PARASONNIE REM E N-REM: CORRELATI CLINICI E COMPORTAMENTALI

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1 PARASONNIE REM E N-REM: CORRELATI CLINICI E COMPORTAMENTALI Claudio Pacchetti U.O. Parkinson e Disordini del Movimento, IRCCS "C. Mondino", Pavia. I disturbi del sonno nella Malattia di Parkinson (MP) sono caratterizzati da numerosi fenomeni che si collocano all'interno delle anomalie del ciclo sonno veglia come la sonnolenza diurna, la frammentazione del sonno, e le parasonnie (disordini che non sono solitamente lamentati come insonnia o eccessiva sonnolenza), come i risvegli confusionali, i sogni vividi, gli incubi, il sonniloquio e infine i "REM sleep behavior disorder" (RBD). La Classificazione Internazionale dei Disturbi del Sonno (ICSD 2005) definisce gli incubi e gli RBD come "parasonnie solitamente associate al sonno REM", mentre le vocalizzazioni e i risvegli confusionali sono considerati come parasonnie non REM (N-REM). Sogni vividi e incubi: Gli incubi sono parasonnie della fase REM, frequenti nella MP come nei parkinsonismi, sono definiti come sogni caratterizzati da paura o terrore. Sharf 1 descrisse sogni vividi nel 27% dei casi e incubi/risvegli terrifici nel 12.5% dei pazienti. In una nostra casistica circa il 70 % dei 289 pazienti studiati riferisce il ricordo di sogni vividi e incubi (dati non pubblicati). I sogni vividi sono sogni differenti da quelli ordinari per la loro intensità e per la forte impressione che lasciano, che può talvolta restare per ore e giorni dopo la veglia, con un chiaro ricordo di ogni dettaglio. La tinta emotiva dei vivid dreams differisce da quella dei sogni ordinari che non sono particolarmente piacevoli o spiacevoli. Probabilmente, si differenziano sostanzialmente dagli incubi semplicemente per l'intensità e la qualità della tinta emotiva e per l'impatto che essa ha sul paziente. Poiché il confine tra sogni vividi e incubi è di solito sottile e basato sulla tinta emotiva e sulla sua intensità, possiamo considerare i sogni vividi e gli incubi come un unico fenomeno. Somniloquio: Il "parlare nel sonno" o somniloquio (a volte invece sono semplici vocalizzazioni o urla) è considerata una parasonnia N-REM. Sebbene il somniloquio è frequentemente riportato nella popolazione generale, un'associazione con la Malattia di Parkinson emerge quando la frequenza è comparata con una popolazione anziana normale. 2 Nella nostra casistica oltre il 60% dei pazienti (e/o dei care-giver) riporta somniloquio (dati non pubblicati) Osservato precocemente nella Malattia di Parkinson, questo gruppo eterogeneo di fenomeni associati al sonno è stato descritto inizialmente da Moskovitz e Klawans 3 come "fenomeni di sogno" ("dream phenomena") indotti dal "trattamento cronico con levodopa". Schenck e Mahowald 4 considerano il somniloquio, i sogni vividi e gli incubi come fenomeni che potrebbero preludere alle parasonnie REM con disturbo comportamenta-

2 le RBD, oltre che naturalmente accompagnarne la manifestazione clinica. Poichè la parasonnia RBD è stata formalmente identificata da Schenck e Mahowald nel 1986, 5 di "disturbo comportamentale in sonno REM" nella MP non c'è riferimento nella letteratura antecedente. REM "Sleep Behaviour Disorder" (RBD): Il REM "Sleep Behaviour Disorder" (RBD) è una parasonnia REM. E' un comportamento motorio improvviso, in sonno, con vocalizzazioni e gestualità spesso stereotipe. A volte, gli atti motori sono violenti come per difesa da una minaccia; talora invece sono aggressivi ed eterodiretti. Il soggetto agisce in un sogno, il cui contenuto emotivo in genere è di paura, terro re, con comportamento di fuga oppure di rabbia, aggressione, con comportamento di lotta. Meno frequenti sono i contenuti emotivi piacevoli. L'assenza di atonia muscolare è il correlato neurofisiologico del RBD e può essere registrato con Polisonnografia (PSG), anche in assenza di RBD clinico conclamato. Le parasonnie REM con disturbo comportamentale sono descritte frequentemente nelle patologie neurodegenerative note come sinucleinopatie: la Malattia di Parkinson, l'atrofia Multisistemica e la Demenza a Corpi di Lewy 6. In ogni caso vi sono evidenze della presenza di RBD anche nelle taupatie, quanto meno nella Paralisi Sopranucleare Progressiva come nella Degenerazione Cortico- Basale, dove probabilmente il fenomeno è stato sottostimato 6. La severità clinica del RBD nella MP pare essere più contenuta che nelle forme primarie 7. La frequenza degli RBD varia tra il 15 e il 50% secondo criteri clinici, ed è del 33% considerando quelli PSG o video-psg6. Nella nostra casistica 8 la frequenza di RBD, in base a criteri clinici, è del 26.6%; con esordio prima della diagnosi di Parkinson nel 36% dei casi e nel 64% con esordio nel corso della malattia. Il sesso maschile è più colpito rispetto al sesso femminile similmente alla distribuzione del RBD idiopatico primario (33% contro il 19% in 289 pazienti) 8. L' RBD è di frequente riscontro nella Malattia di Parkinson in fase avanzata, dove è largamente associato alla presenza di allucinazioni visive e di disturbi psicotici paranoidei 8 ; un simile "cluster" sintomatologico è osservabile anche nella Demenza a Corpi di Lewy 6. La correlazione tra allucinazioni e fasi REM è stata descritta per la prima volta in modo sistematico da Arnulf 9 che ha dimostrato l'associazione temporale tra allucinazioni e fasi del sonno REM notturno e diurno (SOREMs) in pazienti con fenomeni RBD. Successivamente, Manni e Pacchetti 10 hanno confermato il rapporto temporale tra sonno REM e allucinazioni visive con uno studio PSG-24 ore e per la prima volta hanno anche descritto allucinazioni in fase N-REM. Nomura 11 ha poi mostrato una notevole presenza di fasi "REM senza atonia" (pre-rbd) in parkinsoniani con allucinazioni visive. Molti pazienti sviluppano RBD diversi anni prima della diagnosi di MP, ciononostante questi soggetti non manifestano allucinazioni o psicosi paranoidea con maggiore frequenza rispetto a quelli che sviluppano RBD dopo la diagnosi di MP. Quindi, la durata del fenomeno RBD non aumenta la probabilità di sviluppare future allucinazioni. 8 Questi dati, con altri che dimostrano l'ininfluenza della Deep Brain Stimulation (DBS) del subtalamo sul fenomeno RBD 12, a fronte di un evidente miglioramento dei sintomi motori dopaminergici, suggeriscono che i "fenomeni del sogno" di cui l'rbd è parte, siano manifestazioni non-dopaminergiche, evento quindi parallelo e non lineare rispetto alla storia naturale della Malattia di Parkinson. Questo significa che l'rbd è probabilmente una malattia "per se", la cui presenza aumenta la probabilità che in fase avanzata di malattia, si manifestino allucinazioni visive. 8 Un dato simile emerge in uno studio longitudinale su sogni vividi/incubi e allucinazioni

3 visive, dove a fronte di un'evidente associazione tra questi fenomeni, il pattern evolutivo segue modi differenti e dunque le alterazioni del sonno REM non sono necessariamente predittive delle allucinazioni visive. 13 Poiché le allucinazioni sono correlate alla comparsa di demenza nella Malattia di Parkinson 8 come ai "fenomeni del sogno" quali sogni vividi/incubi e RBD 8,13, è rilevante che i parkinsoniani con RBD mostrino il tipico deficit esecutivo a carico delle funzioni logiche frontali di contro un danno cognitivo più esteso riscontrabile nei pazienti con RBD plus allucinazioni. 14 In questo senso, RBD, disordini cognitivi ed allucinazioni potrebbero collocarsi in una sorta di "continuum" o in ogni modo rappresentare un "cluster" sintomatologico nonmotorio a più aree, del sonno, mentale e cognitivo, tipico delle fasi avanzate di malattia. Sebbene, i RBD possano precedere di anni l'esordio dei sintomi motori (sia nel PD che nei parkinsonismi atipici), non tutti i soggetti con RBD primario svilupperanno nel corso della storia clinica un parkinsonismo. A confermare l'ipotesi di un legame tra queste condizioni di malattia vi sono in ogni caso evidenze cliniche e strumentali. Schenk e Mahowald 15, in uno studio longitudinale in pazienti con RBD primario hanno rilevato un 24% di sinucleinopatie. Nei pazienti con RBD primario vi sono poi evidenze di danno del tratto dopaminergico nigro-striatale con metodiche PET. 16,17 Anche il rilievo recente d'iposmia nei pazienti con RBD criptogenico così come nelle sinucleinopatie deporrebbe in questo senso. 18 La sfida attuale, non priva di implicazioni prognostiche e terapeutiche, oltre che di interesse fisiopatogenetico, consiste nella ricerca, in soggetti con RBD classificato come idiopatico, di marker clinici o associazioni sintomatologiche che possano essere pre d i t t i v i per un'evoluzione in un parkinsonismo, in ordine al concetto di "Parkinson's Associated Risk Sindrome" ( PARS). Risvegli confusionali I risvegli confusionali sono considerati parasonnie N-REM. Sono prevalentemente notturni ma sono anche riportati nel corso di risvegli da sonno diurno in pazienti con sonnolenza patologica. Quando non hanno altro correlato clinico possono essere transitori, della durata di pochi secondi o minuti e in genere il paziente riprende prontamente il contatto ecologico con l'ambiente. Sono descritti nella MP con discreta frequenza nelle fasi avanzate di malattia (25%) e in pazienti con evidente decadimento cognitivo. In questi pazienti i risvegli confusionali spesso innescano una psicosi di tipo paranoideo, a volte già latente, con intenso stato d'agitazione, confusione mentale e disturbi comportamentali improntati a violenza che richiedono una pronta sedazione farm a c o l o g i c a. In questa situazione la presenza di allucinazioni visive o uditive è piuttosto frequente.

4 BIBLIOGRAFIA 1. Sharf B, Moskovitz C, Lupton MD, Klawans HL. Dream phenomena induced by chronic levodopa therapy. J. Neural Transm, 1978;43(2): Factor SA, McAlarney T, Sanchez-Ramos JR, Weiner WJ. Sleep disorders and sleep effect in Parkinson's disease. Mov Disord. 1990;5(4): Moskovitz C, Moses H 3rd, Klawans HL. Levodopa-induced psychosis: a kindling phenomenon. Am JPsychiatry, 1978 Jun;135(6): Schenck CH, Mahowald MW. REM sleep behavior disorder: clinical, developmental, and neuroscience perspectives 16 years after its formal identification in SLEEP. Sleep ;25(2): Schenck CH, Bundlie SR, Ettinger MG, Mahowald MW. C h ronic behavioral disorders of human REM sleep: a new category of parasomnia. Sleep Jun;9(2): Gagnon JF, Postuma RB, Mazza S, Doyon J, Montplaisir J. Rapid-eye-movement sleep behaviour disorder and neurodegenerative diseases. Lancet Neurol May;5(5): Iranzo A, Santamaria J, Rye DB, Valldeoriola F, Marti MJ, Munoz E, Vilaseca I, Tolosa E. Characteristics of idiopathic REM sleep behavior disorder and that associated with MSA and PD. Neurology Jul 26;65(2): Pacchetti C, Manni R, Zangaglia R, Mancini F, Marchioni E, Tassorelli C, Terzaghi M, Ossola M, Martignoni E, Moglia A, Nappi G. Relationship between hallucinations, delusions, and rapid eye movement sleep behavior disorder in Parkinson's disease. Mov Disord Nov;20(11): Arnulf I, Bejjani BP, Garma L, Bonnet AM, Houeto JL, Damier P, Derenne JP, AgidY. Improvement of sleep architecture in PD with subthalamic nucleus stimulation. Neurology Dec 12;55(11): Manni R, Pacchetti C, Terzaghi M, Sartori I, Mancini F, Nappi G. Hallucinations and sleep-wake cycle in PD: a 24-hour continuous polysomnographic study. Neurology Dec 24;59(12): Nomura T, Inoue Y, Mitani H, Kawahara R, Miyake M, Nakashima K. Visual hallucinations as REM sleep behavior disorders in patients with Parkinson's disease. Mov Disord Jul;18(7):812-7.

5 12. Arnulf I, Bejjani BP, Garma L, Bonnet AM, Houeto JL, Damier P, Derenne JP, Agid Y. Improvement of sleep architecture in PD with subthalamic nucleus stimulation. Neurology Dec 12;55(11): Goetz CG, Wuu J, Curgian LM, Leurgans S. Hallucinations and sleep disorders in PD: six-year prospective= longitudinal study. Neurology Jan 11;64(1): Sinforiani E, Zangaglia R, Manni R, Cristina S, Marchioni E, Nappi G, Mancini F, Pacchetti C. REM sleep behavior disorder, hallucinations, and cognitive impairment in Parkinson's disease. Mov Disord. 2006; Apr;21(4): Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder. Neurology Feb;46(2): Eisensehr I, Linke R, Tatsch K, Kharraz B, Gildehaus JF, Wetter CT, Trenkwalder C, Schwarz J, Noachtar S. Increased muscle activity during rapid eye movement sleep correlates with decrease of striatal presynaptic dopamine transporters. IPT and IBZM SPECT imaging in subclinical and clinically manifest idiopathic REM sleep behavior disorder, Parkinson's disease, and controls. Sleep Aug 1;26(5): Gilman S, Koeppe RA, Chervin RD, Consens FB, Little R, An H, Junck L, Heumann M. REM sleep behavior disorder is related to striatal monoaminergic deficit in MSA. Neurology Jul 8;61(1): Fantini ML, Ferini-Strambi L, Montplaisir J. Idiopathic REM sleep behavior disorder: toward a better nosologic definition. Neurology Mar 8;64(5):780-6.