripiprazolo Tremore 17 F S MEDEA 22. risperidone Disturbo del movimento oculare NAS 11 M S MEDEA

4 23. risperidone Iperprolattinemia 9 M S MEDEA 24. vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) Enterite, febbre 2 F S Rho 25. vaccino pneumococcico polisaccaridico Febbre, tumefazione in sede di iniezione 2 F S Rho 26. Bava di lumaca Rash ed altre eruzioni cutanee non specifiche, sensazione di prurito agli arti 3 M S Rho 27. aciclovir Vomito 2 F S ASL Monza/Brianza 28. vaccino difterico, tetanico e pertossico, vaccino morbillo, parotite, rosolia Tumefazione in sede di iniezione 5 M S Vimercate 29. vaccino pneumococcico polisaccaridico Irritabilità, febbre 1 M S Garbagnate 30. vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico), vaccino pneumococcico polisaccaridico Dispnea, perdita di coscienza, epilessia tonico-clonica 1 M S Rho 31. amoxicillina + acido clavulanico Esantema maculo-papuloso 3 F S Garbagnate 32. amoxicillina Esantema papulare 15 F S Rho 33. Naproxene, scopolamina butilbromuro + metamizolo sodico, acido acetilsalicilico Vomito 16 F S Garbagnate 34. amoxicillina Rash ed altre eruzioni cutanee non specifiche 4 M S Niguarda

5 35. Etambutolo, levofloxacina Prurito - generalizzato, iperemia 8 M S Niguarda 36. amoxicillina + acido clavulanico Orticaria generalizzata 2 F S Vimercate 37. etionamide Orticaria generalizzata, congiuntivite 8 M S Niguarda 38. amoxicillina Esantema maculo-papuloso 2 F S ASL Vallecamonica 39. cefixima Orticaria generalizzata 14 M S Tumori 40. vaccino pneumococcico polisaccaridico, vaccino meningococcico polisaccaridico Febbre, bronchite acuta 3 F S Rho 41. Nimesulide, paracetamolo + codeina Epigastralgia 16 F S Garbagnate 42. Acidum phosphoricum DH6, Aethusa DH4, Calcium carbonicum hahnemanni DH9, Magnesium chloratum DH8, Pulsatilla DH6, Orticaria, eruzione cutanea 1 F S Garbagnate 43. amoxicillina Orticaria da farmaci 4 M S Garbagnate 44. acido salicilico + acido lattico Dolore, allergia, edema palmoplantare, eritema plantare 14 F S Rho 45. ibuprofene Reazione allergica, edema orbitale 16 F S Rho 46. Ceftriaxone, amoxicillina + acido clavulanico, claritromicina Esantema maculo-papulare 16 M S Saronno 47. Propofol, remifentanil (cloridrato) Iperlattacidemia, acidosi metabolica, shock anafilattico 13 F S Saronno 48. acetilcisteina Esantema orticarioide generalizzato 6 M S Rho 49. sultamicillina Palpitazioni 17 M S Busto 50. amoxicillina + acido clavulanico Rash ed altre eruzioni cutanee non specifiche 1 F S Busto

6 51. vaccino antipapiloma virus Cefalea, reazione locale, parestesia 12 F S ASL Milano vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Iperpiressia, esantema, ipotermia 2 M S ASL Milano vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato Prurito, dolore in sede di iniezione, edema 11 M S Rho 54. vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato, vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Piressia 6 F S Garbagnate 55. amoxicillina Esantema diffuso 0 M S Rho 56. paracetamolo Esantema diffuso, esposizione a farmaci attraverso il latte materno, edema delle mani, edema degli arti inferiori 1 M S Garbagnate 57. amoxicillina + acido clavulanico Esantema pruriginoso 2 M S ASL Vallecamonica 58. amoxicillina Prurito, eritema diffuso 5 F S ASL Vallecamonica 59. beclometasone Esantema maculo-papulare 4 F S Niguarda 60. amoxicillina + acido clavulanico Esantema maculo-papulare 2 M S Saronno 61. amoxicillina + acido clavulanico Eruzione maculare diffusa 4 M S Saronno 62. amoxicillina Esantema sul tronco 1 F S Rho 63. ketoprofene Dolore retrosternale 13 M S Rho 64. Saccarosio, potassio sorbato; Vitamina B3, Inositolo, Acido citrico; Vitamina B5, Vitamina B2, Vitamina B6, Vitamina B12 Prurito diffuso, orticaria generalizzata 8 F S Rho 65. montelukast Disturbo del sonno, 2 M N ASL Vallecamonica

7 ipercinesia 66. levofloxacina Dolore toracico 15 F S FBF 67. vaccino tetanico Malessere 16 F S FBF 68. Perossido di benzoile Iperemia, prurito, edema palpebrale 13 F S FBF 69. amoxicillina + acido clavulanico Prurito, eruzione cutanea generalizzata 17 F S FBF 70. Levofloxacina, etionamide Vomito, iperemia, prurito generalizzato, congiuntivite, rash ed altre eruzioni cutanee non specifiche 1 M S Niguarda 71. vaccino pneumococcico polisaccaridico Iperpiressia 0 F S ASL Milano vaccino antipapiloma virus Orticaria 12 F S ASL Milano vaccino esavalente Iperpiressia 0 F S ASL Milano1 74. vaccino esavalente Iperpiressia 0 F S ASL Milano vaccino pneumococcico polisaccaridico Iperpiressia 0 F S ASL Milano vaccino morbillo, parotite, rosolia Convulsioni febbrili 1 M S ASL Milano ceftriaxone Rash ed altre eruzioni cutanee non specifiche 8 M S Tumori 78. ibuprofene Prurito, edema 7 F S FBF 79. vaccino difterico, tetanico e pertossico acellulare Astenia, depressione 0 F N ASL Milano somatropina Esostosi 9 F N Sacco 81. clorpromazina Acufeni, disturbo dell'orecchio 12 M N Sacco 82. claritromicina Eritema della faccia 1 F S Niguarda 83. cimetropio bromuro Disturbi del sonno, irritabilità 0 F S Rho

8 84. vaccino pneumococcico polisaccaridico Iperpiressia, reazione in sede di iniezione 1 M S ASL Milano vaccino pneumococcico polisaccaridico Iperpiressia 1 M S ASL Milano vaccino difterico, tetanico e pertossico acellulare Iperpiressia 0 M S ASL Milano salbutamolo Extrasistole atriale 0 M N Busto 88. vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia, anatossina difterica purificata Alterazione sensoriale agli arti inferiori, difficoltà a deambulare, movimento a scatti 16 M S ASL Milano 89. vaccino antipapiloma virus Dolenza e dolori alle gambe, sensazione anormale della lingua 12 F S ASL Milano 90. valganciclovir Neutropenia 1 F S San Paolo 91. vaccino pneumococcico polisaccaridico, vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) Pianto, sudorazione, febbre, enterite 3 MESI F S Rho 92. sodio benzoato + amilocaina Rossore delle labbra, pianto 1 F S Rho 93. domperidone Sonnolenza, errore di somministrazione di farmaco 2 F S Rho 94. vaccino meningococcico gruppo C coniugato con Corynebacterium diphteriae Fastidio alla gamba 2 M S ASL Milano 95. vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Infezione delle vie respiratorie superiori 1 M S Garbagnate 96. vaccino pneumococcico polisaccaridico, vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Inappetenza 1 M S Garbagnate

9 Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) 97. vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia, vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato Esantema 6 M S Garbagnate 98. ibuprofene Esantema 3 F S ASL Bergamo 99. salmeterolo Tremore, tachicardia 13 M S ASL Bergamo 100. vaccino antipolio, difeterico, tetanico e pertossico Febbre, edema in sede di vaccinazione, tumefazione della cute 5 M S ASL Milano 101. amoxicillina Eritema della faccia, edema del labbro 9 M S FBF 102. risperidone Delirio, farmaco inefficace, allucinazioni, aumento anomalo del peso 11 M N MEDEA polo di Bosisio Parini 103. Metilfenidato Vomito, astenia, nausea 9 F S MEDEA 104. Metilfenidato Farmaco inefficace 11 M S MEDEA 105. sertralina Irritabilità, comportamento aggressivo, comportamento autolesionista, disturbi del sonno 9 M S MEDEA 106. atomoxetina cloridrato Farmaco inefficace 16 M S MEDEA 107. aripiprazolo Sedazione eccessiva 6 M S MEDEA 108.* vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B Shock anafilattico 0 M S ASL Mantova

10 coniugato (al tossoide tetanico), vaccino antipneumococcico 109.* vaccino antipneumococcico, vaccino esavalente Orticaria 0 F S ASL Lodi 110. dantrolene Disfagia aggravata 9 M N MEDEA Polo di Bosisio Parini 111. acido ialuronico + argento colloidale Bruciore nasale, vescicole della mucosa orale, bruciore alla bocca 3 F S Garbagnate 112. aciclovir Pianto inconsolabile, agitazione, sudore freddo, disorientamento, livello sensoriale anormale, tremori 4 M S ASL Bergamo 113. vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Vomito acetonemico, febbre 1 F S Rho 114. Warfarin, ibuprofene Emottisi 11 M S Garbagnate 115. ibuprofene Vomito, iperemia 6 F S Garbagnate 116. vaccino pneumococcico polisaccaridico Rinite,febbre, laringospasmo 1 M S Garbagnate 117. vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia, vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato Arrossamento in sede di applicazione 6 F S Garbagnate 118. vaccino pneumococcico polisaccaridico, vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) Iperpiressia 1 F S ASL Milano carbamazepina Orticaria 15 F S Niguarda

11 120. flunarizina Sonnolenza 11 F S Niguarda 121.* vaccino pneumococcico polisaccaridico, vaccino difterico, tetanico e pertossico acellulare Febbre, mobilità in sede di infusione diminuita 0 M S ASL Lodi 122.* amoxicillina + acido clavulanico Diarrea 2 F S ASL Mantova 123. acetazolamide Disuria, prurito diffuso 13 F S Niguarda 124. tobramicina Orticaria 2 F S FBF 125. vaccino difterico, tetanico e Iperpiressia, pianto pertossico adsorbito + vaccino persistente epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Haemophilus influenzae B coniugato (al tossoide tetanico) 1 F S ASL Milano vaccino pneumococcico polisaccaridico Iperpiressia 1 F S ASL Milano vaccino difterico, tetanico e pertossico acellulare, vaccino pneumococcico polisaccaridico Pianto, febbre 0 M S Garbagnate 128. amoxicillina + acido clavulanico Orticaria 1 F S Garbagnate 129. vaccino esavalente, vaccino pneumococcico polisaccaridico Dolorabilità in sede di vaccinazione, infezione, febbre 1 M S Garbagnate 130. vaccino pneumococcico polisaccaridico, vaccino esavalente Febbre, rinite 0 F S Garbagnate 131. vaccino antipapiloma virus Cefalea, febbre, dolori muscolari generalizzati 12 F S Rho 132. Anatossina difterica purificata Tumefazione in sede di applicazione, dolore in sede di vaccinazione 16 F S Garbagnate 133. cefacloro Iperemia della cute, prurito localizzato 7 F S Rho 134. amoxicillina Esantema generalizzato 2 M S Rho

12 135.* cefpodoxima proxetile Perdita di coscienza, allucinazione, tinnito 8 M N ASL Brescia 136.* claritromicina Tosse, sonnolenza 2 F N ASL Brescia *adesioni spontanee Tabella 1.a. Segnalazioni di errore nella somministrazione pervenute alla rete MEAP nel bimestre marzo-aprile 2013 Farmaco imputato Reazioni segnalate Età Sesso Ospedale 1. scopolamina, acido acetilsalicilico, naproxene vomito (sovradosaggio) 16 F Garbagnate Numero di segnalazioni per ospedale In tabella 2 viene riportato il numero totale di segnalazioni pervenute alla rete per singola Azienda Ospedaliera e ASL in relazione all Algoritmo di Naranjo (i vaccini sono esclusi). STRUTTURA N ALGORITMO DI NARANJO Rho-Garbagnate-Bollate possibili 1 probabile Medea 18 possibili Niguarda possibili 2 probabile FBF 7 possibili San Paolo 7 6 possibili 1 probabile Busto-Tradate-Saronno 5 possibili ASL Beragamo 3 possibili Tumori 2 possibili ASL Brescia 2 1 possibile 1 probabile Sacco 2 possibili

13 Vimercate 2 Possibili Asl Lecco 1 Possibile ASL Milano 1 1 Possibile ASL Milano 1 Possibile In tabella 3 viene riportato il numero totale di segnalazioni da vaccino pervenute alla rete per singola Azienda Ospedaliera e ASL. STRUTTURA ADR DA VACCINI/ADR TOTALI ASL Milano 1 13/15 Rho-Garbagnate-Bollate 11/50 ASL Milano 2/4 ASL Lodi 2/2 ASL Mantova 1/2 FBF 0/7 Niguarda 0/14 Tumori 0/2 Medea 0/18 San Paolo 0/1 Busto-Tradate-Saronno 0/7 Vimercate 0/2 ASL Vallecamonica 0/5 ASL Beragamo 0/3 Sacco 0/2 ASL Monza/Brianza 0/1

14 ASL Brescia 0/2 In tabella 4 viene riportato il numero di segnalazioni gravi pervenute alla rete MEAP per singola Azienda Ospedaliera. Struttura ADR gravi/adr totali Rho-Garbagnate-Bollate 7/50 Medea 4/18 Busto-Tradate-Saronno 3/7 ASL Brescia 2/2 Niguarda 2/14 ASL mantova 1/2 ASL Milano 1/4 ASL Milano 1 1/15 Caratteristiche dei pazienti L età media dei pazienti è stata di 5,9 anni con una deviazione standard di 5,3 anni. La tabella 5 riporta la distribuzione per sesso dei pazienti.

15 Gravità F M TOT Non gravi Gravi Tabella 5. Sesso dei pazienti con ADR Le reazioni Tabella 6. Reazioni segnalate distinte per apparato/organo coinvolti (% eseguita su tutte le segnalazioni pervenute) APPARATO N % Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione % Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 61 45% Patologie del sistema nervoso % Patologie gastrointestinali % Disturbi psichiatrici 15 11% Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche 7 5% Disturbi del metabolismo e della nutrizione 7 5% Patologie dell'occhio 6 4.4% Infezioni ed infestazioni 5 4% Patologie vascolari 4 3% Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo 4 3% Patologie vascolari 4 3% Disturbi del sistema immunitario 4 3% Esami diagnostici 4 3%

16 Patologie dell'orecchio e del labirinto 3 2.2% Patologie cardiache 3 2.2% Patologie endocrine 2 1.4% Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella 2 1.4% Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura 2 1.4% Patologie renali e urinarie 1 0.7% Patologie del sistema emolinfopoietico 1 0.7% Farmaci imputati Tabella 7: Farmaci maggiormente imputati nelle ADR FARMACO NUMERO DI SEGNALAZIONI Vaccino pneumococcico polisaccaridico 18 Vaccino esavalente 15 Amoxicillina 11 Amoxicillina/ac.clavulanico 10 Vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia 7 Risperidone 7 Vaccino difterico, tetanico e pertossico 5 Ibuprofene 5 Vaccino antipapilloma virus 4 Metilfenidato 4 Levofloxacina 4 Etionamide 3 Cefacloro 3 Acido acetilsalicilico 2 Ceftriaxone 2

17 Aripripazolo 2 Dati di sintesi Numero di segnalazioni pervenute negli ultimi 6 mesi novembre dicembre gennaio febbraio marzo aprile Percentuale di segnalazioni gravi pervenute negli ultimi 6 mesi di progetto 30% 25% 28,0% 22,0% 20% 15% 14,0% 17,0% 10% 15,0% 5% 0% 8,0% novembre dicembre gennaio febbraio marzo aprile

18 Topic Aggressività, irritabilità, disturbo del sonno, disturbo oppositivo, comportamento autolesionista da sertralina Caso clinico riferito ad un bambino di 9 anni in terapia farmacologica con sertralina, 50 mg/die/kg, per disturbo d ansia in soggetto autistico. ADR: aggressività, irritabilità, disturbo del sonno, disturbo oppositivo, comportamento autolesionista gravità: grave, clinicamente rilevante dechallange: positivo; rechallange: non disponibile. esito: miglioramento. La sertralina può causare reazioni avverse con importanti deterioramenti comportamentali. In particolare, fin dalla fase di sperimentazione si sono riscontrati nella popolazione adulta frequenti disturbi del sonno (13-19%), ansia e agitazione (1-4%), nervosismo e irritabilità (2%). Meno frequentemente sono state riportate alterazioni dell umore (1%) e raramente (<1%) fenomeni di aggressività auto- ed etero-diretta. I dati post-marketing sulla popolazione pediatrica si allineano con i precedenti: i disturbi del sonno raggiungono nei bambini un incidenza del 21%, agitazione e nervosismo il 4%; inoltre sembra che alterazioni dell umore e aggressività si verifichino più frequentemente (incidenza non riportata), con un aumento degli atti autolesivi da 4 a 9 per mille anni-persona. Attualmente, la Rete Nazionale di Farmacovigilanza riporta 383 reazioni avverse da sertralina, di cui 38 (10%) comprendono uno o più sintomi qui segnalati. In particolare, 17 (4,5%) casi riguardano atti aggressivi, con una grande maggioranza di autoaggressività. Le segnalazioni relative a pazienti pediatrici sono solamente 23, ma riportano un quadro molto più grave: comprendono infatti 10 alterazioni comportamentali (43%), di cui ben 8 (33%) comportamenti auto- o etero- aggressivi. È interessante notare che uno studio volto a monitorare la sicurezza a lungo termine (14 mesi) della sertralina abbia evidenziato un buon profilo di tollerabilità: nonostante un incidenza totale di ADR del 77%, solo il 12% ha portato a variazioni della terapia e non è emersa alcuna reazione con componenti aggressive; questo studio era sponsorizzato. Dati opposti emergono invece da un grande studio osservazionale non sponsorizzato, condotto su pazienti pediatrici, che ha identificato un aumentato rischio di comportamenti aggressivi e autolesivi, senza raggiungere la significatività statistica. Un ulteriore studio controllato ha imputato alla sertralina un netto aumento dell agitazione (+6% rispetto al placebo). Si sottolinea che il meccanismo con cui essa porta a queste reazioni paradossali rimane non chiarito, soprattutto considerando che la sertralina ha dimostrato buona efficacia nella terapia dell aggressività.l imputabilità del farmaco nelle ADR, valutata applicando l algoritmo di Naranjo, è risultata possibile. Cordiali Saluti, Valentina Perrone, Carla Carnovale, Stefania Antoniazzi e Sonia Radice per il Progetto MEAP

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