Cattive indicazioni e cattive indicazioni e controindicazioni alla terapia anticoagulante orale: conoscerle per evitarle

Transcript

1 Cattive indicazioni e cattive indicazioni e controindicazioni alla terapia anticoagulante orale: conoscerle per evitarle Mauro Campanini Key points: 1 Indicazioni alla terapia anticoagulante orale 2 Controindicazioni alla terapia anticoagulante orale 3 Eventi emorragici maggiori e minori

2

3 Donna di 65 anni si presenta in DEA per cefalea buona salute ipertensione lieve in trattamento farmacologico in terapia con warfarin da 18 mesi sanguinamento panmidollare intra ed extra TETRAPLEGIA

4

5

6 L evento emorragico era evitabile???? Il trattamento anticoagulante orale era stato inserito per una TVP all arto inferiore destro dopo un intervento ortopedico per una frattura del femore E corretto in questo Caso continuare il trattamento anticoagulante orale con warfarin per 18 mesi?

7 Efficacia/Rischi della TAO Alta efficacia TAO se INR > 2,0 (riduzione del rischio 90%) Emorragie maggiori durante TAO = 1-2% fatali 0,25% (ISCOAT, Lancet 1996) FATTORI PREDITTIVI: - intensità della scoagulazione - storia di sanguinamento ( soprattutto GI) - storia di stroke - comorbidità ( IR, anemia, ipertensione) - età

8 Profilassi secondaria: Terapia di lungo termine Tipo di anticoagulante Durata del trattamento

9 Punti fermi del trattamento

10 Raccomandazione (1) TAO 3 mesi se = TVP distale isolata (idiopatica o secondaria) TEV secondaria a causa rimossa (recidive ~ 4%)

11 Raccomandazione (2) TAO indefinita se = Una TEV secondaria a causa permanente (cancro, sindrome afl) Due o piu eventi

12 TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE NEL LUNGO PERIODO 1. Per i pazienti con un primo episodio di EP indeterminata e con rischio emorragico assente e con facilità nel controllare al terapia anticoagulante, noi raccomandiamo un trattamento a lungo termine ( Grado 1A) 2. Per i pazienti con un secondo episodio di EP non determinata noi raccomandiamo il trattamento a lungo termine ( Grado 1A) 3. Per i pazienti con EP e cancro noi raccomandiamo EBPM per 3 6 mesi ( Grado 1 A) 4. Nei pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante a lungo termine noi raccomandiamo di rivalutare il rapporto rischio-beneficio a periodici intervalli 5. Nei pazienti con diagnosi di EP occasionale e asintomatica, noi raccomandiamo lo stesso trattamento iniziale ed a lungo termine della terapia anticoagulante rispetto ai pazienti con EP sintomatica ( Grado 1 C) Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for venous thromboembvolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. 8th Ed. Chest 2008;133 (suppl 6): s.

13 Incerta la durata ottimale dell anticoagulazione dopo 1 evento idiopatico

14 J Thromb Haemost 2007; 5 (12)

15 Benefici/rischi della TAO nella TEV; da considerare: rischio di recidiva efficacia della TAO rischio di emorragia durante TAO

16 (from Linkins et al., Ann Intern Med 2003) Metanalisi di 33 studi su paz in TAO per TEV paz in TAO, 4374 anni/paz Emorragie Maggiori: 7,22 % a. paz (7,19-7,24) Fatali: 1,31 % a. paz (1,30-1,32) Intracraniche: 1,15 % a. paz (1,14-1,16) Case-fatality rate 13,4% (9,4%-17,4%)

17 (from Linkins et al., Ann Intern Med 2003) Esempio di calcolo del rapporto beneficio/rischio della TAO Paz con 1 evento idiopatico dopo 6 mesi di TAO= Recidiva 7 % anno (mortalità 5%) Emorr. magg. 2 % (mortalità 9%) TEV fatale/anno 0,35% Emorr. fatale /anno 0,18% (Conviene la TAO) Ma se rischio di emorragia = 4% TEV fatale/anno 0,35% Emorr. fatale /anno 0,36% (Non conviene la TAO)

18 The Prolong study cumulative incidence of outcomes in pts with EP (from Pengo et al., submitted)

19 TAO: Raccomandazioni per la dieta Dieta varia, ma regolare e costante Nessuna restrizione dietetica Specifiche istruzioni solo a pazienti particolarmente instabili

20 Controindicazioni alla TAO Impossibilita al monitoraggio periodico Non compliance Disorientamento in assenza di supporto familiare o sociale Alcoolismo cronico Cadute frequenti

21 Principali farmaci anticoagulanti orali in uso Warfarin (emivita ore) (Coumadin, 5 mg) Acenocumarolo (emivita 12 ore) (Sintrom, 4 e 1 mg) Fenprocumone (emivita 60 ore)* (Marcumar) * non disponibile in Italia

22 Assunzione anticoagulante Preferire warfarin all acenocumarolo Sempre in unica somministrazione, preferibilmente il pomeriggio o la sera, il pasto non influenza l assorbimento Posologia ridotta se: PT prolungato di base (insuff. epatica, insuff. cardiaca congestizia), nutrizione parenterale, età>80, iposomia

23 Due sistemi enzimatici regolano l effetto dei farmaci cumarinici a) Il P450 CYP2C9 regola il metabolismo epatico degli AO b) Il VKORC1 regola la sensibilità dell enzima target (epossido reduttasi)

24

25 Fase di induzione della TAO Effetto rapido su F. VII (e proteina C) Almeno 4-5 gg per F. II Diversa sensibilità dei reagenti nella fase di induzione Sistema INR non completamente idoneo nella fase di induzione

26 Fase di induzione della TAO Controllo INR 3 o 4 g. poi giornalmente o a gg alterni fino a INR > 2 per 2 gg consecutivi Se INR molto elevato nei primi gg sospendere la dose giornaliera TAO, ma non l EBPM

27 Possibile schema di inizio TAO per TVP (coumadin) Valido per INR iniziale < 1,5; obiettivo 2-3 INR Dose fissa nei primi 3 gg = Se età < 65 a. > 65 a. >75 a. 10 mg 7,5 mg 5 mg Controllo INR 3 o 4 giorno Copertura con eparina a dose anticoagulante

28 Nelle persone anziane, negli epatopatici e nei pazienti a basso peso (< 50 Kg) o con malnutrizione la dose iniziale deve essere più bassa e mai superiore a 5 mg ma è preferibile un dosaggio inferiore a 5 mg. Infatti è opportuno ricordare che nelle persone con età > 60 anni la dose iniziale di warfarin deve essere ridotta in funzione dell aumento dell età e che le donne a parità di età presentano un aumentato rischio di sovradosaggio. M.Campanini. Syllabus sul TEV in press

29 Fattori predittivi di eventi avversi di tipo emorragico Intensità della TAO soprattutto evidente con INR > 5.0 Storia di sanguinamento soprattutto del tratto gastro-intestinale Storia di stroke Comorbidità quali insufficienza renale, anemia o ipertensione Età è un fattore di rischio controverso. > 65 età Sembra che, se la terapia è ben condotta anche in persone con anni, non sia presente un rischio emorragico maggiore. Inoltre se il fattore età è corretto per le comorbidità pare perdere di potenza statistica. I dati delle meta analisi sono contrastanti ma un elemento fortemente limitante è che negli studi sono poco rappresentati i pazienti con età > 80 anni a differenza della pratica clinica ove l uso della TAO in questa fascia di età è estremamente frequente. cerebrali. Negli anziani sono però sicuramente più frequenti le emorragie

30

31 : Sanguinamento maggiore - sanguinamento fatale - sanguinamento a localizzazione critica - sanguinamento che richiede l'intervento chirurgico - sanguinamento associato a calo dell'emoglobina > 2 g/l, o che richiede la trasfusione di due o più unità di eritrociti

32 Un sanguinamento determina un aumentato rischio trombotico in quanto: determina la sospensione della terapia antitrombotica riduce la disponibilità di ossigeno per i tessuti per la minore capacità di trasportare l ossigeno ai tessuti dato il livello ridotto di emoglobina attivazione piastrinica le sacche di globuli rossi sono deplete di 2,3 difosfoglicerato, che aumenta l affinità dell emoglobina per l ossigeno le sacche di sangue contengono meno nitrossido VASOCOSTRIZIONE

33 Fattori condizionanti la prognosi nelle emorragie Conseguenze emodinamiche Effetti sfavorevoli Delle trasfusioni sanguinamento Insufficienza renale Stato protrombotico e proinfiammatorio

34 Condizioni cliniche favorenti lo sviluppo di emorragie potenzialmente severe malattia peptica attiva o mucosite erosiva delle alte vie digerenti malattia cronica dell intestino in fase attiva ipertensione arteriosa non controllata (>200/110 mmhg): rischio di emorragia intracranica aneurismi e malformazioni artero-venose del circolo cerebrale emorragie urogenitali, broncopolmonari o digerenti clinicamente rilevabili nei 3 mesi precedenti: elevato rischio di recidiva TBC polmonare attiva posizionamento o rimozione di catetere spinale o epidurale nelle precedenti 4-12 ore: se anomalie sensitivo o motorie decompressione presenza di cateteri urinari permanenti etilismo cronico: rischio di ematoma subdurale concomitante trattamento iniettivo per vie IM

35 fattori predittivi maggiori Insufficienza renale Età anziana (65 anni) Sesso femminile paziente vulnerabile Basso peso corporeo CHF diabete Alexander KP et al, JAMA, 2005; 294:

36 Risonanza magnetica in Gradient ECHO Nelle cerebropatie amiloidi si dimostra la presenza di emosiderina ( attorno alle lesioni ischemiche) espressione di microsanguinamenti Fattore di rischio per emorragie I pazienti con danno microvascolare sono a rischio sia di ischemia che di emorragia Da trattamento antiaggregante(?) e TAO

37 2007 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of nonst segment elevation acute coronary syndromes Recommendations for bleeding complications Assessment of bleeding risk is an important component of the decision making process. Bleeding risk is increased with higher or excessive doses of anti-thrombotic agents, length of treatment, combinations of several anti-thrombotic drugs, switch between different AC drugs, as well as with older age, reduced renal function, low body weight, female gender, baseline haemoglobin and invasive procedures (I-B). Bleeding risk should be taken into account when deciding for a treatment strategy. Drugs, combination of drugs and non-pharmacological procedures (vascular access) know to carry a reduced risk of bleeding should be preferred in patients at high risk of bleeding (I-B).

38 Pazienti in trattamento con VKA fibrillazione atriale protesi valvolare meccanica precedenti di TEV sottoposti a PCI-s per SCA Necessità di assumere: Aumentata diffusione impianto di stent frequente comorbidità aumentata spettanza di vita - Aspirina + tienopirimidine ( ticlopidina o clopidogrel) Rubboli A, Di Pasquale G.Intern Emerg Med 2007,2:

39 ACTIVE Trial. Lancet 2006;367:

40 Ruiz- NodarJM et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:818-25

41 Aumento non significativo dei sanguinamenti maggiori ma una prognosi migliore per MACE con una minore mortalità totale Ruiz- NodarJM et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:818-25

42 Incidenza di sanguinamenti pare correlata a: età avanzata presenza di lesioni gastro-intestinali eccessiva scoagulazione manovre traumatiche Piuttosto che dal numero di agenti antitrombotici Rubboli A, Di Pasquale G.Intern Emerg Med 2007,2:

43 Fondamentale pertanto la valutazione del rischio individuale di emorragia rispetto a quello di tromboembolia sistemica e di stent e di recidive di eventi cardiaci avversi Andrea Rubboli, Giuseppe Di Paquale. G Ital Cardiol 2008;9(11):

44 Pertanto la TAO va associata alla duplice antiaggregazione piastrinica dopo PCI nelle condizioni a Rischio tromboembolico moderato/elevato CHADS2 score >2: protesi valvolari meccaniche, TEV < 2-6 mesi o pregresso cardioembolismo La durata della triplice terapia va valutata in relazione di: - Tempo necessario per la riendotelizzazione dello stent - Rischio emorragico Andrea Rubboli, Giuseppe Di Paquale. G Ital Cardiol 2008;9(11):

45

46 Alberto Burri. combustione

47 Passo Bernina da Tirano Sua maestà: Passo dello Stelvio

48 Il reverse dell anticoagulazione e cosa fare in caso di emorragie

49 Tempi necessari per normalizzare o correggere INR elevati (con warfarin) Condizione di partenza Obiettivo INR Tempo necessario INR gg INR gg INR > gg

50 Somministrazione di Vit. K Il sovradosaggio è corretto da 2 mg per os (2 gtt) in 24 h Una completa normalizzazione è ottenuta con 5 mg (1/2 fl) e.v. in h Una resistenza agli AO si verifica con 10 mg e.v.

51 Recenti raccomandazioni della FCSA sul trattamento delle EIC durante TAO Immediato ripristino di normali livelli di coagulazione 1) Vit. K1 (Konakion ) 10 mg e.v. diluita in 100 ml SF in 30 2) complesso protrombinico concentrato (CPC) 20 UI/Kg di peso corporeo se INR< UI/kg di peso corporeo se INR UI/kg di peso corporeo se INR>4.0 In alternativa e solo se il CPC non è disponibile: plasma fresco congelato 15 ml/kg di peso corporeo.

52 Gestione dei pazienti con INR sopra il range terapeutico con o senza sanguinamento ( Linee guida ACCP 2008) 1. Per pazienti con INR a valori superiori al range terapeutico, ma < 5.0 e senza sanguinamenti significativi, si raccomanda di ridurre la dose o sospendere il trattamento, un monitoraggio più frequente, e ricominciare la terapia ad una dose appropriata quando il valore di INR è ritornato ai livelli terapeutici. Se il valore di INR è solo poco al di sopra del range terapeutico non è richiesta una riduzione della dose ( all Grade 1C) 2. Per i pazienti con INR >5.90 ma <9.0 ma senza sanguinamenti significativi, si raccomanda di non somministrare due o tre dosi, monitorare con maggiore frequenza il valore di INR, e ricominciare la terapia con una dose appropriata quando il valore di INR è ritornato a valori terapeutici (Grado 1C). Oppure, si suggerisce di omettere la somministrazione di una dose e somministrare vitamina K per via orale (da1a2mg),soprattuttoseilpazientepresentaunaumentatorischio di sanguinamento (Grado 2A). Se invece fosse necessario antagonizzare rapidamente la coagulazione perché il paziente deve essere sottoposto ad un intervento chirurgico si suggerisce la somministrazione di vitamina K orale (< 5 mg) considerando che la riduzione dei valori di INR si manifesta in 24 ore. Se il valore di INR è ancora elevato,si suggerisce una dose aggiuntiva di vitamina K per via orale(da1a2mg)(grado2c)

53 3. Per i pazienti con INR >9.0 ma senza sanguinamenti significativi si raccomanda di sospendere la terapia la terapia con warfarin e di somministrare dosi elevate di vitamina K orale (2.5 5 mg), con l aspettativa che l INR verrà ridotto in modo significativo in ore (Grado 1B). La situazione clinica deve essere monitorata con attenzione e particolare frequenza e se necessario somministrare un supplemento di vitamina K 4. Nei pazienti INR elevato e sanguinamenti maggiori, indipendentemente dal valore di INR, si raccomanda la sospensione del warfarin e di somministrare vitamina K (10 mg) in infusione endovenosa lenta con aggiunta di plasma fresco congelato, complesso protrombinico concentrato o fattore VIIa ricombinante, in rapporto all urgenza della situazione. Si raccomanda di ripetere al somministrazione di vitamina K ogni 12 ore se il valore di INR persiste elevato ( all Grade 1C) 5. In pazienti con sanguinamenti pericolosi per la vita ( per esempio emorragia cerebrale) ed un valore elevato di INR, indipendentemente dall entità dell aumento d INR, si raccomanda la sospensione del warfarin e la somministrazione di plasma fresco congelato o fattore VIIa ricombinante in aggiunta a vitamina K (10 mg) ad infusione lenta e se necessario ripetendo il trattamento in funzione dei valori di INR (Grado 1C).

54 Emorragie lievi-moderate: solo sospensione EBPM Emorragie severe: Solfato di protamina : 1 mg per 100 UI di eparina da inibire seguito da dose 50% della precedente se se dopo 2-4 ore il aptt risulta superiore alla norma Attività anti-iia può essere quasi completamente neutralizzata La neutralizzazione dell attività anti-fattore Xa è solo parziale ed in parte reversibile. Massima % di neutralizzazione attività anti-xa è pari a: 30-54% enoxaparina 51% reviparina 40-74% dalteparina

55 Circa il 70% dell attività anti-xa inizialmente neutralizzato ricompare nelle successive 3 ore nuova somministrazione di solfato di protamina o infusione continua fattore VIIa microgr/kg complesso protrombinico 50 U di fattore IX/Kg ( fattore II, IX, X e VII) 30 ml/kg plasma fresco 10 U crioprecipitato Airoldi G. Manuale di Farmacologia Clinica. 2006

56 Emorragia lievi-moderate: sospensione del farmaco Emorragia gravi: epatcog α ( fattore VIIa) μg/kg ripetibile ogni 6-8 ore complesso protrombinico 50 U di fattore IX/Kg ( fattore II, IX, X e VII) 30 ml/kg plasma fresco 10 U crioprecipitato SOLFATO DI PROTAMINA è INEFFICACE