Introduzione. Farmaco imputato Reazioni segnalate Età Sesso Effetto noto. 1 amoxicillina + acido clavulanico Prurito, orticaria 4 F S Rho

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2 Introduzione Nel bimestre Maggio-Giugno 2012, sono pervenute al centro coordinatore del progetto 136 segnalazioni di cui 135 risultano sospette reazioni avverse da farmaci e 1 sovradosaggio (tabella 1.a.). Il 20% delle ADR sono risultate reazioni gravi ed il 11% eventi non noti (evidenziati in grassetto). In tabella 1 è riportato il dettaglio delle segnalazioni. Tabella 1. Segnalazioni pervenute alla rete MEAP nel bimestre Maggio-giugno 2012 Farmaco imputato Reazioni segnalate Età Sesso Effetto noto 1 amoxicillina + acido clavulanico Prurito, orticaria 4 F S Rho Ospedale 2 amoxicillina + acido clavulanico Orticaria gigante 6 F S San Carlo 3 vaccino meningococcico gruppo C coniugato con Corynebacterium diphteriae vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Orticaria gigante 1 F S ASL Milano 4 aciclovir Vomito 1 M S ASL Monza/Brianza 5 amoxicillina + acido clavulanico Prurito, orticaria 2 F S Rho 6 cefotaxima Rash ed altre eruzioni cutanee non specifiche 12 M S Niguarda 7 cefixima Edema palpebrale 6 F S Niguarda 8 ibuprofene Orticaria 7 F S San Carlo 9 vaccino difterico, tetanico e Febbre 0 M S San Carlo 10 salbutamolo prednisone Vertigine, cefalea 14 F N Busto

3 11 salbutamolo claritromicina Eruzione eritematosa 0 M S Busto 12 cefpodoxima proxetile Broncospasmo 9 M S Busto 13 amoxicillina + acido clavulanico Orticaria 3 M S Busto 14 vaccino difterico, tetanico e Iperpiressia 1 F S ASL Milano 1 15 amoxicillina + acido clavulanico Edema del labbro, eruzione 2 F S ASL Milano 1 orticarioide 16 vaccino difterico, tetanico e Iperpiressia 1 M S ASL Milano 1 17 vaccino difterico, tetanico e Iperpiressia 1 M S ASL Milano 1 18 amoxicillina + acido clavulanico Ematochezia, dissenteria vomito 1 F N ASL Milano 2 19 ibuprofene Orticaria 5 M S ASL Milano 2 20 vaccino difterico, tetanico e Iperpiressia, vomito, pianto inconsolabile 1 F S ASL Vallecamonica 21 ibuprofene angioedema allergico 8 F S ASL Vallecamonica 22 paracetamolo Iperemia, edema generalizzato, pomfi 17 M S Saronno 23 amoxicillina + acido clavulanico Agitazione psicomotoria 5 F S Saronno

4 Spasmi muscolari 24 ketoprofene Anafilassi 12 F S Saronno 25 ibuprofene Epigastralgia 10 F S San Paolo 26 ibuprofene Prurito, rash ed altre eruzioni cutanee non specifiche 4 F S ASL Monza/Brianza 27 claritromicina Sapore del prodotto anormale 4 M S ASL Pavia 28 Paracetamolo, ibuprofene Eritema NAS, prurito 8 F S ASL Como 29 amoxicillina Dolore addominale 2 F S ASL Como 30 vaccino pneumococcico polisaccaridico vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Orticaria 0 F S ASL Como 31 vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Esantema morbilliforme, febbre 2 F S ASL Como 32 metoclopramide Dismetria, artralgia lombare, epistotono, tremori 16 F N ASL Vallecamonica 33 vaccino pneumococcico polisaccaridico vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Febbre 1 M S ASL Milano 2 34 vaccino difterico, tetanico e vaccino pneumococcico Febbre, pianto 1 M S San Carlo

5 polisaccaridico 35 amoxicillina Esantema, eritema maculare 1 M S ASL Milano 2 36 oxatomide Insonnia, stato di agitazione fisica, sonno disturbato, sonnambulismo 2 F S ASL Vallecamonica 37 Sevoflurano, vecuronio bromuro Febbre, transaminasi sierica aumentata 3 F N San Paolo 38 morniflumato ibuprofene Nefrite interstiziale 6 M N San Paolo 39 montelukast Dolori crampiformi dell'addome, inappetenza 6 M S ASL Vallecamonica 40 vaccino difterico, tetanico e pertossico acellulare Reazione in sede di vaccinazione, semisvenimento, pallore generalizzato, cianosi labiale 5 M S ASL Milano 41 vaccino difterico, tetanico e Iperpiressia 1 M S ASL Milano 1 42 alcool diclorobenzilico + amilmetacresolo Prurito 12 M S ASL Milano 1 43 vaccino difterico adsorbito per adulti ed adolescenti Reazione in sede di vaccinazione 2 M S ASL Milano 1 44 vaccino antipapiloma virus Cefalea 13 F S ASL Milano 1 45 amoxicillina + acido clavulanico Orticaria generalizzata 10 F S ASL Milano 1 46 Destrosio (55,3%), maltodestrine (12,6%), sodio cloruro, potassio citrato, aroma, sodio citrato, fibre Elettroliti ematici anormali, iperazotemia 0 M N Busto 47 glucosio e maltodestrine Iperpotassemia 0 F N Busto 48 amoxicillina Eruzione papuloeritematosa da 5 F S Niguarda

6 farmaci 49 vaccino pneumococcico polisaccaridico, vaccino esavalente Convulsione febbrile 1 M S San Carlo 50 betametasone Sonnolenza 4 F N ASL Milano 51 vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Iperpiressia 6 F S San Carlo 52 amoxicillina Esantema maculopapulare 2 M S San Carlo 53 ketoprofene Edema delle palpebre 12 F S San Carlo 54 vaccino antipapiloma virus Cefalea 12 F S ASL Milano 1 55 vaccino pneumococcico polisaccaridico vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Iperpiressia 1 M S ASL Milano 1 56 vaccino difterico, tetanico e vaccino pneumococcico polisaccaridico Iperpiressia 1 F S ASL Milano 1 57 vaccino antipapiloma virus Reazione in sede di vaccinazione, eruzione orticarioide 12 F S ASL Milano 1 58 montelukast Irritabilità, umore variabile, tic annuitivo, disturbo del comportamento, disturbo 5 M S ASL Milano 1

7 del sonno 59 cervarix Epigastralgia 12 F S ASL Pavia 60 amoxicillina Eruzione orticarioide generalizzata 2 F S Rho 61 vaccino difterico, tetanico e Febbre, edema degli arti inferiori, tumefazione articolare 2 F S Rho 62 amoxicillina + acido clavulanico Tonsillite, esantema diffuso, febbre 2 F S Rho 63 montelukast Inappetenza, dolore addominale 3 M S ASL Vallecamonica 64 vaccino antipapiloma virus Crisi convulsive tonicocloniche, confusione 12 F S ASL Sondrio 65 drospirenone + etinilestradiolo Urine rosse, transaminasi aumentate 17 F S Niguarda 66 amoxicillina + acido clavulanico Esantema maculare 4 F S Saronno 67 Sevoflurano, rocuronio bromuro midazolam, propofol, paracetamolo, fentanil, sugammadex sodico Pomfi 5 M S Saronno 68 risperidone Galattorrea 18 F S FBF 69 propranololo Ipoglicemia 2 M N Niguarda 70 amoxicillina + acido clavulanico Orticaria 1 M S Niguarda 71 ibuprofene amoxicillina + acido clavulanico Eruzione papuloeritematosa da farmaci 1 M S Niguarda 72 vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Petecchie 6 M S ASL Monza/Brianza

8 73 cetirizina Incubi, difficoltà di addormentamento, agitazione notturna 11 M N ASL Milano 74 vaccino antipapiloma virus Pancreatite acuta 12 F S Busto 75 vaccino antipapiloma virus Pustola 14 F S Sacco 76 triptorelina Cisti della mammella 13 F N Sacco 77 vaccino difterico, tetanico e Ipertono, alterazioni della coscienza, convulsioni tonico-cloniche, febbre 1 M S Sacco 78 cetirizina Agitazione notturna 11 M S ASL Milano 79 amoxicillina + acido clavulanico Esantema sul tronco 1 M S Rho 80 vaccino antipolio, difeterico, tetanico e pertossico Adenopatia ascellare, reazione locale 6 M S ASL Milano 81 azitromicina Pallore, sudorazione notturna, diarrea 6 F S ASL Milano 82 carbocisteina Mancanza di effetto farmacologico 14 F N ASL Como 83 paracetamolo Epatite acuta 1 F S Niguarda 84 vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato Tumefazione del braccio, eritema 6 M S San Carlo 85 amoxicillina Orticaria 4 F S San Carlo 86 vaccino antipapiloma virus Nausea, cefalea occipitale, malessere generale, ipertermia 12 F S ASL Vallecamonica 87 vaccino difterico, tetanico e pertossico Zoppia, dolore alla coscia 12 F S ASL Milano 88 vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Parotite 1 F S San Carlo

9 89 vaccino difterico adsorbito per adulti ed adolescenti Astenia alle gambe, ritenzione urinaria 16 M S San Carlo 90 vaccino difterico, tetanico e coniugato (al tossoide tetanico) Cianosi labiale, pianto persistente, irritabilità, pallore facciale 0 M N ASL Milano 1 91 vaccino pneumococcico polisaccaridico vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Iperpiressia 1 M S ASL Milano 1 92 vaccino difterico, tetanico e vaccino pneumococcico polisaccaridico Iperpiressia 1 M S ASL Milano 1 93 vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato Difficoltà nella respirazione, sudorazione pallore, dolore addominale 6 M N Rho 94 vaccino difterico, tetanico e vaccino pneumococcico polisaccaridico Eritema, pomfo in sede di iniezione, eruzione cutanea 0 M S ASL Lodi 95 vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico adsorbito + Sensazione di gonfiore, rossore, dolore al braccio 6 M S ASL Monza/Brianza

10 vaccino poliomielitico inattivato 96 cefixima Angioedema, orticaria 4 F S San Paolo 97 paracetamolo Ipertransaminasemia 1 F S Niguarda 98 azitromicina Esantema cutaneo papuloso 13 F S San Carlo 99 vaccino antipapiloma virus Cefalea, iperpiressia 12 F S ASL Milano vaccino pneumococcico polisaccaridico Reazione in sede di vaccinazione 1 F S ASL Milano vaccino pneumococcico polisaccaridico vaccino meningococcico gruppo C coniugato con Corynebacterium diphteriae Orticaria, febbre, esantema, infiammazione della bocca 1 M S Busto 102 vaccino meningococcico gruppo C coniugato con Corynebacterium diphteriae vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia Prurito, eruzione localizzata 1 M S ASL Vallecamonica 103 piperacillina + tazobactam Febbre, eruzione morbilliforme Prurito generalizzato 9 F S ASL Vallecamonica 104 vaccino difterico, tetanico e coniugato (al tossoide tetanico)vaccino pneumococcico polisaccaridico Febbre, orticaria gigante 1 M S ASL Milano 105 amoxicillina Eruzione cutanea 3 M S Vimercate 106 vaccino difterico, tetanico e Febbre, eruzione cutanea generalizzata 0 M S ASL Vallecamonica 107 gentamicina Convulsioni tonico- 0 M S Sacco

11 cloniche, perdita di coscienza 108 vaccino difterico, tetanico e Iperpiressia 1 F S ASL Milano vaccino difterico, tetanico e Iperpiressia 1 M S ASL Milano vaccino difterico, tetanico e Iperpiressia 1 M S ASL Milano vaccino difterico, tetanico e Iperpiressia 1 M S ASL Milano ibuprofene cefacloro Eritema generalizzato 2 F S Busto 113 rupatadina Sonnolenza 12 M S ASL Milano 114 vaccino antipolio, difeterico, tetanico e pertossico Eritema in sede di iniezione 6 F S ASL Milano 115 amoxicillina Prurito, esantema papulare 11 F S San Carlo 116 ketoprofene + sucralfato Angioedema 17 F S FBF 117 ampicillina + sulbactam Edema della lingua, edema 4 M S ASL del labbro Vallecamonica 118 meropenem Esantema pruriginoso 4 F S Niguarda 119 levocetirizina Cefalea 18 M S Niguarda

12 120 vaccino difterico, tetanico, pertossico, poliomelite, morbillo, parotite e rosolia Tumefazione in sede di iniezione, edema in sede di vaccinazione 6 M S ASL Monza/Brianza 121 vaccino difterico, tetanico e Iperpiressia 1 F S ASL Milano amoxicillina + acido clavulanico Orticaria 8 F S FBF 123 vaccino pneumococcico polisaccaridico vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Febbre, eritema 1 M S San Carlo 124 vaccino difterico, tetanico e vaccino pneumococcico polisaccaridico Febbre 0 F S San Carlo 125 vaccino vivo del morbillo, della parotite e della rosolia, vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino epatitico B + vaccino inattivato della poliomielite + vaccino Febbre 1 M S FBF 126 Betametasone Agitazione psicomotoria, pianto 2 M S ASL Milano 127* Ditrevit (Integratore di Vitamina Rigurgito, agitazione, D e DHA) coliche gassose 1 F S ASL Milano 128 Quetiapina tic motorio 14 M S Polo di Bosisio Parini

13 129 Metilfenidato tic motorio 11 M S Polo di Bosisio Parini 130 risperidone appetito aumentato, aumento anomalo del peso 16 M S Polo di Bosisio Parini 131 idroxizina periciazina tic motorio 11 M S Polo di Bosisio Parini 132 aripripazolo acido valproico appetito aumentato, aumento anomalo del peso 13 M S Polo di Conegliano 133 risperidone aumento ponderale 13 M S Polo di Bosisio Parini 134 risperidone irritabilità 13 M S Polo di Bosisio Parini 135 aripripazolo pianto inappropriato, irritabilità, interesse ridotto, disturbo della comunicazione 11 M N Polo di Bosisio Parini * segnalazione di reazione avversa ad integratore vitaminico (sprovvisto di AIC). Tabella 1.a. Segnalazioni di errore nella somministrazione pervenute alla rete MEAP nel bimestre maggio-giugno 2012 Farmaco imputato Reazioni segnalate Età Sesso Ospedale 1. Tachipirina (paracetamolo) sovradosaggio 15 F Niguarda Numero di segnalazioni per ospedale In tabella 2 viene riportato il numero totale di segnalazioni pervenute alla rete per singola Azienda Ospedaliera e ASL in relazione all Algoritmo di Naranjo (i vaccini sono esclusi).

14 STRUTTURA N ALGORITMO DI NARANJO Niguarda Cà Granda 11 possibili Medea 8 possibili ASL Vallecamonica 8 7: possibili 1: probabile San Carlo 7 possibili Busto 7 possibili Saronno 5 possibili ASL Milano 7 possibili Rho 5 possibili ASL Milano 1 4 3: possibili 1: probabile San Paolo 4 possibili ASL Milano 2 3 possibili ASL Como 3 possibili FBF 3 possibili Sacco 2 possibili ASL Pavia 2 possibili ASL Monza-Brianza 2 1: possibile 1: probabile Vimercate 1 possibile In tabella 3 viene riportato il numero totale di segnalazioni da vaccino pervenute alla rete per singola Azienda Ospedaliera e ASL. STRUTTURA ADR DA VACCINI/ADR TOTALI ASL Milano 1 20/24 San Carlo 9/16

15 ASL Milano 6/13 ASL Vallecamonica 3/11 Busto 2/9 Rho 2/7 ASL Monza/Brianza 3/5 ASL Como 2/5 ASL Milano 2 1/4 FBF 1/4 Sacco 2/4 ASL Sondrio 1/1 ASL Lodi 1/1 In tabella 4 viene riportato il numero di segnalazioni gravi pervenute alla rete MEAP per singola Azienda Ospedaliera. Struttura ADR gravi/adr totali San Carlo 2/16 Niguarda Cà Granda 2/11 ASL Vallecamonica 3/11 Busto 3/9 Medea 8/8 Saronno 2/7 Sacco 2/4 FBF 1/4 San Paolo 3/4 ASL Sondrio 1/1 Caratteristiche dei pazienti

16 L età media dei pazienti è stata di 5,4 anni con una deviazione standard di 5,1 anni. La tabella 5 riporta la distribuzione per sesso dei pazienti. Tabella 5. Sesso dei pazienti con ADR Gravità F M TOT Non gravi Gravi Le reazioni Tabella 6. Reazioni segnalate distinte per apparato/organo coinvolti (% eseguita su tutte le segnalazioni pervenute) APPARATO N % Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 62 45% Patologie del sistema nervoso % Disturbi psichiatrici 18 13% Disturbi del metabolismo e della nutrizione 8 6% Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo 6 4.3% Infezioni ed infestazioni 5 4% Esami diagnostici 4 3% Patologie cardiache 2 1.4% Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella 2 1.4% Patologie dell'occhio 2 1.4% Patologie epatobiliari 2 1.4%

17 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione 2 1.4% Disturbi del sistema immunitario 1 1% Patologie del sistema emolinfopoietico 1 1% Patologie dell'orecchio e del labirinto 1 1% Farmaci imputati Tabella 7: Farmaci maggiormente imputati nelle ADR FARMACO NUMERO DI SEGNALAZIONI vaccino esavalente 27 amoxicillina/ac.clavulanico 14 vaccino pneumococcico polisaccaridico 14 ibuprofene 9 amoxicillina 8 vaccino del morbillo, parotite, rosolia 8 vaccino antipapilloma virus 8 paracetamolo 6 montelukast 3 risperidone 3 Dati di sintesi Numero di segnalazioni pervenute negli ultimi 4 mesi.

18 marzo aprile maggio giugno Percentuale di segnalazioni gravi pervenute negli ultimi 4 mesi di progetto 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 36,4% 16,3% 11,6% 6,0% marzo aprile maggio giugno

19 Topic Sonnolenza da Bentelan Caso clinico riferito ad un bambina di 4 anni in terapia farmacologica con Bentelan, 2 cp/die per laringospasmo somministrato per via orale, il giorno stesso della comparsa dell ADR. ADR: Sonnolenza (non nota). Dechallange positivo, rechallange non eseguito. Esito: risoluzione completa il giorno successivo alla comparsa dell'adr, in seguito alla sospensione del trattamento farmacologico. Tra le alterazioni del Sistema Nervoso Centrale correlate al trattamento farmacologico con Bentelan sono compresi alcuni effetti indesiderati quali insonnia e mutamenti dell umore o della personalità. Non è invece nota la correlazione tra somministrazione del farmaco cortisonico e insorgenza di sonnolenza. Ad oggi, in letteratura internazionale, è presente un solo studio clinico che mette in relazione l insorgenza di tale evento indesiderato, e trattamento terapeutico con betametasone. Su 48 pazienti arruolati nello studio, nessuno ha riportato cambiamenti clinicamente rilevanti in condizioni basali e non sono stati evidenziati gravi eventi avversi. Un solo paziente ha manifestato insonnia, in un altro, invece, è stata riscontrata sonnolenza. La rarità di questa ADR correlata al Bentelan è confermata dal fatto che, ad oggi, nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza, su un totale di 7 segnalazioni di sospetta reazione avversa al farmaco, effettuando la ricerca solo per SOC (System Organ Class) Patologie del Sistema Nervoso, registrate nella fascia pediatrica, solo 3 ADR sono associate a sonnolenza. Alla luce di queste evidenze, in merito alla Sua segnalazione di sospetta reazione avversa, nonostante sia stata somministrata una singola dose del farmaco cortisonico e la breve durata della terapia farmacologica, il dechallenge positivo ed il progressivo miglioramento in seguito alla sospensione del bentelan depongono a favore della Sua ipotesi di ADR. L imputabilità del farmaco nell ADR, valutata applicando l algoritmo di Naranjo, è risultata possibile.

20 Ringraziamo i seguenti medici e farmacisti segnalatori Agostini Marcello Ballerini Emanuela Beretta Silvia Bertella Silvana Binotto Manuela Bojanin Jelena Boschiero Anna Botturi Patrizia Briscioli Vincenza Bussolini Anna Calzi Patrizia Cappuccilli Maria Luisa Carlet Ombretta Casarotto Gabriella Caso Daniela Castagna Mara Cherubini Simonetta Colombo Maria Rita Costanzo Claudia Crespi Lionella De Giacomo Costantino Del Bono Gian Piero Del Vecchio Ramona Di Francesco Laura Dimitri Valentina Dozzi Massimiliano Favaro Luciana Fedeli Fausto Fiori Laura Fogazzi Barbara Frizza Jaqueline Gianni Valeria Gibelli Maddalena Keller Silvia Lattuada Nadia Lipreri Rita Locatelli Vittoria Maestroni Angela Magnoli Luigi Marcellino Cristina Marciante Ermenegildo Marin Marina Marzorati Donata Mazzucchi Elisabetta Merlo Marzia Nasca Maria Giuseppa Nedbal Marco Palumbo Antonella Parolo Elisabetta Re Pierangela Rivadossi Chiara Rivolta Silvana Sala Aldo Salati Barbara Salvini Filippo Sichenze Claudio Stringa Stefano Sturaro Gloria Tonella Monica Testa Vincenzo Torriera Mariaconcetta Vaglia Paolo Vigano Rosamaria Vita Margherita Cordiali Saluti,

21 Valentina Perrone, Carla Carnovale, Stefania Antoniazzi e Sonia Radice per il Progetto MEAP

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